INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA
Dr. José I. Alvez da CruzDepto. de Fisiopatología
FUNCIONES DEL HÍGADO
INSUFICIENCIA HEPATOCÍTICA
-Sindrome secundario a la pérdida de la función hepatocítica (> 80% de masa hepática funcionante)
-Puede complicar la mayoría de las formas de hepatopatía
* Agudas: Necrosis hepática masiva - FHF* Crónicas
CONSECUENCIAS
• Repercusión general
• Alteraciones del metabolismo:
- aminoácidos y proteínas - carbohidratos - hormonas
- lípidos y sales biliares - bilirrubina - fármacos
• Alteración de la función fagocitaria: infecciones
• Alteraciones circulatorias: intrahepáticas y sistémicas
• Alteración de la función renal y pulmonar: SHR y SHP
• Alteraciones: - neurológicas - hematológicas
- cutáneas - endócrinas
Reservorio principal de AA
Utilización de AA de origen exógeno:
• > 50%: catabolismo a urea
• Síntesis de proteínas:
1) Intracelulares: estructurales y enzimas
2) Plasmáticas: TODAS (excepto Inmunoglobulinas)
- Albúmina - Reactantes fase aguda:
- Globulinas · Proteína C reactiva
- Factores coagulación · Transferrina
- Factores complemento · Céruloplasmina
- Haptoglobina
Niveles plasmáticos de proteínas: muy variables (pueden no reflejar grado de
disfunción hepática)
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
IH : ↓↓ sintesis proteica y capacidad de secreción
• PROTEÍNAS TOTALES: sólo en cirrosis muy avanzadas
• ALBÚMINA: - frecuente en hepatopatías crónicas
- No es índice precoz: · vida media prolongada
· degradación al síntesis
- Relación proporcional con grado y duración de IH
- No específica de IH
- Afecta: · transporte de sustancias
· presión oncótica
• GLOBULINAS α y β
• GLOBULINAS γ (en EH crónicas): IgG hepatitis autoinmune
IgA hepatopatía alcohólica
IgM CBP
• Coeficiente Albúmina/Globulina
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
DÉFICIT FACTORES DE COAGULACIÓN:
SINDROME HEMORRAGÍPAROMecanismos:
- protrombina- factor VII (predominante)- Si hay colestasis: absorción vit K- factor V (no dependiente de vit K)
TASA DE PROTROMBINA (mide en conjunto factores II, V, VII y X)
• Índice sensible de IH:
- intensa al inicio de hepatitis aguda
- persistencia indica IHC
↑ ACTIVIDAD PLASMINÓGENO
• por de degradación hepática
• puede precipitar fibrinólisis aguda
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
DÉFICIT FACTORES DE COMPLEMENTO
• Susceptibilidad a infecciones (s/t a Gram -)
• Coadyuvan: - insuficiente depuración hepática
- derivaciones portosistémicas (DPS)
DÉFICIT REACTANTES DE FASE AGUDA
• Proteína C reactiva
• Ceruloplasmina (enfermedad de Wilson)
• Transferrina (cirrosis)
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
ALTERACIONES METABOLISMO AMONÍACO
Hígado extrae 80% amoníaco sangre porta:
> urea
> glutamina
HIPERAMONIEMIA:
• Por IHC (predominante): · incapacidad de metabolizar a urea
· conjugación insuficiente
• Pasaje a circulación (Derivación Porto-Sistémica)
• Acción tóxica sobre SNC
• Poca correlación con encefalopatía y grado de IH
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
ALTERACIONES METABOLISMO AMINOÁCIDOS
• AA aromáticos (fenilalanina, tirosina)
↓ desaminación hepática
• AA ramificados (valina, leucina, isoleucina):
síntesis
catabolismo muscular
• Hiperconsumo tirosina hidroxilasa:
- Normal: Tirosina Dopa Dopamina Noradrenalina
- IHC: Tirosina Tiramina Octopamina: · falso NT
· interfiere acción DA y NA
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones proteicas
ALTERACIONES METABOLISMO GLUCOSA
Hígado: - interpuesto entre circulación esplácnica y sistémica
- extrae la mitad de la glucosa absorbida
- inactiva 50% de la insulina
HIPERGLUCEMIA
• Por DPS
• insulinemia
• Alteración TOG
• Insulinorresistencia
• Hiperglucagonemia
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de los carbohidratos
ALTERACIONES METABOLISMO GLUCOSA
HIPOGLUCEMIA
• En hepatitis fulminante• Causa + común: Alcohol etílico + ayuno (etanol inhibe gluconeogénesis)• Deficiencia de G-6-Pasa
ALTERACIONES METABOLISMO LACTATO
HIPERLACTACIDEMIA
• Falla metabolismo hepático de lactato (etanol inhibe entrada de lactato a ciclogluconeogénico)
• No llega a producir acidosis láctica
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de los carbohidratos
ALTERACIONES METABOLISMO ÁCIDOS GRASOS (AG)
HÍGADO: Fundamental en síntesis AG- LIPOGÉNESIS a partir de H de C: autorregulada por llegada al hígado
de AG liberados de tejido adiposo, que no han sido metabolizados
- DESTINO DE AG EN HÍGADO:· Oxidación · Esterificación CL· Síntesis FL · Secreción al plasma (VLDL)· Resíntesis TG · Síntesis HDL
HÍGADO GRASO: acumulación TG en citoplasma hepatocitosPuede verse en :
- hígado normal: · estimulación excesiva lipolisis (DM)· exceso de H de C en dieta
- IHC: incapacidad de metabolizar y secretar TG- alcohólico: etanol: · estimula síntesis AG (aporta acetil CoA)
· inhibe oxidación y la desvía a síntesis TG( TG en plasma)
Lípidos plasmáticos: colesterol, ésteres, fosfolípidos y TG transportados por lipoproteínas
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas
ALTERACIONES METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS Y COLESTEROL
COLESTEROL TOTAL• -Hígado produce > parte:
- Regulado por β-HMGCoA-reductasa (actividad controlada por nivelesde colesterol que llegan a hepatocito)
- Destinos: · membranas celulares· esterificación y almacenamiento· síntesis sales biliares y hormonas esteroideas· excreción por la bilis
• -Poco cambio en hepatopatías crónicas• - por desnutrición o descompensación• - en COLESTASIS: excreción (DBS)
síntesis y esterificaciónFavorece: · depósitos xantomatosos
· ATE acelerada· anemia hemolítica
-Elevación del colesterol libre por descenso de LCAT
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones lipídicas
ALTERACIONES METABOLISMO SALES BILIARES
■Único órgano capaz de transformar colesterol en ácidos biliares
■Normalmente confinados a circulación enterohepática
■Papel de sales biliares:- regulan cantidad y composición de bilis- esenciales para absorber vitaminas liposolubles- importantes para absorber grasas
ÁCIDOS BILIARES SÉRICOS: por < captación hepática- en hepatopatías difusas y colestasis:
· PRURITO· Esteatorrea
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Enzimáticas
Enzimas que traducen lesión hepatocítica
AMINOTRANSFERASAS (TRANSAMINASAS) ( N < 40 U/ l)
-ASAT (TGO): mitocondrial (Hígado > músculo cardíaco > músculo esquelético > riñones > cerebro > páncreas > pulmones > leucocitos > eritrocitos)
-ALAT (TGP): citosólica (Hígado s/t)
-Aumentan cuando hay LHC (no necesariamente necrosis)
- hasta 300 U/l: inespecíficos
- > 1000 U/l: LHC extensa (hepatitis aguda vírica o tóxica, LH isquémica)
- ALT ≥ AST en mayoría de LHC agudas
- AST:ALT > 2:1 (sugestiva), > 3:1 (casi indicativa) de hepatopatía alcohólica
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Enzimáticas
Enzimas que reflejan colestasis
FOSFATASA ALCALINA: N < 270 U/l
- Hígado (membrana canalicular hepatocito), hueso, placenta, intestino delgado
- moderados (< 3 veces N): inespecíficos
- intensos (> 4 veces N): hepatopatías colestásicas
GAMMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDASA (GGT): N < 48 U/l
- Retículo endoplásmico y células epiteliales conductos biliares
- Poco específica (menos que FA)
Colinesterasa
- N: 4300 – 13000 U/l
- en IH
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones Endócrinas
HIPOGONADISMO + FEMINIZACIÓN
-Frecuentes en hepatopatía alcohólica-Atrofia gonadal, impotencia, ginecomastia, distribución ginoide vello-Mecanismos:
- Hipogonadismo: efecto etanol sobre gónadas
-inhibe síntesis testosterona- Testosterona plasma
- Feminización: hiperestrogenismo
· no es constante· inactivación hepática de estrógenos· saltean hígado (APC)· expresión periférica (inducción de receptores)
-Aumenta vida media de algunos fármacos de metabolización hepática
I. HEPATOCÍTICA – Alteraciones de las vitaminas
COLESTASIS:-Disminuye absorción vitaminas liposolubles (A, D, E y K)
VITAMINA AEn IH crónica:
- síntesis proteínas fijadoras necesarias para liberarla de depósito hepático- retinol plasma- visión nocturna
VITAMINA K
-Se traduce por déficit factores coagulación-Si por IH: no se corrigen con administración de vitamina K
-Alteraciones hematológicas y de la coagulación: sangrado, plaquetopenia, anemia
I. HEPATOCÍTICA – Hipertensión Portal
- Δ Presión Porto Cava (N: 2-5 mm Hg)- Si es > 12 mm Hg aparecen complicaciones- Ocasiona derivación portosistémica
FSH normal: 1.5 l/min (25% GC)
-Proviene:
- 65% a 85%: Vena Porta (PvO2 porta: < PaO2, >> PvO2 sistémica)- 20% a 35%: Arteria Hepática
• Oxigenación células hepáticas
- 50% sistema porta
- 50% arteria hepática
- Presión Hidrostática dentro del Sistema Portal
I. HEPATOCÍTICA – Hipertensión Portal
Δ P: gradiente Presión Porto CavaQ: FS Porta (FSP)R: Resistencia al FSP
-Mecanismos:
• inicial: R vascular hepática- componente fijo, estructural (fibrosis perivascular, nódulos de regeneración)
- componente dinámico (alteraciones hemodinámicas)
• formación de derivaciones portosistémicas
• FSP: - secundario - importante para mantener Hipertensión Portal
Δ P = Q x R
I. HEPATOCÍTICA
Cotran, Kumar, Robbins. Patología estructural y funcional. 5° edición. 1999.
Mecanismos de aumento de resistencia vascular hepática
-Fibrogénesis-Regeneración
- Citocinas inflamatorias(TGF-β, TNF-α, IL-1)
-Proliferación: PDGF-Contracción: ET1, local NO
TGF-β
I. HEPATOCÍTICA - Fibrosis
HIPERTENSIÓN PORTAL – Consecuencias
-Hemorragia digestiva (várices esofágicas + alteraciones de la crasis)
-Ascitis
-Derivación portosistémica - alteraciones metabolismo sustancias depuradas por el hígado- encefalopatía hepática
-Alteraciones de la hemodinamia sistémica- circulación hiperdinámica
-Esplenomegalia e hiperesplenismo
HTP - Alteraciones hemodinámicas sistémicas
HIPERDINAMIA POR VASODILATACIÓN ARTERIAL PERIFÉRICA
ESPLÁCNICA
* Hipotensión arterial con PP alta
* GC elevado
* RVS descendidas
* Extracción O2 periférico: descendido ( Da-v O2)
↑↑ NO: - iNOS + cNOS vasos esplácnicos
ASCITIS
-DEFINICIÓN: Presencia de líquido en la cavidad peritoneal
-CAUSAS DE ASCITIS
Hipertensión portalCirrosis hepática / FHAInsuficiencia cardíacaPericarditis constrictivaSd. De Budd-ChiariObstrucción de la vena cava inferior
HipoalbuminemiaSd. NefróticoEnteropatía perdedora de proteínas
-FISIOPATOLOGÍA: la formación excede la capacidad de drenaje por el sistema linfático
• Retención hidrosalina
• Hipertensión portal sinusoidal
NeoplasmasCarcinomatosis peritonealPseudomixoma
MisceláneasAscitis pancreáticaAscitis nefrogénicaMixedemaSd. De Meigs
ASCITIS
ASCITIS
CIRROSIS HEPÁTICA – Consecuencias
SINDROME HEPATO-RENAL
ASCITIS
• MECANISMOS DE FORMACIÓN DE ASCITIS
• Teoría del subllenado
• Teoría del sobrellenado
• Teoría de la vasodilatación arterial periférica
ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN RENAL
-Hiponatremia hipotónica dilucional
-Retención de agua y sodio-Na plasmático < 130 meq/l-Factor de mal pronóstico-Precede al desarrollo del sindrome hepatorrenal
FISIOPATOLOGÍA• Retención de sodio: reabsorción
• Disminución de la capacidad renal de excretar agua libre de solutos• ↑ ADH por estímulos NO osmóticos• ↓ PG renales que modulan efectos de ADH y exacerban el trastorno en la excreción de agua libre
• Potencial terapéutico :• AGENTES ACUARÉTICOS
• agonistas kappa opioides (inhiben sintesis ADH)• antagonistas específicos de los receptores V2 (tolvaptan)
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
DEFINICIÓNTrastornos neuropsiquiátricos consecuencia directa de la insuficiencia hepatocelular
PATOGENIA
1- FACTORES PREDISPONENTES: * IH* Shunts portosistémicos
2- FACTORES DETERMINANTES
*HIPÓTESIS TOXICA: toxinas intestinales (amoníaco, mercaptanos, compuestos fenólicos)
*HIPÓTESIS DE FALSOS NEUROTRANSMISOTRES: desequilibrio AA aromáticos/ AAcadena ramificada.
*HIPÓTESIS GABAérgica-aumento del tono gabaérgico (AA inhibitorio)-receptores asociados a los de las BZD
3- FACTORES DESENCADENANTES: *sangrado digestivo, constipación, ingesta de proteínas*sedantes, diuréticos, alteraciones HE, AB y de funcion renal
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ALFSG 2000-2005
Registro Población Adulta (n = 684)
INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE
FISIOPATOLOGÍA
DE LAS
ICTERICIAS
METABOLISMO BILIRRUBINAS
-Producto final del catabolismo del grupo hemo proveniente de Hb en 85% de GR.
-Hemo en menor proporción: Mb, citP450, eritropoyesis ineficaz (destrucción GR inm.).
-Hem Biliverdina participa hemoxigenassa microsomal
Biliverdina Bilirrubina participa reductasa citosólica
-En condiciones fisiológicas, la bilirrubina debe ser metabolizada adecuadamente.
-BnoC: se une a proteínas plasmáticas, ej. Alb.; llega al polo sinusoidal y se desprende;pasa al interior del hepatocito a través de 2 proteínas: Y y Z.
-Intra-hepatocito: la bilirrubina es conjugada por medio de la glucuronil-transferasa BC.
-BC: atóxica e hidrosoluble. En canalículo biliar, la bilirrubina es conducida hasta desembocar en duodeno, donde BD es transformada en BI, metabolizada a biliverdina ya urobilinógeno. Sufren circulación enterohepática.
METABOLISMO BILIRRUBINAS
HÍGADO
ICTERICIAS
DEFINICIÓN
Sindrome clínico- humoral: - color amarillo de piel, mucosas y fluidos corporales- hiperbilirrubinemia > 2-3 mg/dl
* Pseudoictericias: sin aumento de las bilirrubinas: hipercarotinemias / intoxicaciones
Factores que determinan la intensidad:
-intensidad de la producción de pigmentos biliares -capacidad del riñón para excretarla-afinidad de la bilirrubina por: albúmina, tejidos, exudados-puede aumentar en la insuficiencia renal-colestasis prolongada : biliverdina
(Bilirrubinemia normal: < 1mg/dl - BR conjugada: < 0,4 mg/dl)
ICTERICIAS – Mecanismos Fisiopatológicos
1- Aumento de la producción
2- Alteración de la captación y transporte por el hepatocito
3- Defectos en la conjugación
4- Trastornos en la excreción por el hepatocito
B.- Enfermedad hepática:
1- Lesión hepatocelular - aguda- crónica
2- Enfermedades hepáticas colestásicas - funcionales- obstructivas
C.- Obstrucción de la vía biliar extrahepática
A.- Alteración aislada del metabolismo de la bilirrubina:
ICTERICIAS – Alteración del metabolismo de las bilirrubinas
1- ICTERICIAS POR AUMENTO DE LA PRODUCCÍON DE BILIRRUBINA
HEMÓLISIS - anemias hemolíticas- reabsorción de grandes hematomas- transfusión de grandes volúmenes de hematíes
ERITROPOYESIS INEFICAZ- anemia perniciosa- otras hemopatías con dishemopoyesis
ALTERACIONES FISIOPATOLÓGICAS ORIENTADORAS:• Aumento de Bilirrubina (raro > 5 mg/dl) a predominio no-conjugada• Asocia: - anemia
- reticulocitosis- sideremia- vida media de los eritrocitos- haptoglobina
•Sin alteración en las pruebas de función hepática• urobilina• Heces hiperpigmentadas
2- ICTERICIAS POR DÉFICIT EN LA CAPTACIÓN HEPÁTICA DE BILIRRUBINA
FÁRMACOS
Compiten en la captación de bilirrubina por parte de las proteínas de membrana o citosol
- rifampicina- probenecid
ICTERICIAS – Alteración del metabolismo de las bilirrubinas
3- ICTERICIAS POR DÉFICIT EN LA CONJUGACIÓN DE LA BILIRRUBINA – ↑↑ B No C
ICTERICIA NEONATAL
SINDROME DE CRIGLER - NAJJAR
SINDROME DE GILBERT
( 65 % de los neonatos sanos)
- inmadurez de UDP-GT (más frecuente en prematuros)- favorecida por : - lactancia materna (glucuronidasa de la leche)
- hemólisis (eritroblastosis)
DÉFICIT CONGÉNITO DE UDP-GT
-Tipo I: -UDP-GT ausente-ictericia intensa (BT > 20 mg / dl); ausencia de BR C-muerte por kernicterus en el primer año
-Tipo II: -UDP-GT muy disminuida-ictericia moderada (BR no-C entre 6 - 20 mg/dl)-no fatal -respuesta parcial a inductores
RELATIVAMENTE MÁS FRECUENTE QUE EL NAJJAR
- déficit parcial de UDP-GT y probable déficit en la captación hepática de BR- ictericia leve (BR no-C 2-4 mg/dl); pronóstico benigno- buena respuesta a inductores - función hepática normal
ICTERICIAS – Alteración del metabolismo de las bilirrubinas
4- POR DÉFICIT EN LA EXCRECION CANALICULAR DE BILIRRUBINA – ↑↑ BD
SINDROME DE DUBIN -JOHNSON
- Trastorno aislado en el mecanismo excretor de BR-Conjugada y otros aniones orgánicos por el hepatocito (mutación proteina transportadora AO)
- Hígado pigmentado (negro)
SINDROME DE ROTOR
-Alteraciones del mecanismo excretor + alteraciones de captación(puede BR-no C)
- No pigmentación hepática
CARACTERÍSTICAS: - BR C (2 – 5 mg/dl)- No hay otros signos de hepatopatía- Buen pronóstico
ICTERICIAS – Alteración del metabolismo de las bilirrubinas
ICTERICIAS – Secundarias a Enfermedad Hepática
I – ICTERICIAS HEPATOCELULARES
II – ICTERICIAS COLESTÁSICAS
(INTRAHEPÁTICAS)
ICTERICIASICTERICIAS HEPATOCELULARES
• LESIÓN HEPATOCELULAR AGUDA O SUBAGUDA: - HEPATITIS (viral - farmacológica - alcohólica)
• LESIÓN HEPATOCELULAR CRÓNICA: - HEPATITIS CRÓNICA - CIRROSIS
SUPERPOSICIÓN DE MECANISMOS:
- Necrosis - Degeneración - Destrabeculización - Hemólisis (cirrosis)
- Inflamación - Regeneración - Déficit de captación y - Colestasis
conjugación BR no-C intrahepática
CLINICA: - Signos de insuficiencia hepatocelular- Mal estado general, anorexia- Ictericia, coluria, hipocolia, urobilinuria
LABORATORIO- Marcado transaminasas- Tasa de protrombina (no corregibles con vit.K)- BR C y BR no-C - Moderado de FA y gamma GT
LAS + FRECUENTES
COLESTASIS EXTRAHEPÁTICA
BENIGNAS:
- litiasis biliar (sobretodo coledociana)
- pancreatitis
- estenosis biliar posquirúrgica
- atresia biliar
- parasitosis (QH)
MALIGNAS: - cáncer de cabeza de páncreas - cáncer de vía biliar - obstrucción de la vía biliar por compresión extrínseca
ICTERICIAS
Robbins Patología estructural y funcional. 1999.
ICTERICIAS
-ICTERICIA
- COLURIA: > precede a la ictericia > puede desaparecer en la colestasis crónica
BR C en orina
- ACOLIA O HIPOCOLIA: > según grado de obstrucción > urobilinógeno fecal < 10 mg/día
-PRURITO: retención de sales biliares
- ESTEATORREA: o ausencia de sales biliares en intestino disminución en la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, K y E)
- XANTOMAS: >colestasis prolongada > CT > 450 mg/dl por más de 3 meses
- OSTEODISTROFIA HEPÁTICA: > s/t osteoporosis - disfunción osteoblástica- se suman edad, alcohol, disalimentación, malabsorción de Ca y vit D2
COLESTASIS – Manifestaciones Clínicas
ICTERICIA
• LABORATORIO
– BR C
– sales biliares
– CT ( síntesis; excreción biliar; esterificación ( LCAT)
– FA y gammaGT
– moderado transaminasas (o normales)
– tasa de protrombina ( corregible con vitamina K)
• Obstrucción al flujo biliar
• Presión intracanalicular
• Derivación bilio-sanguínea
ICTERICIA COLESTÁSICA
TRANSPLANTE HEPÁTICO – Una realidad...
ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
1. Factores predisponentes
2. Factores determinantes
3. Factores desencadenantes
APC: anastomosis porto-cava
Tecnología
Capital Humano
Muchas Gracias...