Introducción a la farmacocinética de los Sistemas
de Liberación Controlada
Medicamentos de liberación modificada
Dra. Mónica Millán Jiménez
� FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN
INMEDIATA
• DOSIS ÚNICA
• DOSIS MÚLTIPLE
� FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN
CONTROLADA
Medicamentos de liberación modificada
Aproximaciones:Aproximaciones:�� Un único compartimentoUn único compartimento
�� Distribución instantáneaDistribución instantánea
�� Distribución uniformeDistribución uniforme
�� Modelo lineal: procesos de Modelo lineal: procesos de orden 1orden 1
Cinética de dosis únicasModelo monocompartimental
Admon iv bolus
Cinética de dosis únicasModelo monocompartimental
Admon iv bolus
keVdQ QKdt
dQe ⋅−=
dVCQ ⋅=
dtKQ
dQe ⋅−= ∫∫ ⋅−=
t
e
Qt
Qo
dtKQ
dQ
0
( )0lnln 0 −⋅−=− tKQQ e
0lnln QtKQ e +⋅−=tKeeQQ⋅−⋅= 0
Para administración i.v.: CVdDQ ==0 tKeeCC⋅−⋅= 0
CálculoCálculo KKee ((constanteconstante de de eliminacieliminacióónn))
Modelo monocompartimental Administración iv
QKdt
dQe ⋅−=
organismoenremanentefármacodecantidad
rmacofadeliaciónedevelocidad
Q
dtdQ
Ke ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅
==´lim
min
1min ===mg
mg
Q
dtdQ
K e
ee kkt
693.02ln2/1 ==
0C
DVd =
VdKCl ep ⋅=
Parámetros Farmacocinéticos
�Volumen de Distribución Aparente
� Depuración plasmática (clearance o aclaramiento): cantidad de plasma depurado de fármaco por unidad de tiempo.
� Semividad de eliminación (t1/2):� Directamente del gráfico� t
�� Procesos de incorporación de orden cero: Procesos de incorporación de orden cero: niveles de fármaco constante a lo largo del niveles de fármaco constante a lo largo del tiempo tras administración a velocidad tiempo tras administración a velocidad constanteconstante
�� Equipos de goteo con llaves de paso, bombas Equipos de goteo con llaves de paso, bombas peristálticas, formas de dosificación peristálticas, formas de dosificación sostenida.sostenida.
oKdt
dA−=
Modelo monocompartimentalInfusión iv
Modelo monocompartimentalInfusión iv
C
keK0
A
Vd
C
oKdt
dA−=
�� Duración efecto, duración liberaciónDuración efecto, duración liberación
�� Mejor control de efectos tóxicos Mejor control de efectos tóxicos (concentraciones iniciales menos elevadas)(concentraciones iniciales menos elevadas)
Modelo monocompartimentalInfusión iv
Ko: cantidad de fármaco (A) que desaparece del compartimento externo por unidad de tiempo o cantidad de aparición del fármacoen el organismo
oKdt
dA−=
dtKdA o ⋅−= ∫∫ −=t
t
o
A
A
dtKdA
o 0
tKAA o ⋅−=− 0
tKAA o ⋅−= 0
Desaparición del fármaco del compartimento externo
Modelo monocompartimental Infusión iv
Tiempo (h)
Cantidad remanente (mg)100
105
50
tKAA o ⋅−= 0
Vd
Kk 00 =
ko: constante de absorción (ganancia de concentración de fármaco en plasma)
t
AAKo
−= 0
Desaparición del fármaco del compartimento externo
Modelo monocompartimentalInfusión iv
keVdk0
CKkdt
dCe ⋅−= 0
C.P.
t
i.i.v.
Css
- Fase de absorción (meseta terapéutica)
- Fase de eliminación
t
Curva de niveles plasmáticos
Modelo monocompartimentalInfusión iv
t
C.P.
i.i.v.
Css
t
- Fase de absorción
Meseta terapéutica:velocidad incorporación = velocidad desaparición o eliminación
CKkdt
dCe ⋅−== 00
sse CKk ⋅=0
Modelo monocompartimentalInfusión iv
T
DK 0 =
K0=velocidad de infusión (cte).D:dosisT:tiempo que dura la infusión
t����
C T
Cl
K
·VdK
KC
·CKVd
K0·CK
Vd
K
dt
dC
0dt
dCt
)e(1·VdK
KC
,integrando
·CKVd
K
dt
dC
0
e
0
ss
e0
e0
·tK
e
0
e0
e
==⇒
⇒=⇒=−=
→⇒∞→
−=
−=
∞
∞∞∞
−
ed
sskV
K
Cl
KC
·
00 == )1(tk
ssteeCC⋅−−=
- Fase de absorciónCKk
dt
dCe ⋅−= 0
Modelo monocompartimentalInfusión iv
K0=velocidad de infusión (cte)T: tiempo que dura la infusión
t����
C T
- Fase de absorciónCKk
dt
dCe ⋅−= 0
� Si no se alcanza la meseta cuando se interrumpe la infusión:
C = Cf t = T
Cf
( )TK
de
fee
VK
KC
⋅−−⋅⋅
= 10
( )Tkfel
ee
CVdKK ⋅−−
⋅⋅=1
0
Modelo monocompartimentalInfusión iv
keVdk0
CKkdt
dCe ⋅−= 0
C.P.
t
i.i.v.
Css
- Fase de absorción (meseta terapéutica)
- Fase de eliminación t
Curva de niveles plasmáticos
t����
CT
Modelo monocompartimentalInfusión iv
- Fase de eliminación
C a un tiempo t, tras finalizar la infusión i.v.
CKdt
dCe ⋅−=
´
´tK
SSeeCC⋅−⋅=´tK
feeCC⋅−⋅=
( )TK
de
fee
VK
KC
⋅−−⋅⋅
= 10
integrando
( ) ´0 1
tkTK
de
ele eeVK
KC
⋅−⋅− ⋅−⋅⋅
=)1(tk
ssteeCC⋅−−=
Cf: concentración finalT: tiempo total de perfusiónt´: tiempo medio de la fase de eliminación
´tK
feeCC⋅−⋅=
Modelo monocompartimental Infusión iv
C.P.
t
i.i.v.
Css
Dósis de Carga (DL)
)1(tk
ssteeCC⋅−−=
Ctotal= Cinyección iv rápida + Cperfusión
Modelo monocompartimental Infusión iv
Dosis de Carga (DL)
• Si Ke baja ⇒⇒⇒⇒ tarda en alcanzarse la meseta terapéutica
• Ctotal= Cinyección iv rápida + Cperfusión
kek0
Div
tKeeCC⋅−⋅= 0
( )tK
de
eeVK
KC
⋅−−⋅⋅
= 10
tKeeVd
DC
⋅−⋅=
( )tK
de
tKe
totalee
VK
Ke
Vd
DC
⋅−⋅− −⋅⋅
+⋅= 10
inconveniente
ee K
Vdk
K
KD 00 ==SSe AKK ⋅=0
Modelo monocompartimental Infusión iv
ed
sskV
K
Cl
KC
·
00 ==Cp
t
i.i.v.
Css
ss
tk
ss
tk
sst CeCeCC ee =+−= ⋅−⋅−·)1(
Dósis de Carga (DL)
e
dssLk
KVCD 0· ==
( )tK
de
tKe
e
totalee
VK
Ke
VdK
KC
⋅−⋅− −⋅⋅
+⋅⋅
= 100
��Extravasal: hay proceso de absorciónExtravasal: hay proceso de absorción
��Aproximación: proceso absorción sigue Aproximación: proceso absorción sigue cinética orden 1cinética orden 1
��Velocidad entradaVelocidad entrada�� Vía administraciónVía administración
�� Características fisicoquímicas del fármacoCaracterísticas fisicoquímicas del fármaco
�� FormulaciónFormulación
Modelo monocompartimental. Administración extravasal
Ka Ke
A Vd, C
Zona de absorción
absorción eliminación
organismo
D
Modelo monocompartimental. Administración extravasal
�� Varias seccionesVarias secciones�� Tramo ATramo A--B: absorción> eliminaciónB: absorción> eliminación
�� B: absorción=B: absorción=eliminacieliminacióón; n; B=CB=Cmaxmax
�� Tramo BTramo B--C: C: eliminación>eliminación> absorciónabsorción
�� Tramo CTramo C--D: eliminaciónD: eliminación
0
0,1
0,2
0,3
0 6 12 18 24
tiempo
Conc
A
B
C
D
dt
dC·CK
dt
dA·AK
e
a
=
= absorción
eliminación
·tK0·tK0
ea
ae ·eA·eCC
,integrando
·C)(K·A)(Kdt
dC
−− −=
−=
Perfil curva niveles plasmáticos
Modelo monocompartimental. Administración extravasal
0
0,1
0,2
0,3
0 6 12 18 24
tiempo
Conc
A
B
C
D
CME
duración
intensidad
Inicio efecto
CMT
�� Se obtienen por extrapolación de las Se obtienen por extrapolación de las curvas de eliminación y absorcióncurvas de eliminación y absorción
Papel semilogarítimico
Fase terminal: sólo eliminación
Valores A0 y C0
Cálculo Cálculo CCmaxmax yy ttmaxmax
·tK0
e
·tK0
a
e
a
·eCC·C;Kdt
dC
·eAA·A;Kdt
dA
dt
dC
dt
dA
−
−
=−=
=−=
=tmax
0
2
4
6
8
10
12
14
0 5 10 15 20
TIME (hours)Tiempo
Cmax(Absorción = Eliminación)(Absorción = Eliminación)
La ganancia y pérdida de fármaco se equilibran
� Para tmax
� Para Cmax
ea
0
0
e
a
max
0
0
e
aeamax
0
emaxe
0
amaxa
·tK0
e
·tK0
aea
KK
C
A·
K
Kln
t
;C
Aln
K
Kln)K(Kt
lnClnK·tKlnAlnK·tK-
·e·CK·e·AK ·CK·AK maxemaxa
−
=
+=−
++−=++
=⇒−=− −−
Si no existe periodo de latencia A0 = C0
ea
e
a
maxKK
K
Kln
t−
=
maxamaxe ·tK0·tK0
max ·eA·eCC −− −=
Cálculo Cálculo CCmaxmax yy ttmaxmax
�� Directa: sólo animales Directa: sólo animales experimentaciónexperimentación
�� Método de Método de retroproyecciónretroproyección o los o los residualesresiduales
�� Método de Método de WagnerWagner y Nelson o de y Nelson o de absorción acumuladaabsorción acumulada
Estimación Ka
�� Método de Método de retroproyecciónretroproyección o los o los residualesresiduales
•• Resta de los valores extrapoladosResta de los valores extrapolados--valores experimentales para la valores experimentales para la primera porción de la curvaprimera porción de la curva•• Se diferencia de esta forma la fase de absorciónSe diferencia de esta forma la fase de absorción
Estimación Ka
Método de Método de retroproyecciónretroproyeccióno los o los residualesresiduales
)·eA·e(C·eCA .tK0.tK0.tK0 aee −−− −−=
0a
0
a
·tK0
logA·t2.303
KlogA
lnA·tKlnA
·eAA a
+−=
+−=
= −
Método de Método de retroproyecciónretroproyeccióno los o los residualesresiduales
0a logA·t2.303
KlogA +−=
Cómo se hace:1) Extrapolación fase eliminación2) Resta valores de puntos extrapolados con los puntos experimentales
de la curva en la fase de absorción3) Representación de los puntos en la gráfica4) Cálculo Ka
Método de Método de retroproyecciónretroproyeccióno los o los residualesresiduales
t0
Con tiempo de latencia Sin tiempo de latencia
A0≠C0 A0=C0
•• Válida para modelo monocompartimental extravasal Válida para modelo monocompartimental extravasal •• Permite una predicción de niveles plasmáticos de fármaco tras Permite una predicción de niveles plasmáticos de fármaco tras
administración extravasaladministración extravasal•• Si se absorbe el 100% de la dosis:Si se absorbe el 100% de la dosis:
•• Si no se absorbe el 100 % de la dosis (F<1)Si no se absorbe el 100 % de la dosis (F<1)
•• Si existe tiempo de latencia tSi existe tiempo de latencia t00
•• ComoComo
( )ea
a0)t-·(tK)t-·(tK0
KK
K·
Vd
F·DCee·CC
0a0e
−=⇒−= −−
( )·tK·tK
ea
a0
ae
ee·KK
K·CC −− −
−=
( )·tK·tK
ea
a ae
ee·KK
K·
Vd
F·DC −− −
−=
( ))t-·(tK)t-·(tK
ea
a 0a0e
ee·KK
K·
Vd
F·DC −− −
−=
CC00= concentración plasmática a = concentración plasmática a tiempo cero si se administra la tiempo cero si se administra la misma dosis de fármaco por vía misma dosis de fármaco por vía iviv
Para calcular Vd����necesario saber F
Función de Bateman
�� Ka<KeKa<Ke
�� Para el cálculo de las Para el cálculo de las constantes se constantes se consideran las rectas consideran las rectas en sentido inverso en sentido inverso
( ))t-·(tK)t-·(tK
ea
a 0a0e
ee-·KK
K·
Vd
F·DC −− +
−=
Fenómeno flip-flop
EJEMPLOS FENÓMENO FLIP-FLOP• Isoproterenol, semivida de eliminación de solo pocos
minutos.
• Administración tópica o de vía rectal (absorción es
más lenta que la eliminación). La concentración frente al
tiempo de un administración IM procaina/penicilina G
presenta un fenómeno flip-flop, la disolución de la
procaina/penicilina y la aparición de penicilina G en
sangre tarda mas que la eliminación.
• Curvas de concentración metabolitos frente al tiempo,
los metabolitos deben ser eliminados mas rápidamente
que se forman.
• Sistemas de liberación Controlada