INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

GENÉTICA MÉDICAGENÉTICA MÉDICA

LEYES DE LA HERENCIALEYES DE LA HERENCIA

Gregor Mendel Gregor Mendel cruzamientos con guisantes cruzamientos con guisantes Descubrimiento de los genes y herenciaDescubrimiento de los genes y herencia Mendeliano Mendeliano caracteres genéticos simples o caracteres genéticos simples o

alteraciones en un solo genalteraciones en un solo gen Estudió un solo carácter (longitud del tallo, Estudió un solo carácter (longitud del tallo,

forma de la semilla)forma de la semilla) Características: dominantes y recesivasCaracterísticas: dominantes y recesivas Johansen acuñó el término gen (1909)Johansen acuñó el término gen (1909) Fenotipo planta Fenotipo planta homocigoto (genes idénticos) homocigoto (genes idénticos) heterocigoto (genes distintos)heterocigoto (genes distintos)

Ley de la uniformidadLey de la uniformidad

““Cuando dos homocigotos con diferentes Cuando dos homocigotos con diferentes alelos se cruzan, todos los descendientes alelos se cruzan, todos los descendientes F1 son iguales y heterocigotos”F1 son iguales y heterocigotos”

Ley de la segregaciónLey de la segregación

““Los organismos Los organismos con reproducción con reproducción sexual poseen sexual poseen genes que se genes que se encuentran por encuentran por parejas y solo un parejas y solo un miembro de esta miembro de esta pareja se pareja se transmite a la transmite a la descendencia”descendencia”

DESCUBRIMIENTO DE LOS DESCUBRIMIENTO DE LOS CROMOSOMASCROMOSOMAS

Cromosomas (chroma= color, soma= Cromosomas (chroma= color, soma= cuerpo)cuerpo)

1903 1903 Sutton y Boveri propusieron que Sutton y Boveri propusieron que los cromosomas portaban los genes.los cromosomas portaban los genes.

Se pensaba que los cromosomas eran 48Se pensaba que los cromosomas eran 48 1956 1956 46 cromosomas 46 cromosomas Se descubrieron las alteraciones Se descubrieron las alteraciones

cromosómicascromosómicas

ORÍGENES DE LA GENÉTICA ORÍGENES DE LA GENÉTICA MÉDICAMÉDICA

Maupertuis y Adams Maupertuis y Adams polidactilia o albinismopolidactilia o albinismo

Dalton Dalton daltonismo daltonismo William Bateson y William Bateson y

Archibald Garrod Archibald Garrod alcaptonuria (enfermedad alcaptonuria (enfermedad recesiva)recesiva)

Garrod Garrod error innato del error innato del metabolismo (Genética metabolismo (Genética Bioquímica)Bioquímica)

CLASIFICACIÓN DE LAS CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICASENFERMEDADES GENÉTICAS

1.1. Alteraciones monogénicasAlteraciones monogénicas

2.2. Alteraciones cromosómicasAlteraciones cromosómicas

3.3. Alteraciones multifactorialesAlteraciones multifactoriales

DEFINICIONES IMPORTANTESDEFINICIONES IMPORTANTES

INCIDENCIA INCIDENCIA tasa de aparición de nuevos tasa de aparición de nuevos casoscasos

PREVALENCIA PREVALENCIA proporción de población proporción de población afectada en cualquier momentoafectada en cualquier momento

FRECUENCIA FRECUENCIA sinónimo de incidencia sinónimo de incidencia

CONGÉNITO CONGÉNITO condición que se presenta en condición que se presenta en el nacimientoel nacimiento

IMPACTO DE LAS IMPACTO DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICASENFERMEDADES GENÉTICAS

Abortos espontáneosAbortos espontáneos 50% portan alguna 50% portan alguna alteración cromosómicaalteración cromosómica

Periodo neonatalPeriodo neonatal 2-3% presentan una 2-3% presentan una alteración congénita importante y 2% tienen una alteración congénita importante y 2% tienen una alteración cromosómica o anomalía genéticaalteración cromosómica o anomalía genética

Infancia Infancia 50% ceguera, 50% sordera, 50% 50% ceguera, 50% sordera, 50% retraso mental severo, 30% admisiones retraso mental severo, 30% admisiones hospitalarias infantiles, 40-50% muerteshospitalarias infantiles, 40-50% muertes

Vida adultaVida adulta 1% procesos tumorales y 1% procesos tumorales y cánceres más comunescánceres más comunes

FUNDAMENTOS CELULARES Y FUNDAMENTOS CELULARES Y MOLECULARES DE LA MOLECULARES DE LA

HERENCIAHERENCIA

COMPOSICIÓN Y ESTRUCTURACOMPOSICIÓN Y ESTRUCTURA

DNA: DNA: Contiene toda la información genéticaContiene toda la información genética ReplicaciónReplicación Genes Genes organizada información organizada información Millones de ncMillones de nc AzúcarAzúcar

• DesoxirribosaDesoxirribosa Grupo fosfatoGrupo fosfato Bases nitrogenadasBases nitrogenadas

• Purinas: A-GPurinas: A-G• Pirimidinas: C-TPirimidinas: C-T

Esqueleto Esqueleto pentosa y fosfato pentosa y fosfato Grupos laterales Grupos laterales bases nitrogenadas bases nitrogenadas

ADN tienen orientación químicaADN tienen orientación química Extremo 5` Extremo 5` Hidroxilo o fosfato en C5` Hidroxilo o fosfato en C5` Extremo3` Extremo3` hidroxilo en C3`azúcar terminal hidroxilo en C3`azúcar terminal

Leen y escriben 5`Leen y escriben 5`3`3`

NC adyacentes NC adyacentes E. fosfodiéster 5´fosfatoE. fosfodiéster 5´fosfato3´azúcar3´azúcar

DNADNA Dos hebras entrelazan Dos hebras entrelazan doble hélice doble hélice Orientación antiparalelaOrientación antiparalela Bases adyacentes Bases adyacentes planos paralelos planos paralelos A = TA = T G = CG = C

REPLICACIÓN DEL DNAREPLICACIÓN DEL DNA

Apareamiento regular de los pares de bases Apareamiento regular de los pares de bases sugirió que las nuevas hebras se sintetizan a sugirió que las nuevas hebras se sintetizan a partir de unas hebras existentes o “moldes”partir de unas hebras existentes o “moldes”

Modelo conservativo: DNA “parental” Modelo conservativo: DNA “parental” permanece intactopermanece intacto

Modelo semiconservativo: Combina una hebra Modelo semiconservativo: Combina una hebra de DNA “parental” con una hebra nuevade DNA “parental” con una hebra nueva

La DNA polimerasa requiere un cebador para iniciar la La DNA polimerasa requiere un cebador para iniciar la replicaciónreplicación

Precursor de desoxinucléosidos 5Precursor de desoxinucléosidos 5´trifosfatos (dNTP)´trifosfatos (dNTP)

Procede en la dirección 5´Procede en la dirección 5´ 3´ 3´ Enlace fosfoéster entre el oxígeno 3´de una Enlace fosfoéster entre el oxígeno 3´de una

hebra creciente y el fosfato hebra creciente y el fosfato αα de un dNTP de un dNTP Adiciona desoxinucléotidos al grupo hidroxilo Adiciona desoxinucléotidos al grupo hidroxilo

libre del extremo 3´libre del extremo 3´

Para la replicación las hebras parentales Para la replicación las hebras parentales deben ser desenrrolladas o deben ser desenrrolladas o desplegadasdesplegadas helicasas helicasas

Los sitios de inicio se conocen como Los sitios de inicio se conocen como orígenes de replicación orígenes de replicación Contienen secuencias ricas en A-TContienen secuencias ricas en A-T

Primasa (RNA polimerasa), forma un Primasa (RNA polimerasa), forma un cebador corto de RNA complementario a cebador corto de RNA complementario a la hebra moldela hebra molde

El cebador apareado es elongado por una El cebador apareado es elongado por una DNA polimerasa resultando una hebra hijaDNA polimerasa resultando una hebra hija

Región de DNA donde acuden todas las Región de DNA donde acuden todas las proteínas para la síntesis se conoce como proteínas para la síntesis se conoce como horquilla de replicaciónhorquilla de replicación

Por tanto helicasa desenrrolla Por tanto helicasa desenrrolla secuencialmente la doble hebra y las secuencialmente la doble hebra y las topoisomerasas deben eliminar los topoisomerasas deben eliminar los

superenrrollamientossuperenrrollamientos

Hebra conductoraHebra conductora Un solo cebador de RNAUn solo cebador de RNA Dirección 5´Dirección 5´3´3´

Hebra rezagada Hebra rezagada Ocurre en dirección opuesta al movimiento de la horquilla de Ocurre en dirección opuesta al movimiento de la horquilla de

replicaciónreplicación Sintetiza cada cientos de bases un nuevo cebador a medida que Sintetiza cada cientos de bases un nuevo cebador a medida que

se desenrrollase desenrrolla Cebadores apareados con la hebra parental se elonga en la Cebadores apareados con la hebra parental se elonga en la

derección 5´derección 5´3´3´ Segmentos discontinuos denominados Fragmentos de OkazakiSegmentos discontinuos denominados Fragmentos de Okazaki

TRANSCRIPCIÓNTRANSCRIPCIÓN

Gen: unidad de DNA que contiene Gen: unidad de DNA que contiene información para especificar la síntesis de información para especificar la síntesis de una única cadena polipeptídica o RNA una única cadena polipeptídica o RNA funcional funcional

Síntesis RNASíntesis RNA El lenguaje de DNA (A,T,G,C) es transcripto a El lenguaje de DNA (A,T,G,C) es transcripto a

RNA (A,U,G,C)RNA (A,U,G,C)

Hebra de DNA sirve de molde o patrón y Hebra de DNA sirve de molde o patrón y determina el orden de los rNTP en el RNAdetermina el orden de los rNTP en el RNA

RNA se sintetiza en dirección 5´RNA se sintetiza en dirección 5´3´3´

Bases del DNA forman pares de bases con los Bases del DNA forman pares de bases con los rNTP que luego se polimerizan por la RNA rNTP que luego se polimerizan por la RNA polimerasa polimerasa Ataque nucleofílico del O 3´en la cadena creciente de Ataque nucleofílico del O 3´en la cadena creciente de

RNA sobre el fosfato RNA sobre el fosfato αα enlace fosfodiéster y libera enlace fosfodiéster y libera un pirofosfatoun pirofosfato

ETAPAS EN LA TRANSCRIPCIÓNETAPAS EN LA TRANSCRIPCIÓN

Iniciación Iniciación RNA polimerasa reconoce y se une al RNA polimerasa reconoce y se une al

promotor promotor Factores de transcripción (factores proteícos)Factores de transcripción (factores proteícos) Disocia las hebras de DNA así las bases Disocia las hebras de DNA así las bases

están disponibles para el apareamientoestán disponibles para el apareamiento

ElongaciónElongación RNA polimerasa se mueve a lo largo del DNA moldeRNA polimerasa se mueve a lo largo del DNA molde RNA polimerasa añade rNTP por el extremo 3´RNA polimerasa añade rNTP por el extremo 3´ RNA se sintetiza en dirección 5´RNA se sintetiza en dirección 5´3´3´ 14 pares de bases (burbuja de transcripción)14 pares de bases (burbuja de transcripción) Velocidad de síntesis del RNA se da 1000 nuclétidos Velocidad de síntesis del RNA se da 1000 nuclétidos

por minuto a 37ºCpor minuto a 37ºC

TerminaciónTerminación Transcripto primario se libera de la RNA polimerasa Transcripto primario se libera de la RNA polimerasa RNA polimera se libera del DNA moldeRNA polimera se libera del DNA molde

Al comparar por primera vez la secuencia de Al comparar por primera vez la secuencia de mRNA con su correspondiente sección de mRNA con su correspondiente sección de DNA observaron que era discontinua y DNA observaron que era discontinua y concluyeronconcluyeron

• Hay porciones codificantes Hay porciones codificantes exones exones• Y porciones no codificadoras de proteínas Y porciones no codificadoras de proteínas

intronesintrones

En eucariontes los transcriptos primarios En eucariontes los transcriptos primarios atraviesan varias modificaciones atraviesan varias modificaciones denominadas procesamiento del RNAdenominadas procesamiento del RNA

Pre-mRNA inicialmente se modifica en los Pre-mRNA inicialmente se modifica en los extremos y se conserva en el mRNA extremos y se conserva en el mRNA

Extremo 5´Extremo 5´• Varias enzimas sintetizan el casquete 5´ en el Varias enzimas sintetizan el casquete 5´ en el

RNA nacienteRNA naciente• 7-metilguanilato se une al nuclétido terminal por un 7-metilguanilato se une al nuclétido terminal por un

enlace 5´,5´ trifosfatoenlace 5´,5´ trifosfato• Protege de la degradación enzimáticaProtege de la degradación enzimática• Contribuye al desplazamiento en el citoplasmaContribuye al desplazamiento en el citoplasma

Extremo 3´Extremo 3´• Escisión que produce un grupo hidroxilo libre 3´Escisión que produce un grupo hidroxilo libre 3´• Poli(A) polimerasa agrega residuos de ácido adenílicoPoli(A) polimerasa agrega residuos de ácido adenílico• Cola de poli (A) contiene 100-250 basesCola de poli (A) contiene 100-250 bases

Otro procesamiento es el corte y empalme o Otro procesamiento es el corte y empalme o “splicing” del RNA“splicing” del RNA La escisión interna del transcripto para eliminar La escisión interna del transcripto para eliminar

intrones, seguida por la ligación de los exones intrones, seguida por la ligación de los exones codificadores.codificadores.

Ejemplo: Ejemplo: ββ-globina-globina

TRADUCCIÓNTRADUCCIÓN

Traducción Traducción Proceso en que se usa la Proceso en que se usa la secuencia de nucléotidos de un mRNA para secuencia de nucléotidos de un mRNA para ordenar y unir aa en una cadena polipeptídicaordenar y unir aa en una cadena polipeptídica

EucariotasEucariotas mRNA mRNA transporta la información génica transporta la información génica

codonescodones tRNA tRNA Clave para decifrar los codones Clave para decifrar los codones

anticodonesanticodones rRNA rRNA union con proteinas forman ribosomas union con proteinas forman ribosomas

Codigo genético Codigo genético triplétes (codones) triplétes (codones) 64 codones64 codones

61 61 aa específicos aa específicos 3 3 codones de terminación codones de terminación

Código degenerado Código degenerado más de un codon un más de un codon un mismo aamismo aa

Sintesis inicia Sintesis inicia aa Metionina (AUG) aa Metionina (AUG) GUG GUG bacterias bacterias CUG CUG eucariontes eucariontes

UAA-UGA-UAG UAA-UGA-UAG Codones de terminación Codones de terminación

Marco de lectura Marco de lectura Secuencia de codones desde un Secuencia de codones desde un codón de inicio hasta un codón de terminacióncodón de inicio hasta un codón de terminación

tRNAtRNA Aminoacil-tRNA sintetasasAminoacil-tRNA sintetasas aa+ tRNA aa+ tRNA aminoacil- tRNA aminoacil- tRNA tRNA 30-40 (bacterias), 50-100 (eucariontes)tRNA 30-40 (bacterias), 50-100 (eucariontes) tRNA tRNA

70-80 nc. Longitud70-80 nc. Longitud Pliega semejante a una hoja de trébolPliega semejante a una hoja de trébol Tres tallos Tres tallos 7 – 8 bases 7 – 8 bases Extremo 3´Extremo 3´ tallo aceptor aa tallo aceptor aa CCA CCA

Eficiencia traducciónEficiencia traducción mRNAmRNA Amino acil tRNAAmino acil tRNA RNA – proteína RNA – proteína ribosomas ribosomas

3-5 aa por seg.3-5 aa por seg. Un ribosomaUn ribosoma

3 - 4 moléculas de RNA3 - 4 moléculas de RNA Aprox. 83 proteínasAprox. 83 proteínas Subunidad mayor Subunidad mayor rRNAgrande + rRNA 5S + rRNA rRNAgrande + rRNA 5S + rRNA

5.8S 5.8S Subunidad menor Subunidad menor rRNA pequeño rRNA pequeño Unidades SvedbergUnidades Svedberg

TIPOS DE ADN

DE COPIA ÚNICA DNA REPETITIVO

75% genoma

Genes de proteínas

Disperso repetitivo Satélite

SINEs

LINEs

90-500 pb

7000 kb

15% genoma Alfa

Minisatélite

Microsatélite

171 pb

20-70 pb

2,3,4 pb

CICLO CELULAR

INTERFASE MITOSIS CITOCINESIS

G1 S G2

Síntesis deRNA y proteínas

ReplicaciónReparación y

Preparación paramitosis

Profase Metafase

Anafase Telofase

DuraciónDuración Células de división rápida Células de división rápida 10 h 10 h Células hepáticas Células hepáticas 1 vez al año 1 vez al año Células musculares esqueléticas y neuronas Células musculares esqueléticas y neuronas

no se dividenno se dividen

Fase G0 = interrupción de la divisiónFase G0 = interrupción de la división

““Requisitos” para dividirseRequisitos” para dividirse Replicación completa del ADNReplicación completa del ADN Tamaño celular apropiadoTamaño celular apropiado

““Estímulos”Estímulos” Cinasas dependientes de ciclinasçCinasas dependientes de ciclinasç CiclinasCiclinas

MITOSISMITOSIS

División de células somáticasDivisión de células somáticas Cada cromosoma se divide en dos Cada cromosoma se divide en dos

cromosomas segregados a cada célula cromosomas segregados a cada célula hijahija

El # cromosómico permanece inalterableEl # cromosómico permanece inalterable Duración de 1-2 hDuración de 1-2 h Fases:Fases:

PROFASEPROFASE

Los cromosomas empiezan a Los cromosomas empiezan a condensarsecondensarse

Desaparece la membrana nuclearDesaparece la membrana nuclear Formación de las fibras del huso mitótico y Formación de las fibras del huso mitótico y

anclaje a los centrómerosanclaje a los centrómeros

METAFASEMETAFASE

Condensación completa de los Condensación completa de los cromosomascromosomas

Formación de la placa ecuatorialFormación de la placa ecuatorial

ANAFASEANAFASE

Rompimiento de los centrómeros y Rompimiento de los centrómeros y separación de los cromosomasseparación de los cromosomas

Las cromátidas se dirigen a los polosLas cromátidas se dirigen a los polos

TELOFASETELOFASE

Formación de una nueva membrana Formación de una nueva membrana nuclearnuclear

Desaparecen las fibras del huso y los Desaparecen las fibras del huso y los cromosomas se descondensancromosomas se descondensan

CITOCINESIS CITOCINESIS división del citoplasma división del citoplasma en dos parte igualesen dos parte iguales

MEIOSISMEIOSIS

Mecanismo que reduce el # cromosómico Mecanismo que reduce el # cromosómico de los gametos a partir de células de los gametos a partir de células diploidesdiploides

Dos divisiones celularesDos divisiones celulares

MEIOSIS IMEIOSIS I

División reduccionalDivisión reduccional INTERFASE I INTERFASE I replicación del DNA replicación del DNA

cromosómicocromosómico PROFASE I PROFASE I los cromosomas los cromosomas

(condensados forman pares homólogos)(condensados forman pares homólogos) Ocurre la recombinación de material Ocurre la recombinación de material

genéticogenético Se compone de cinco etapas:Se compone de cinco etapas:

1.1. Leptoteno Leptoteno los cromosomas se condensan los cromosomas se condensan

2.2. Cigoteno Cigoteno cromosomas homólogos se cromosomas homólogos se alinean (sinapsis) y se unen en varios puntosalinean (sinapsis) y se unen en varios puntos

3.3. Paquiteno Paquiteno cromosomas forman bivalentes y cromosomas forman bivalentes y se da la recombinaciónse da la recombinación

4.4. Diploteno Diploteno cromosomas empiezan a cromosomas empiezan a separarse con excepción de los quiasmassepararse con excepción de los quiasmas

5.5. Diacinesis Diacinesis cromosomas homólogos se cromosomas homólogos se separan y están completamente condensadosseparan y están completamente condensados

METAFASE I METAFASE I la membrana celular la membrana celular desaparece y se forma el plano ecuatorialdesaparece y se forma el plano ecuatorial

ANAFASE I ANAFASE I los cromosomas se los cromosomas se separan hacia los polosseparan hacia los polos

TELOFASE TELOFASE cromosomas cromosomas completamente separados en los poloscompletamente separados en los polos

CITOCINESIS CITOCINESIS la célula se divide en la célula se divide en dos células haploidesdos células haploides

Interfase breveInterfase breve

MEIOSIS IIMEIOSIS II

Similar a mitosisSimilar a mitosis Resultado Resultado 4 células haploides con n 4 células haploides con n

cromosomascromosomas

PROFASE IIPROFASE II Cromosomas se condensanCromosomas se condensan Membrana nuclear desapareceMembrana nuclear desaparece Formación de un nuevo huso mitóticoFormación de un nuevo huso mitótico

ANAFASE IIANAFASE II Los centrómeros se dividen y arrastran a las Los centrómeros se dividen y arrastran a las

cromátidascromátidas

TELOFASE IITELOFASE II Los cromosomas alcanzan los polos y se Los cromosomas alcanzan los polos y se

descondesandescondesan Formación de nuevas membranas nuclearesFormación de nuevas membranas nucleares Se produce la citocinesisSe produce la citocinesis