Date post: | 03-Feb-2016 |
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INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD
TIPO I
Margarita PazCurso de Inmunología
UMG 2011
Hipersensibilidad Tipo I
DEFINICIONProducción de IgE que se unen por Fc a células cebadas induciendo liberación de aminas vasoactivas (histamina)
COMPONENTESAg (alergeno)IgE homocitotrópicaCélulas cebadasAminas vasoactivas
Definiciones
Alergia: Enfermedad donde la respuesta inmune causan inflamación tisular y disfunción orgánica (hipersensibilidad y sensibilidad)
Atopía: Propensión heredada a responder inmunológicamente a alergenos naturales con la producción contínua de anticuerpos IgE.
El paciente atópico
Pruebas dérmicas positivas en 25-30%. Algunos sujetos positivos no presentan
síntomas, 10-15% desarrollan enfermedad. 70% de la población nunca se sensibiliza a
pesar de tener IgE. A mayor atopicidad más temprano
aparecen los síntomas. Si ambos padres son atópicos hay un
riesgo de 50%.
El paciente no atópico
Muchos pacientes alérgicos no son atópicos. La histopatología y la clínica son iguales. Etiología desconocida; prevalencia del 2-4% Enfermedades más importantes: Urticaria, pólipos
nasales y asma intrínseca. Triada ASA - intolerancia a ASA
- pólipos nasales- sinusitis hiperplásica- asma intrínseca- NO mediado por inmunoreacción
Inmunopatología de la Hipersensibilidad tipo I
Exposición al alergeno
Producción de IgE por linfocito B
Fijación por Fc a mastocitos
Reconocimiento antigénico por Fab
Degranulación y liberación de aminas vasoactivas
Aparecimiento de síntomas por efecto de las aminas vasoactivas
Desarrollo clínico de alergia
Alergias atópicas
Rinitis y asma alérgicas: más frecuentes Alergenos: partículas orgánicas en el aire
pólenesesporas de hongosrestos animales e insectosalimentos
Factores genéticos + geográficos + culturales Pólenes alergénicos: licopodios, coníferas,
palmas, sauces, arces, álamos, artemisas
1-100 μm
Principales alergénos
Basidiomicetos: Ganoderma
Mohos:AspergillusPenicilliumFusarium
Ascomicetos Ficomicetos:
Mucor sp.
Artrópodos: Ácaros del polvo caseroDermatophagoides
pteronyssinus Dermatophagoides farinae
Cucarachas Lepidópteros Jején verde Animales domésticos
perro, gato (caspa)
Alimentosalergénicosmariscoslechehuevocacahuatepescadonuecestrigocítricoschocolate
Alergenos ingeridos Resistentes al
proceso de digestión Resistentes a
preservantes Reacciones
gastrointestinales marcadas
Síntomas dérmicos + episodios de vómito o diarrea
Otros: Urticaria, eccema, shock sistémico
Otros alergenos
Mecanismo:Reacción del alergeno (antígeno) con la
IgE fijada sobre el mastocito.Degranulación del mastocito: Liberación
de agentes farmacológicamente activos.
Histamina y Serotonina LT y PG
Contracción del endotelio Mediadores inflamatorios
Contracción de cél. bronquiales Efectos tardíos
Edema
Broncoconstricción
Actividad de mediadores químicos
Patología alérgica respiratoria según localización
Rinitis Sinusitis Laringitis
Traqueitis Asma bronquial Bronquiolitis
HISTAMINA
Amina vasoactiva derivada de la histidina.
Estimula la secreción de pepsina y jugo gástrico.
Se acumula en gránulos de eosinófilos y mastocitos.
Interacciona con receptores (H1/H2/H3) generando actividades como mediador y como regulador.
N
HN
NH2
Síntomas alérgicos y receptores
Rec His
Tejido reactivo Constricción Dilatación Síntoma
H2 Vascular ¿ Shock
H1 Pulmonar ¿ Asma
Gastro-intestinal
¿ Vómito y Diarrea
Genito-urinario
¿ Micción involuntaria
Endotelio ¿ Edema
SEROTONINA(5-Hidroxitriptamina)
Amina vasoactiva derivada de la triptamina y el indol
Ampliamente distribuida en la naturaleza. Acumulada en plaquetas y mastocitos. Induce constricción vascular y muscular. Su administración parenteral produce aumento
de la presión arterial. Transformada por la monoaminooxidasa en
ácido 5-hidroxindolacético, excretado en la orina Su efecto no es antagonizado por
antihistamínicos
HN
HONH2
Mecanismos de reacciones de Hipersensibilidad tipo I
1. Producción de IgE células con rFcε
2. Receptor para Fcε
• Baja afinidad (linfocitos y eosinófilos)• Alta afinidad (mastocitos, cebadas,
basófilos)• Sitios para mastocitos: nariz, pulmón,
intestino, piel y vasos sanguíneos.3. Mastocitos "armados" con IgE alergeno-
específica causan unión cruzada de pares de moléculas de IgE.
4. Degranulación: Aminas vasoactivas HISTAMINA, SEROTONINA, HEPARINA
5. Síntesis y secreción de moléculas pro-inflamatorias: (PMN, eosinófilos)
IL-3. IL-5 y GMC-SF
Ciclooxigenasa Lipooxigenasa
Prostaglandina Leucotrienos
Amplificación del proceso inflamatorio
Efectos tardíos de la respuesta alérgica (3-24 hrs)
Metabolismo del ácido araquidónico
(membrana celular)
Mediadores de la reacción alérgica
Reacción de fase temprana (inmediata, anafilaxia)
Dilatación del músculo liso: arteriolas se dilatan por reacción con receptores H2 Aumenta el flujo sanguíneo (eritema)
Contracción del músculo liso: bronquios, tractos gastrointestinal y genitourinario Células endoteliales (edema) por
receptores H1
Mediadores de la reacción alérgica
Reacción de fase tardía (inflamatoria 6-12 h) Prostaglandina E: Potente dilatador bronquial Prostaglandina F: Potente constrictor Leucotrieno E4 (SRS-A): Vasoreacción tardía Leucotrieno B4: Quimiotáctico para células
inflamatorias agudas IL-5: Infiltración de eosinófilos IL-3 y GMC-SF
Efectos
Contracción bronquialAumento permeabilidad vascular
Aumento en la resistencia vascular (shock)
Aumento de secreción: gástrica
nasal lagrimal
Efectos patológicos
Infiltrados de PMNs
Infiltrados de MNs
Reacciones de la piel: Induración, eritema y
dolor
Reacciones en pulmón: deterioro prolongado
de las vías aéreas
Sensibilización a alergenos
Alergenos: Múltiples moléculas y distintas características
Respuesta: favorecida por ruta, dosis o presencia de agentes modificadores
Depende de madurez de linfocitos B productores de IgE después de la exposición al antígeno
Factores genéticos (HLA) o Infecciones tempranas ¿IgG o IgE? balance relativo de linfocinas
Th1 Th2IL-2 IL-4 / IL-13IFN-γ IL-5Linfotoxina IL-6
Linfocito B (IgG) Linfocito B (IgE/IgA)
Reacciones alérgicas
Clínica de la anafilaxia
ORGANO CARACTERISITCASPiel Eritema, prurito, eccema,
urticaria, angioedemaS. Respiratorio Obstrucción vías altas
BroncoconstricciónCardiovascular Shock hipotensivoS. Digestivo Vómito, náusea,
diarrea
Clínica y diagnóstico del asma
Condición que presenta estrechamiento de las vías respiratorias bajas
Manifiesta episodios de dificultad respiratoria después de exposición al alergeno.
Presenta grados variables de severidadataques leves hasta una
enfermedad inhabilitante severa con mal pronóstico.
Se diagnostica mediante una historia clínica cuidadosa.
Pruebas de capacidad respiratoria con una prueba de ejercicio.
Otras pruebas: del recuento de
eosinófilos en sangreeosinofilia en esputoniveles de IgErayos X de tóraxEKG y prueba del sudor
Diagnóstico
Pruebas dérmicasPiquete percutáneoPápula eritematosaReacción 15-20 minControl histamina + Control salina - Dermatografismo Liberación histamina
in vitro
Pruebas in vitroIgE específicaIgE total Prueba de Schultz Dale Músculo liso Contracción
Urticaria
Erupción generalizada de lesiones localizadas, elevadas, edematosas, eritematosas y pruriginosas.
Edema circunscrito a la dermis superficialMediado por liberación de histamina Activada por múltiples
vías estímulo físicoalergenos, alimentos, plantas, insectos, drogas
Eccema
Urticaria
Angioedema
Urticaria aguda y crónica
Lesión de aparecimiento brusco
Se presenta en casos aislados individuales en forma aguda
La forma crónica dura 4-6 semanas, dura > 1 año en 50% de pacientes
Angioedema
Equivalente profundo de la urticaria Fisiopatología similar a la de urticaria y
generalmente pueden presentarse ambas Es una gran inflamación con bordes difusos. Efecto del de la permeabilidad vascular y
formación de edema. Aparece en cualquier lugar de la piel y
mucosas Origen: alérgico, idiopático y hereditario. Es hereditario por la deficiencia funcional de
inhibidor de C1 estearasa
Diagnóstico por pruebas cutáneas
Prueba ID de alergeno diluido en la
dermis
Pinchazo de una gota de
extracto concentrado
Prueba intradérmica de alergenos en “parrilla”
para detectar la sensibilidad a múltiples
alergenos
Tratamiento
AntihistamínicosBloqueadores de
receptores HNo frenan la libe-
ración de histaminaCompiten con el
receptor en la célula blanco
Corticosteroides
Estabilizadores de mastocitos
Cromoglicato sódicoInhibe degranulación
y activaciónUso localPoco tiempo de
acción (6 horas) Inmunoterapia
Puntos de intervención terapéutica
Evitar alergeno
Inmunoterapia específica
Terapia anti-citocina
Terapia anti-IgE
Farmacoterapia de los mediadores liberados
INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO
II
Margarita PazInmunologíaUMG - 2011
REACCIONES TIPO II
DEFINICIONAc dirigidos contra Ag en las propias células del individuo, pudiendo desencadenar acciones citotóxicas por K y C
COMPONENTESAg celularAc circulanteComplementoPMN/MØMetabolismo
MECANISMOS DE REACCION TIPO II
ACTIVACION PMN Sínd. Goodpasture (MBG/MBP) Glomerulonefritis Nefritis túbulo-intersticial Actividad lisosomalAc. BLOQUEADORES Anemia perniciosa (FI) Infertilidad (anti-esperma) MixedemaESTIMULACION CELULAR Enfermedad de Graves
CITOLISIS Anemia hemolítica
autoinmune (AHA) por Ac fríos
Miastenia gravis
OPSONIZACION AHA por Ac
calientes Trombocitopenia
ideopática
Mecanismos de daño en hipersensibilidad tipo II
Interacción PMN-Fc-C3FagocitosisDestrucción en
fagolisomasFagocitosis de células
sensibilizadas con AcFrustración de la
fagocitosisLiberación de
lisosomas causando daño
Quimiotaxis en hipersensibilidad tipo II
Estimulo quimiotáctico en celulas efectoras de hipersensibilidad
C5a actúa sobre PMN y MØ para inducir movimiento fuera de los vasos
ECF atrae eosinófilosLas fibrillas sirven de
guías para la migración
Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA)
Por aloanticuerpos
Reacción hemolítica por transfusión (ABO, Rh, otros)
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Anemia concomitante con aloinjertos
AH autoinmunes AHA por Ac calientes AHA idiopática AHA secundaria AHA por Ac fríos Síndrome Idiopático por
crioaglutininas Sind. Secundario por crioaglutini-
nas (Mycoplasma, mononucleosis) Hemoglobinuria paroxística noc-
turna (idiopática y secundaria).
Prueba de Coombs indirecta
Detecta Ac en los eritrocitos del paciente
Si hay Ac pueden ser aglutinados con Ac anti-Ig
En ausencia de Ac no hay aglutinación con anti-Ig
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Anemias hemolíticas inmunes
AHA por fármacosAdsorción de
fármacosModificación de
membranaComplejos inmunes
Lista de fármacosAc. aminosalicílico
LevodopaAc. mefenámico MelfalánAntihistamínicos MetildopaCarbromalPenicilinaCefalotina PirimidónClorpromacina QuinidinaDipirona QuininaEstibofén RifampicinaFenacetina SulfonamidasHC clorados SulfonilureaInsulina Tetraciclinas
Hemólisis por drogas
1A Droga o metabolito adsorbido a la membrana
1B Complejo inmune droga-Ac es adsorbido a la membrana
2 Adsorción a membrana e inducción de pérdida de tolerancia estimulación de TH y producción de Ac contra eritrocitos
Reacciones hemolíticas
1 Reacción transfusional
2 Eritroblastosis fetalis
3 Anemia hemolítica autoalérgica
4 Reacción de transfusión reversa.
Terapia para AHA Inmunoglobulina intravenosa: Utilizada
principalmente en niños que responden mejor, como también aquellos pacientes con hepatomegalia inicial y con bajos niveles de hemoglobina.
Danazol: Que se utiliza mas en los casos refractarios de trombocitopenia inmune, también se ha utilizado en AHA. Se hacen combinaciones con prednisona y danazol, con excelentes respuestas.
Inmunosupresores: Mofetil-micofenolato. Anticuerpos monoclonales: Son utilizados
para el tratamiento de neoplasias linfoides de células B.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)
Ac sensibilizante de células blanco Células NK, T, MO dependientes de Ac
Mecanismo: Lisis de las células blanco (tumorales, microbianas, alogénicas) recubiertas de Ac, por células NK o aquellas con potencial citotóxico que tienen receptor Fc
Reacciones citotóxicas y citolíticas
Reacciones tisulares
Condiciones clínicas
ERITROCITOSHemólisis
ANEMIA HEMOLITICA
LEUCOCITOS Agranulocitosis
SUSCEPTIBILIDAD A LA INFECCION
PLAQUETAS Trombocitopenia
PURPURA
ENDOTELIOFragilidad vascular
PURPURA VASCULAR
Enfermedades inmunes por Inactivación/Activación
Enfermedad AntígenosDiabetes mellitus Insulina, receptor, islotesEnfermedad tiroidea Hipertiroidismo TSH Hipotiroidismo TriyodotironinaAnemia perniciosa Gastritis atrófica Células parietales Anemia megaloblástica Factor intrínsecoInfertilidad (inducida) GCH, estrógeno, prolactina, progesterona Anemia aplástica EritropoyetinaAsma crónica Receptor b-adrenérgicoMiastenia gravis Receptor de acetilcolinaMacroglobulinemia Diversos órganos y moléculasRechazo de trasplantes Eritrocitos, HLA, órganos
Clínica y tratamiento de miastenia gravis
Condición donde los músculos se vuelven cansados y débiles por un problema en la forma en que los nervios estimulan al músculo para contraerse.
Los músculos alrededor de los ojos se ven afectados primero, lo que causa caída del párpado y visión doble.
Afecta los músculos de cuello, cara, garganta y tórax, lo que dificulta tragar, hablar, masticar y respirar
Presenta debilidad de los brazos, piernas y músculos esqueléticos
El tratamiento tiende a ser efectivo: Piridostigmina (anticolinesterasa) y timectomía (si hay hiperplasia)
Inmunopatología de miastenia gravis
El impulso nervioso a través de una neurona produce fusión de vesículas de ACh
A través de la unión neuromuscular se combina con receptores se ACh
Los Ac contra el receptor bloquea la unión con ACh y la transmisión nerviosa
Inmunopatología de anemia perniciosa
Anemia hipercrómica macrocítica marcada por una disminución progresiva del número, aumento del tamaño y contenido de Hgb en los eritrocitos.
Se manifiesta con palidez, debilidad y disturbios gastrointestinales y nerviosos asociados con reducción de la habilidad para absorber vit B12 por la ausencia de factor intrínseco.
La causa es un proceso de autoinmunidad contra las células parietales gástricas y contra el factor intrínseco
Niveles de anormalidad en diabetes mellitus
Disminución de la producción de insulina (Ac islotes)
Ac contra insulinaAc contra receptores
de insulinaPérdida de
receptoresFalla celular para
res-ponder los receptores activados
Síndrome de Goodpasture
Enfermedad autoinmune rara en la que se producen Ac contra pulmones y riñones. Puede durar de pocas semanas a varios años.
Síntomas: Fatiga, náuseas, disnea, palidez. A medida que la condición avanza, pueden presentarse otros síntomas: tos con sangre y sensación de ardor al orinar.
Opacidades moteadas difusas, zonas de consolidación bilaterales diseminadas de modo uniforme en ambos campos pulmonares, confluyentes.
CITÓLISIS POR DESÓRDENES ENDÓCRINOS
Ac contra células endócrinas
Enf. de Graves, tiroiditis de Hashimoto, mixedema (hipotiroidismo primario): Tiroglobulina, micro-somas tiroideos
Enf. de Addison: Células suprarrenales
Insuficiencia gonadal: Productoras de esteroides
Gastritis tipo B: Productoras de gastrina
Ac contra receptores Resistencia a la insulina:
Bloqueadores insulina Miastenia gravis:
Bloqueadores de ACh y lisis por Complemento
Enfermedad de Graves, mixedema y exoftalmos:
Ac estimuladores de TSH Anemia perniciosa (gastritis A)
Bloqueadores de gastrina.
Ac contra hormonasReacción o resistencia a la
insulina: Ac bloqueadores
ADCC Tiroiditis de Hashimoto
Mixedema
Hipotiroidismo severo caracterizado por edema firme inelástico, piel y pelo secos, y pérdida del vigor físico y mental.
Tiroiditis de Hashimoto y atrófica Tiroiditis subclínica, posiblemente
estadios primarios de tiroiditis crónica, con tiroides suave o firme, de tamaño normal o ligeramente aumentado. Función tiroidea generalmente normal.
La tiroiditis de Hashimoto presenta bocio no doloroso de varios tamaños con consistencia hulosa y superficie irregular. La función tiroidea varía de normal a subclínica o bien un franco hipotiroidismo.
La tiroiditis atrófica es el estado final del hipotiroidismo autoinmune.
El consumo excesivo de yodo puede producir hipotiroidismo autoinmune.
Es poco común en niños, se presenta con retraso en el desarrollo, en la maduración facial o en la pubertad.
Tiroiditis de Hashimoto • Común en mujeres de mediana
edad• Formación de bocio e
hipotiroidismo• Anticuerpos contra tiroglobulina
(proteína yodada para depósito de hormona tiroidea)
• No hay anticuerpos antinucleares• Infiltración glandular de células
linfoides inflamatorias (mononucleares: linfocitos, fagocitos y plasmocitos)
• Folículos linfoides secundarios
Tiroiditis de Hashimoto
Tiroiditis LES
Inmunopatología del Síndrome de Sjögren
Daño inmunológico a las glándulas lacrimales y salivares que conduce a ojo y boca seca.
Infiltración y fibrosis de glándulas lacrimales por linfocitos T CD4 y B
Autoanticuerpos contra glándulas salivares.
Correlación con HLA-DR3 y HLA-DR4
Predisposición genética, virus e inmunoregulación
75% de pacientes con FR positivo
25% de pacientes células LE positivas
90% de pacientes con Ac SS-A (Ro) y SS-B (La).
Resecamiento de la mucosas con sangrado
Infiltrado pleomórfico linfoide (pseudolinfoma)
Riesgo aumentado de neoplasia linfoides