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Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios de Estabilidad
ISPE – Mayo, 2014
Lic Sara [email protected] / [email protected]
Sara Abelaira - ISPE 2014
Objetivo de un estudio de estabilidad
Asegurar que la calidad de un producto farmacéutico se mantiene durante el
período de vida útil del producto
Calcular la fecha de expiración de los productos terminados o de
re-análisis de las sustancias activas
Productos farmacéuticosLa fecha colocada en el envase de un producto que designa el tiempo que se
espera que un lote de producto se mantenga dentro de las especificaciones
si se almacena en condiciones definidas. Después de ese tiempo el producto no se
debe utilizar. ICH Q1A(R2)
FECHA DE EXPIRACIÓN (CADUCIDAD)
Conjunto de atributos organolépticos, químicos, físicos y microbiológicos que
aseguran la eficacia, seguridad y aceptación por parte del paciente.
CALIDAD
La especificación se define como un listado de ensayos (atributos), referencias a los
procedimientos analíticos para determinarlos y criterios de aceptación. ICH Q6A
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Estudios de estabilidad formal
Tipos de estudios de estabilidad
Estudiosa largo plazo
Estudios acelerados
Estudiosde estrés
Condiciones habituales de
almacenamiento
Condiciones exageradas de
almacenamiento
Condiciones severas
Condiciones más severas que los estudios acelerados Estudios de estabilidad a la luz Productos sólidos fuera del material de envaseCiclos de temperatura Altas temperaturas / humedades
25°C
40°C
30°C
40°C
5°C
25°C
40%HR
≤ 25%HR
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Estabilidad y ciclo de vida de un producto
Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registroInvestigación
5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 añosTotal 14 años+ evaluación(1-2 años)
10.000sustancias
250sustancias
10 sustancias 1
MAA / NDAIMPD / IND
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Estabilidad y ciclo de vida de un producto
Selección de la sustancia candidata
Desarrollo farmacéutico y caducidad de los productos clínicos
Estudios de estabilidad primaria
Monitorear y confirmar la
caducidad propuesta
Estrés
Largo plazo y acelerados
EstrésEstrés
Largo plazo y acelerados
Largo plazo y acelerados
Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registroInvestigación
5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 añosTotal 14 años+ evaluación(1-2 años)
MAA / NDAIMPD / IND
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Estudios a largo plazo y acelerados
Zona climática Definición
Condición de almacenamiento
I Clima moderado 21°C/45%HR
II Clima subtropical y mediterráneo 25°C/60%HR
III Clima cálido seco 30°C/35%HR
IVa Clima cálido húmedo 30°C/65%HR
IVb Clima cálido muy húmedo 30°C/75%HR
Concepto de zonas climáticasGrimm, Storage conditions for estabilidad testing,
Drugs Made in Germany, (29), 39-47 (1986)
Qué condiciones de temperatura y humedad?
Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del
almacenamiento
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products
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Estudios a largo plazo y acelerados
Concepto de zonas climáticas
Qué condiciones de temperatura y humedad?
Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del
almacenamiento
Argentina 25°C/60%HRBolivia 30°C/70%HR o 30°C/75%HRBrasil 30°C/75%HRColombia 30°C/75%HREcuador 30°C/65%HR Mexico 25°C/60%HREuropa 25°C/60%HRU.S.A. 25°C/60%HRAustralia 25°C/60%HR o 30°C/65%HRNueva Zelanda 25°C/60%HR o 30°C/65%HRJapón 25°C/60%HRMalasia 30°C/75%HRVietnam 30°C/75%HR
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products
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Estudios a largo plazo y acelerados
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products
http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/pdf_trs953.pdf#page=101
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Estudios de estabilidad
Estudios de estrés
Informes de estabilidad
Regulaciones relacionadas
Estudios a largo plazo y acelerados
Conceptos fisicoquímicos..
Instrucciones de almacenamiento
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Velocidad con la cual cambia la concentración de una sustancia que interviene en la reacción
La sustancia puede ser un reactivo o un producto de la reacción
Conceptos fisicoquímicos
A + B C
k t d
C d
t d
B d-
t d
A d- v
Velocidad de reacción
Molecularidad
Número de moléculas de cuya colisión es necesaria para producir la reacción
Orden de reacción
Número de moléculas de cuya concentración depende la velocidad de reacción
Orden de reacción y molecularidad
Orden cero
Primer orden
Segundo orden
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v = k
Conceptos fisicoquímicos
t k - C C 0
t
C - C k 0
k t d
xd- v
k
C 0.1 t 0
90%
Es independiente de la concentración de los reactivos
Velocidad de reacción
tiempoco
ncen
traci
ón m = - k
Co
Reacciones de orden cero
|k| = conc / tiempo
Reacciones de pseudo orden cero
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v = k [A]
Conceptos fisicoquímicos
Velocidad de reacción
Es proporcional a la concentración de uno de los reactivos
t k - C ln C ln 0
C
C ln
t
1 k 0
xk t d xd-
v
k
0.105 t90%
tiempo
ln c
once
ntra
ción m = - k
ln Co
Reacciones de primer orden
|k| = 1 / tiempo
Reacciones de pseudo primer orden
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v = k [A]²
Conceptos fisicoquímicos
Velocidad de reacción
tiempo1/
C m = k
1/Co
La velocidad de la reacción es proporcional a la concentración de
dos reactivos o a la segunda potencia de uno de ellos
2 xk t d xd-
v
C 1
- C 1
t 1
k0
t k C 1
C 1
0
090% C k 9
1 t
Reacciones de segundo orden
|k| = 1 / conc * tiempo
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Conceptos fisicoquímicosReacciones complejas
Reacciones consecutivas
k k’A B C
Reacciones reversibles
k
k’
A B
Reacciones paralelas
AB
C
k
k’
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Conceptos fisicoquímicosAnálisis de un casoUn producto contiene 100% de ingrediente activo (Co). Luego de 1 año de almacenamiento a 25°C, la concentración del principio activo es X% (C)Determinar k y la concentración esperable después de 3 años suponiento cinéticas de orden cero, primer orden y segundo orden.
C = 75 %
k C a 3 años
Orden cero
Primer orden
Segundo orden
C = 85 %
k C a 3 años
Orden cero
Primer orden
Segundo orden
C = 90 %
k C a 3 años
Orden cero
Primer orden
Segundo orden
C = 95 %
k C a 3 años
Orden cero
Primer orden
Segundo orden
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Conceptos fisicoquímicosAnálisis de un caso
t k - C C 0
t
C - C k 0
t k - C ln C ln 0
C
C ln
t
1 k 0
C 1
- C 1
t 1
k0
t k C 1
C 1
0
Orden cero Primer orden Segundo orden
|k| = 1 / conc * tiempo|k| = 1 / tiempo|k| = conc / tiempo
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Conceptos fisicoquímicosDeterminar el orden de reacción
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25 30 35
orden 0 primer orden segundo orden
C
tiempo
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0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
2,26E-03 2,31E-03 2,36E-03 2,41E-03 2,46E-03 2,51E-03 2,56E-03
ln k
1/T (°K)
Conceptos fisicoquímicos
(-Ea/RT) eA k =
Velocidad de reacción y temperatura
Ecuación de Arrhenius
m = -Ea / R
70°C60°C
50°C
25°C
ln k = ln A – Ea/RT
ln A
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Conceptos fisicoquímicos
05
101520253035404550
14 16 18 20 22 24 kcal/mol
mes
es a
25°
C
12
1 semana equivale a
70°C
50°C
60°C
40°C
Velocidad de reacción y temperatura
Ecuación de Arrhenius
(-Ea/RT) eA k =
T
1 -
T
1
R
Ea-
k
k ln
121
2
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/molPromedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
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Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperatura
Ecuación de ArrheniusVelocidades relativas de reacción
t°C 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol
25°C 1 1 1
30°C 1.4 1.5 1.8
40°C 2.6 3.4 5.1
50°C 4.8 7.1 13.7
60°C 8.4 14.3 34.8
70°C 14.2 27.7 84.0
(-Ea/RT) eA k =
T
1 -
T
1
R
Ea-
k
k ln
121
2
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/molPromedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
Sara Abelaira - ISPE 2014
Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperatura
Ecuación de ArrheniusIncremento relativo de velocidad de reacción
t°C 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol
30 - 40°C 1.9 2.2 2.9
40 - 50°C 1.8 2.1 2.7
50 - 60°C 1.8 2.0 2.6
60 - 70°C 1.7 1.9 2.4
(-Ea/RT) eA k =
T
1 -
T
1
R
Ea-
k
k ln
121
2
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/molPromedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
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Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperatura
Δt 2Q =(∆T /10)
Q10 = k(T+10) / kT
T/10)(10Δt QQ ∆=
Coeficiente de Temperatura (Q10)
Incremento relativo de velocidad de reacción
t°C 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol
30 - 40°C 1.9 2.2 2.9
40 - 50°C 1.8 2.1 2.7
50 - 60°C 1.8 2.0 2.6
60 - 70°C 1.7 1.9 2.4
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/molPromedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
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Extrapolando de 70°C a 40°C
Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperatura
Coeficiente de Temperatura (Q10)
Δt 2Q =(∆T /10)
Q10 = k(T+10) / kT
T/10)(10Δt QQ ∆=
8 2 Q 0/10)(30 3
1 semana (7días) a 70°C = 56 días ~ 2 meses3 semanas (21 días) a 70°C = 168 días ~ 6 meses1
Meses a 40°C equivalentes
1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas
70°C 1.9 5.6 11.2 22.4
60°C 0.9 2.8 5.6 11.2
50°C 0.5 1.4 2.8 5.6
1. Reynolds, Alsante y col (Glaxo y Pfizer) Available guidance and best practices for conducting forced degradation studies, Pharmaceutical Technology, Feb 2002, 46
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Extrapolando de 70°C a 25°C
Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperatura
Coeficiente de Temperatura (Q10)
Δt 2Q =(∆T /10)
Q10 = k(T+10) / kT
T/10)(10Δt QQ ∆=
22.6 2 Q 5/10)(45 4
1 semana (7días) a 70°C = 158 días ~ 5 meses 3 semanas (21 días) a 70°C = 479 días ~ 16 meses
Meses a 25°C equivalentes
1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas
70°C 5.3 15.8 31.7 63.4
60°C 2.6 7.9 15.8 31.7
50°C 1.3 4.0 7.9 15.8
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Conceptos fisicoquímicosAnálisis de casos
Coeficiente de Temperatura (Q10)
A cuántos meses a 25°C equivalen...
6 semanas a 65°C
12 semanas a 55°C
24 semanas a 45°C
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Estudios a largo plazo y acelerados
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Período de tiempo en el cual se espera que el API se mantenga dentro de sus especificaciones si se lo almacena en condiciones definidas.
Pasado ese período los APIs destinados a la elaboración de un lote de producto se deben analizar para demostrar que cumple con las especificaciones y utilizar inmediatamente.
Un lote de API puede ser re-analizado varias veces siempre que continúe cumpliendo las especificaciones.
Si la sustancia es lábil podría ser más apropiado establecer una fecha de caducidad.
Período de tiempo en el cual se espera que el FPP se mantenga dentro de especificaciones si se lo almacena correctamente.
Después de ese tiempo el producto no se debe utilizar.
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Período de re-análisis Período de caducidad
Fecha de re-análisis Fecha de caducidad
Objetivo
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Estudios a largo plazo y aceleradosSelección de los lotes
Como mínimo 3 lotes Mínimo a escala piloto 2 lotes si los APIs son estables (OMS, 2009) Misma ruta de síntesis que los lotes de
producción
Como mínimo 3 lotes Mínimo 2 lotes en escala piloto 2 lotes si la formulación es convencional y los
APIs son estables (OMS, 2009) Misma formula que los lotes de producción Si es posible los tres lotes deberían
elaborarse con diferentes lotes de APIs Cada concentración y cada tamaño de envase
individualmente a menos que se apliquen diseños reducidos (bracketing o matrixing)
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Proceso que sea representativo y que simule la producción comercial
Proceso que sea representativo y que simule la producción comercial.
Escala piloto 1/10 o 100.000 comprimidos
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Estudios a largo plazo y aceleradosSelección de los lotes
Se analizan solo las muestras de los extremos (concentración, tamaño de envase, llenado)
Mismos excipientes
Series de formulaciones homólogas
Series no homólogas con justificación
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Bracketing
conc 5 mg 15 mg 20 mg
Lotes 1 2 3 1 2 3 1 2 3
tamaño 30 cc X X X X X X
90 cc
200 cc X X X X X X
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Estudios a largo plazo y aceleradosSelección de los lotes
Los resultados de un subgrupo representan a todas las muestras al tiempo dado
Análisis completo (todos los factores) al fin de la estabilidad (y/o tiempo de registro)
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Matrixing
conc 5 mg 15 mg 20 mg
Tamaño A B C A B C A B C
Lote 1 E1 E2 E2 E1 E1 E2
Lote 2 E3 E1 E3 E1 E1 E3
Lote 3 E3 E2 E2 E3 E2 E3
meses 0 3 6 9 12 18 24 36
E1 x x x x x x x
E2 x x x x x x
E3 x x x x x x
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Estudios a largo plazo y aceleradosSistema de envase y cierre
Envase y cierre propuesto para el almacenamiento y distribución
O que lo simule
Sistema de envase y cierre propuesto para la comercialización
Incluir el envase secundario y el rótulo(si es apropiado)
Producto fuera de su envase inmediato(estudio de estrés)
Producto en otro material de envase(estudio de estabilidad de soporte)
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
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Estudios a largo plazo y aceleradosSistema de envase y cierre
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
200 300 400 500 600 nm
10
40
50
60
70
80
30
20
% T
incoloro ámbar
Transmisión de luz de folia de PVC
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Estudios a largo plazo y aceleradosSistema de envase y cierre
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Velocidad de transmisión del vapor de aguaen g/m2/día a 90%HR
Aclar® (Honeywell) es policlorotrifluoroetileno (PCTFE)
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
Aluminio
Aclar 22C
PVC 80g/ PVDC
Aclar 22A
Aclar 33C
PVC 60g/ PVDC
PVC 40g/ PVDC
PP
PVC
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Estudios a largo plazo y aceleradosSistema de envase y cierre
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Permeabilidad al oxígenoen g. mm / m2.día
0 50 100 150 200 250 300
Vidrio
PET
PVC
PP
HDPE
Poliestireno
LDPE
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Estudios a largo plazo y aceleradosAlmacenamiento
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Diferentes orientaciones (parado / invertido)
EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006
FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension,and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and ControlsDocumentation, June 2002
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
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Estudios a largo plazo y aceleradosAlmacenamiento
Temperatura: t ± 2°C
Humedad: H ± 5%
Informar excursiones mayores a 24 horas
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Acceso restringido Sistema de alarmas Frecuencia de mantenimiento (1, 3 o 6 meses) Frecuencia de cualificación (cada 6 o 12 meses) Frecuencia de mapeo de temperatura y humedad (cada 12, 24 meses o frente a un cambio)Control de cambios Tiempos de muestreo (± 1 día) Tiempos de análisis (2 a 8 semanas dependiendo del tiempo de almacenamiento)
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Estudios a largo plazo y aceleradosAlmacenamiento
25°C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Condición de largo plazo (meses)
Condición intermedia (meses)
Condición acelerada (meses)
30°C/65%HR --- 3 6 9 12
40°C/75%HR 1 3 6
Condiciones de almacenamiento y frecuencia de análisis
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Registro en países de zonas climáticas I y II
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios a largo plazo y acelerados
Condición acelerada (meses)
30°C/65%HR --- 3 6 9 12
40°C/75%HR 1 3 6
18 24 36 48 60
Condición de largo plazo (meses)
30°C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Condicion de largo plazo en zona climática IVb (meses)
(zona climática IVa)
ICHQ1F
Almacenamiento
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Registro en países de zonas climáticas III y IV
OMS 2009
Condiciones de almacenamiento y frecuencia de análisis
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios a largo plazo y acelerados
Condición acelerada (meses)40°C/75%HR 1 3 6
25°C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Condicion de largo plazo en zona climática I y II (meses)
Almacenamiento
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Registro en todo el mundo
30°C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Condición de largo plazo en zona climática IVb / condición intermedia (meses)
Condiciones de almacenamiento y frecuencia de análisis
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Estudio Condiciones Período mínimo
Largo plazo 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
12 meses
Intermedia 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
6 meses
Acelerada 40 ± 2°C / 75 ± 5% HR 6 meses
Estudios a largo plazo y acelerados
/ 12 meses
Cambio significativo en la condición acelerada 5% de cambio respecto del valor inicial Producto de degradación excediendo el límite No se cumplen los criterios de descripción o de
funcionalidad No se cumplen los criterios de pH No se cumplen los criterios de disolución en
12 unidades
No se cumplen los criterios de algún parámetro
Período mínimo al momento de registro, caso general
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Almacenamiento
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudio Condiciones Período mínimo
Largo plazo 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
12 meses
Intermedia 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
6 meses
Acelerada 40 ± 2°C / 75 ± 5% HR 6 meses
Estudios a largo plazo y acelerados
APIs conocidos y estables en formulaciones convencionales
/ 6 meses
Período mínimo al momento de registro, caso general
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
ICHQ1C
OMS (2009)
Almacenamiento
Nuevos productos con APIs conocidos
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios a largo plazo y acelerados
Período mínimo al momento de registro, almacenamiento refrigerado
Estudio Condiciones Período mínimo
Largo plazo 5 ± 3°C 12 meses
Acelerada 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
6 meses
Menores tiempos de almacenamiento en condiciones aceleradas si hay cambios
significativos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Almacenamiento
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios a largo plazo y acelerados
Período mínimo al momento de registro, almacenamiento en freezer
Estudio Condiciones Período mínimo
Largo plazo -20 ± 5°C 12 meses
Evaluar el efecto de excursiones a mayores
temperaturas
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Almacenamiento
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios a largo plazo y acelerados
Envases semipermeables
Estudio CondicionesPeríodo mínimo
Largo plazo 25 ± 2°C / 40 ± 5% HR o30 ± 2°C / 35 ± 5% HR
12 meses
Intermedia 30 ± 2°C / 65 ± 5% 6 meses
Acelerada 40 ± 2°C / < 25% HR 6 meses
5% de pérdida de agua se considera un cambio significativo
AlternativaDeterminar el valor de pérdida
de agua por cálculo
Productos farmacéutico terminado (FPP)Ingredientes activo farmacéutico (API)
Almacenamiento
Condiciones y períodos mínimos
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios a largo plazo y acelerados
Productos farmacéutico terminado (FPP)Ingredientes activo farmacéutico (API)
Almacenamiento
Envases semipermeables
Condición de baja humedad
Condición alternativa
Relación de pérdida de agua
25°C / 40 %HR 25°C / 60 %HR 1.5
30°C / 35 %HR 30°C / 65 %HR 1.9
30°C / 35 %HR 30°C / 75 %HR 2.6
40°C / < 25 %HR 40°C / 75 %HR 3.0
5% de pérdida de agua se considera un cambio significativo
AlternativaDeterminar el valor de pérdida
de agua por cálculo
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
EspecificacionesGuía ICHQ6A
Estándar de calidad que “se negocia” con la autoridad sanitaria durante la etapa de
registro
Ensayos universalesEnsayos específicos
Descripción detallada de los métodos para analizar los parámetros
Límites dentro de los cuales deben estar los parámetros para que el
material pueda ser aprobado
Listado de ensayos (atributos)
Criterios de aceptación
Procedimientos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Sara Abelaira - ISPE 2014
Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Universales
Atributos susceptibles al cambio durante el almacenamiento y quepuedan influir en la calidad, seguridad, eficacia y aceptabilidad
Identificación
Valoración
Impurezas
Identificación
Valoración
Impurezas
Impurezas orgánicasImpurezas inorgánicasSolventes residuales
Descripción Descripción
Productos de degradación
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Universales
Impurezas
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Cada impureza identificada especificada
Cada impureza no identificada especificada
Alguna impureza no especificada (≤ umbral de identificación)
Sumatoria de impurezas
ICHQ3A(R2) ICHQ3B(R2)
Cada producto de degradación identificado especificado
Cada producto de degradación no identificado especificado
Alguna producto de degradación no especificado (≤ umbral de identificación)
Sumatoria de productos de degradación
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Universales
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Máximadosis
Umbral de Informe
Umbral deIdentificación
Umbral de Cualificación
≤ 2 g/día 0.05 % 0.10 % o1.0 mg / día
0.15% o1.0 mg / día
> 2 g/día 0.03 % 0.05 % 0.05 %
Máxima dosis diaria Umbral de informe≤ 1 g 0.1 %> 1 g 0.05 %
Máxima dosis diaria Umbral de identificación
< 1 mg 1.0 % o 5 µg / día
1 mg – 10 mg 0.5 % o 20 µg / día
> 10 mg – 2 g 0.2 % o 2 mg / día
> 2 g 0.10 %
Impurezas
Máxima dosis diaria Umbral de cualificación< 10 mg 1.0 % o 50 µg / día
10 mg – 100 mg 0.5 % o 200 µg / día
> 100 mg – 2 g 0.2 % o 3 mg / día
> 2 g 0.15 %
ICHQ3A(R2) ICHQ3B(R2)
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Universales
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Impurezas
QL: 0.04%DL: 0.02%
FPP dosis diaria máxima: 50 mg / díaUmbral de informe: 0.1 %Umbral de identificación: 0.2 %Umbral de cualificación: 0.5 %
1.2≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.10.2≤ 0.1≤ 0.10.30.7≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1> UI
IdentificarCualificar
> QL
2.111< DL0.076< QL< DL0.080< QL< DL0.1510.1420.0800.3200.673< DL0.0950.060< QL0.0820.131
%RRT
2.188Sumatoria0.0012.00UNK0.0761.90UNK0.0251.85H0.0111.80G0.0801.30UNK0.0291.10UNK0.0090.95F0.1510.80E0.1420.75UNK0.0800.60UNK0.3200.55UNK0.6730.49D0.0150.45UNK0.0950.25C0.0600.20B0.0310.15UNK0.0820.12A0.1310.10UNK
ICHQ3A(R2) ICHQ3B(R2)
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Específicos
Color de la soluciónClaridad de la solución
pH de la soluciónPunto de fusión
Tamaño de partículasContenido de agua
Ensayos microbiológicos
ComprimidosDisoluciónContenido de aguaDurezaEnsayos microbiológicos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)
Cápsulas de gelatina duraDisoluciónContenido de aguaFragilidadEnsayos microbiológicos
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Específicos
Color de la soluciónClaridad de la solución
pH de la soluciónPunto de fusión
Tamaño de partículasContenido de agua
Ensayos microbiológicos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Líquidos orales (soluciones)Formación de precipitadoClaridad de la soluciónpHViscosidadContenido de conservadorContenido de antioxidantesExtractablesEnsayos microbiológicosEfectividad de los conservadores
Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Específicos
Color de la soluciónClaridad de la solución
pH de la soluciónPunto de fusión
Tamaño de partículasContenido de agua
Ensayos microbiológicos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Líquidos orales (suspensiones)pHViscosidadContenido de conservadorContenido de antioxidantesExtractablesDispersibilidadTamaño de partículasDisoluciónEnsayos microbiológicosEfectividad de los conservadores
Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Específicos
Color de la soluciónClaridad de la solución
pH de la soluciónPunto de fusión
Tamaño de partículasContenido de agua
Ensayos microbiológicos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Aerosoles para inhalar y nasalesUniformidad de dosisNúmero de actuaciones por contenedorDistribución de tamaño de partículasEvaluación microscópicaContenido de agua (si aplica)Pérdida de pesoPeso de la actuaciónExtractables y lixiviablesCorrosión de las superficies del envaseControl microbiológico
Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Ensayos Específicos
Color de la soluciónClaridad de la solución
pH de la soluciónPunto de fusión
Tamaño de partículasContenido de agua
Ensayos microbiológicos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Inyectables unidosisColorClaridad (soluciones)Partículas extrañaspHEsterilidad / ensayo de integridad del envase1
Endotoxinas bacterianas
Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)
1. FDA Guidance. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, Feb 2008
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Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificaciones
Procedimientos analíticos
Indicadores de estabilidad
Validados
EspecificidadLinealidadExactitudPrecisión
Límite de cuantificación (impurezas)Límite de detección (impurezas)
Robustez
ICHQ2(R1)
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
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Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
No es necesario hacer análisis estadístico si los datos muestran muy baja degradación y poca variabilidad
85
90
95
100
105
110
115
0 5 10 15 20 25 30 35 40
tiempo (meses)
Val
ora
ció
n (
%)
Lote 1 Lote 2 Lote 3
Análisis estadístico ICHQ1E
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Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación
Análisis estadístico
Valo
raci
ón (
%)
85
90
95
100
Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Intervalo de confianza al 95%95% de probabilidad que la recta predicha se ubique dentro del intervalo de confianza
ICHQ1E
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Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación
Análisis estadístico
Valo
raci
ón (
%)
85
90
95
100
Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Intervalo de predicción al 95%95% de los valores están dentro del intervalo
ICHQ1E
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Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación
Determinar las pendientes y los interceptos
Combinar los resultados de los tres lotes si no se rechaza la hipótesis de igualdad (p > 0.25)
Si p< 0.25 utilizar el lote que presente el período menor (caso peor)
Análisis estadístico ICHQ1E
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Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Análisis estadístico
Pendiente comúnIntercepto común
Pendiente común Intercepto diferente
Pendiente diferenteIntercepto común
85
88
90
93
95
98
100
103
105
0 10 20 30 40 50 60
85
88
90
93
95
98
100
103
105
0 10 20 30 40 50 60
85
88
90
93
95
98
100
103
105
0 10 20 30 40 50 60
ICHQ1E
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Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Extrapolación del período de caducidad / re-análisis
Cambio significativo6 meses a 40/75?
Datos cambian en el tiempo?
Extrapolación 2XNo exceder 12 meses
NO
NO
ICHQ1E
30 meses18 meses
24 meses12 meses
36 meses24 meses
48 meses36 meses
18 meses9 meses
12 meses6 meses
Extrapolar hastaDatos hasta
Extrapolación 2X
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Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Cambio significativo6 meses a 40/75?
Datos cambian en el tiempo?
Extrapolación 2XNo exceder 12 meses
Análisis estadístico?
Si se justificaExtrapolación 2X
No exceder 12 meses
Cambio significativo 12 meses a 30/75?
Análisis estadístico?
Si se justificaExtrapolación 1.5X
No exceder 6 meses
No es posible extrapolarSI SI
NO
NO
SI
NO
SI
ICHQ1EExtrapolación del período de caducidad / re-análisis
SI
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Estudios a largo plazo y aceleradosProtocolo de estabilidad
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Condiciones (temperatura y humedad)
Lotes en estudio
Tiempos de muestreo
Procedimientos de análisis (referencia)
Envase/s / orientaciones
(si aplica)
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Estudios de estabilidad en uso
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Productos para reconstituir
Productos multidosis cuando se abre el envase
Definir el período de uso / tiempo después de reconstitución
Simular el uso del producto por el paciente en la práctica
Mínimo dos lotes (recién elaborado y cerca de la fecha de caducidad)
Análisis al inicio / medio / fin del uso
Parámetros susceptibles al cambio, ensayos microbiológicos, ensayo de efectividad de los agentes conservadores
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Estudios de estabilidad a granel
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Validar el proceso de elaboración
Justificar el transporte del producto a granel
En cámaras climáticas / condiciones ambientales según el caso
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Después de la aprobación?
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Monitorear si se modifica el período de caducidad propuesto en lotes futuros
Se requiere protocolo e informe de estabilidad
El protocolo de estabilidad puede ser diferente al protocolo de los lotes primarios
Mínimo un lote por año, de cada potencia y cada tipo de envase
Investigar tendencias atípicas o cambios significativos no esperables
Programa de monitoreo continuo (ongoing) de estabilidad
Monitorear si se modifica el período de re-análisis propuesto en lotes futuros
Se requiere protocolo e informe de estabilidad
El protocolo de estabilidad puede ser diferente al protocolo de los lotes primarios
Mínimo un lote por año
Investigar tendencias atípicas o cambios significativos no esperables
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Después de la aprobación?
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Cambios
Proceso de fabricación
del FPP
Material de envase
primario
Proceso de fabricación del API
Composición del FPP
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Después de la aprobación?
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Cambios
Tipo II
Tipo IB
Tipo IA
Cambios mayoresPueden producir
sustanciales efectos adversos
Cambios moderadosPueden producir
moderados efectos adversos
Cambios menoresPueden producir mínimos
efectos adversos
EU USA
Annex 6, WHO Technical Report Series 943, 2007, Guidance on variations to a prequalified product dossier
Cambios mayores
Cambios menores
OMS
EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization, May/2005FDA Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA, April 2004
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Estudios de estrés
Determinar poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos
Identificar productos de degradación potenciales Elucidar las vías de degradación Evaluar estabilidad intrínseca de la sustancia
Estudios acelerados y de largo plazo Establecer la fecha de caducidad (o período de re-análisis) Establecer las condiciones de almacenamiento Seleccionar el material de envase primario Desarrollar las especificaciones Determinar los productos de degradación significativos
Determinar poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos
Identificar productos potenciales y vías de degradación inherentes al producto terminado
Estudiar compatibilidad con excipientes Seleccionar la formulación Evaluar la estabilidad del producto en
condiciones más severas que los estudios acelerados
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
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Estudios de estrésBenchmarking
* Alsante, Martin y Baerschti, (Pfizer, KMR, E. Lilly), A Stress Testing Benchmarking Studies, Pharm Tech, Feb 2003
Fotoestabilidad
Oxidación
Hidrólisis ácida / alcalina
Temperatura / humedad
APIs 95% de las compañías consultadas
Fotoestabilidad
Oxidación
Temperatura / humedad
FPPs
90% de las compañías consultadas
Producto terminado o mezclas de sustancia activa y excipientes (incluyendo cápsulas
de gelatina y componentes de las cubiertas, si corresponde)
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Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activa
Temperatura y humedad
Envase: frasco abierto / cerrado
Temperatura: 50 a 70°C
Humedad: 25 a 75%
Máxima duración: 3 a 12 semanas
Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpureza enantiomérica*DSC/difracción de RX*contenido de agua** si es aplicable
Es el proceso de sumar la concentración de sustancia activa y de productos de degradación
para evaluar cuán cercana es la suma al 100% del valor inicial, considerando el magen de error del
método analítico. [Q1A(R2)]
Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa
Cantidad de energía equivalente a 6 meses a 40°C
2. Baerstchi (E. Lilly) Trends in Analytical Chemistry, Vol. 25, No. 8, 2006
No hay balance de masa2
1. Baertschi, Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Taylor & Francis, New York, USA, 2005.
Degradar hasta 5 – 20%1
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Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activa
Hidrólisis ácida / alcalinaEnvase: frasco cerrado
Muestra: solución acuosasolución agua : co-solvente
Alcoholes
Cosolventes
Ibuprofenácido isobutil fenil propiónico
CH3OH
CH3
OCH3
Éster metílico
CH3O
CH3
OCH3
CH3
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Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activa
Hidrólisis ácida / alcalinaEnvase: frasco cerrado
Muestra: solución acuosasolución agua : co-solvente
Alcoholes Acetonitrilo
Cosolventes
Skibic, Baertschi y col, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010
Duloxetina
S
O
N+ CH3
H H
Formilduloxetina
S
O
NCH3
O H
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Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activa
Hidrólisis ácida / alcalina
Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa
Envase: frasco cerrado
Muestra: solución acuosasolución agua : co-solventesuspensionesdiferentes valores de pH
Temperatura: ambiente a 60°Cneutralizar luego del tratamiento
Máxima duración: 2 semanas
Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpHpureza enantiomérica** si es aplicable
Alcoholes Acetonitrilo
DimetilsulfóxidoDioxano
HCl 0.01N / 0.1NNaOH 0.01N / 0.1N
pH 3 – 9 (buffers)
-9,5
-9,0
-8,5
-8,0
-7,5
-7,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH
log
k (s
-1)
Paracetamol
Cosolventes pHs
Degradar hasta 5 – 20%
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Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activa
Oxidación
Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa
Envase: frasco cerrado
Muestra: solución acuosasolución agua : co-solvente (ACN)suspensionescon agua oxigenada 0.02 – 1%
Temperatura: ambiente a 30°C
Máxima duración: 2 días
Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpureza enantiomérica** si es aplicable
Terminadores de cadena1
AIBN (azobis isobutironitrilo)ACVA (ácido azobis cianovalérico)
Otros reactivosMetales: Cu(II)Cl2 o Fe(III)Cl3
Fenton: Fe(II)Cl2 / Fe(II)SO4 / H2O2
Degradar hasta 5 - 20%
1. K.M. Alsante et al. / Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 29–37
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Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activa
Fotólisis
Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa
Envase: frasco cerrado (cuarzo) / abiertocontrol oscuro
Muestra: sólido ysolución (ACN) / suspensión
Temperatura: 25°C
Máxima duración: luz visible3 ICH (1.2 millones de luz hora)luz UV3 ICH (200 watt-hora/m2)
Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpureza enantiomérica** si es aplicable
Metanol produce radicales metoxilo por
exposición a la luz
Estudios confirmatorios con niveles ICH de
exposición
Degradar hasta 5 - 20%
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Estudios de estrésFotoestabilidad de los APIs y FPPs
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Degradación forzada
Estudio confirmatorio
Condiciones más severas que las de ICH Evaluar la fotosensibilidad en forma global Validar los métodos analíticos Elucidar las vías de degradación
1 lote Opción 1: Fuente combinando visible y UV
Estándar D65, “outdoor” (ISO 10977)/ ID65, “indoor” Opción 2: Dos fuentes: lámpara UV cercano (320 a 400 nm)
tubo fluorescente cubriendo la luz visible Exposición: Luz visible: 1.2 millones de lux hora
Luz UV: 200 watt-hora/m2
Sin envase
Con envase primario
Con envase primario y secundario
ICHQ1B
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Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminado
Identificar los productos de degradación
Validar los métodos de análisis
Acompañar al desarrollo de la formulación
Evaluar el efecto de excursiones cortas durante el
almacenamiento y la distribución
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Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminado
Evaluar el efecto de excursiones cortas durante el
almacenamiento y la distribución
66 % “warm”30 a 40°C
8 % “CRT”26% “excessive heat”
> 40°C
*Okeke, Bailey, Medwick, Grady, Pharmacopeial Forum, 23(3), 4155–4182 (May–June 1997).
Efectos térmicos en la distribución y envío de productos*
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Estudios de estrés
FPP en frasco abierto a 40/75
FPP en frasco abierto o cerrado a mayores temperaturas
Predicción del periodo de caducidad
Compatibilidad con excipientes
Selección de la formulación más estable
Selección del material de envase primario
Degradación forzada
Condiciones similares a los de API
Temperatura / humedad
Hidrólisis
Oxidación
Temperatura y humedad
Siempre incluya un placebo!
Estudios de estrés del producto terminado
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Estudios de estrés
Ciclos de 24 horasTemperaturas entre 25 y 40°C, 5 veces en cada condición (2)
Ciclos de 12 horasTemperaturas entre freezer y 40°Durante 4 semanas (1)
Bajas temperaturas
3 horas en freezer (varias orientaciones) (2)
Ciclos de temperatura
2. EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006
1. FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and ControlsDocumentation, June 2002
Estudios de estrés del producto terminado
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Estudios de estrés
* Stability program for the distribution of drug products, Lucas, Bishara, Seevers (E. Lilly), Pharmaceutical technology, July 2004, 68
Condiciones de almacenamiento Ciclos recomendados
Temperatura ambiente controlada (20 a 25°C)
-20°C por dos días seguido de40°C / 75% HR por dos días
Refrigerado (2 – 8°C) -20°C por dos días seguido de25°C / 60% HR por dos días
Freezer (-20 -10°C) - 20°C por dos días seguido de5°C por dos días
Repetir las condiciones hasta cumplir 3 ciclos
Estudios de estrés del producto terminado
Ciclos de temperatura*
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Estudios de estrés
Condiciones de almacenamiento Stress recomendado
Temperatura ambiente controlada (20 a 25°C)
-20°C por dos días60°C / 75% HR por dos días
Refrigerado (2 – 8°C) -20°C por dos días40°C / 75% HR por dos días
Freezer (-20 -10°C) 25°C / 60% HR por dos díasSe podrían usar diseños alternativos si los resultados de desarrollo demuestran que el producto es inestable a temperaturas extremas
Estudios de estrés del producto terminado
* Stability program for the distribution of drug products, Lucas, Bishara, Seevers (E. Lilly), Pharmaceutical technology, July 2004, 68
Excursiones cortas de temperatura*
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Instrucciones de almacenamiento
25°C/60% HR (largo plazo)40°C/75%HR (acelerado)
Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*
No requiere instrucciones de almacenamiento
No almacenar por encima de 25°C
30°C/65% HR (largo plazo)40°C/75%HR (acelerado)
No almacenar por encima de 30°C
No requiere instrucciones de almacenamiento
25°C/60% HR (largo plazo)30°C/65%HR (intermedia)
No almacenar porencima de 25°C
No almacenar por encima de 30°C
25°C/60% HR (largo plazo) No almacenar por encima de 25°C
No almacenar por encima de 25°C
USA1 EMA2 OMS3
1.USP 35, <1079> Good storage practices, General notices2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 20073.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Almacenamiento a temperatura ambiente
Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*
Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*
Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*
* Exposiciones cortas a temperaturas hasta 40°C (104°F) podrían tolerarse si la temperatura cinética media no excede 25°C (77°F)
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Instrucciones de almacenamiento
5°C (largo plazo)Almacenar en refrigerador, 2° a 8°C (36° a 46°F)
Almacenar en heladeraAlmacenar y transportar en heladera**
Almacenar en heladera
Debajo de ceroAlmacenar en freezer, -25° a -10°C(-13° a -14°F)
Almacenar en freezer
Almacenamiento a otras temperaturas
Almacenar en freezerAlmacenar y transportar en freezer**
** Solamente cuando es crítico
1.USP 35, <1079> Good storage practices, General notices2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 20073.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
USA1 EMA2 OMS3
Sara Abelaira - ISPE 2014
Instrucciones de almacenamiento
Sensibilidad a la humedad Almacenar en lugar secoMantener en el envase original para proteger dela humedad
Sensibilidad a la luz Proteger de la luz
Otras instrucciones de almacenamiento
Mantener en el envase original para proteger dela luz
Sensibilidad a bajas temperaturas
No refrigerarNo refrigerar no congelar
No refrigerarNo refrigerar no congelar
Almacenar en lugar seco
Proteger de la luz
No refrigerarNo refrigerar no congelar
1.USP 35, <1079> Good storage practices, General notices2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 20073.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Usar dentro de los XX días/meses de haber abierto el envasePeríodo de uso
USA1 EMA2 OMS3
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Informes de estabilidad
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Módulo 2Tabla de contenido
IntroducciónResúmenes
Módulo 3CMC
Módulo 4Informes
no clínicos
Módulo 5Informes clínicos
ResumenCMC, 2.3 Resumen
No clínico, 2.6
Visión generalNo clínico, 2.4
Visión general
Clínica, 2.5
ResumenClínico, 2.7
Introducción, 2.2
Tabla de contenido, 2.1
Módulo 1Información
administrativa regional
Tabla de contenido de la presentación,
1.1
CTD
no CTD
Documento Técnico Común CTD
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Informes de estabilidad
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Documento Técnico Común CTD
3.2.S.1 Información general de la sustancia activa
3.2.S.2 Fabricación de la sustancia activa
3.2.S.3 Caracterización de la sustancia activa
3.2.S.4 Control de la sustancia activa
3.2.S.5 Testigos de referencia de la sustancia activa
3.2.S.6 Material de envase de la sustancia activa
3.2.S.7 Estabilidad de la sustancia activa
3.2.P.1 Composición del producto terminado
3.2.P.2 Desarrollo farmacéutico
3.2.P.3 Elaboración del producto terminado
3.2.P.4 Control de los excipientes
3.2.P.5 Control del producto terminado
3.2.P.6 Testigos de referencia del producto terminado
3.2.P.7 Material de envase del producto terminado
3.2.P.8 Estabilidad del producto terminado
Módulo 3, Química, manufactura y control (CMC)
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Informes de estabilidad
3.2.S.7.1 Resumen de estabilidad y conclusionesTipos de estudios realizadosResumen de los resultadosPeríodo de reanálisisInstrucciones de almacenamiento
3.2.S.7.2 Protocolo y compromiso de estabilidad
3.2.S.7.3 Resultados de estabilidadResultados de los estudiosInformación sobre los métodos analíticos utilizados
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
3.2.P.8.1 Resumen de estabilidad y conclusionesTipos de estudios realizadosResumen de los resultadosPeríodo de caducidadPeríodo de uso (si es aplicable)Instrucciones de almacenamiento
3.2.P.8.2 Protocolo y compromiso de estabilidad
3.2.P.8.3 Resultados de estabilidadResultados de los estudiosInformación sobre los métodos analíticos utilizados
Documento Técnico Común CTD
Documentos de estabilidad
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Informes de estabilidad
Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)
Documento Técnico Común CTD
Compromiso de estabilidad
Continuar los estudios hasta el período de re-análisis propuesto
Incluir lotes en escala productiva (1, 2 o 3 lotes según el caso)
Mismo protocolo de estabilidad que los lotes primarios
Continuar los estudios hasta el período de caducidad propuesto
Incluir lotes en escala productiva (1, 2 o 3 lotes según el caso)
Mismo protocolo de estabilidad que los lotes primarios
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USA
Unión Europea
Regulaciones internacionales
• European commission (EC)
• European Federation of Pharmaceutical Industry Association (EFPIA)
• Food & Drug Administration (FDA)
• Pharmaceutical Research y Manufacturers of America (PhRMA)
Japón
• Ministry of Health y Welfare (MHW)
• Japanese Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)
Armonizar los requisitos para el registro de productos
farmacéuticosReducir la duplicación de
ensayos en la investigación y desarrollo de nuevas
sustancias terapéuticas
ICHhttp://www.ich.org
International conference on Harmonization (ICH)
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Regulaciones internacionales
Armonizar los requisitos para el registro de productos
farmacéuticosReducir la duplicación de
ensayos en la investigación y desarrollo de nuevas
sustancias terapéuticas
ICHhttp://www.ich.org
Guías de Calidad (Q)Q1 EstabilidadQ2 Validación analíticaQ3 ImpurezasQ4 FarmacopeasQ5 Calidad de productos biotecnológicosQ6 EspecificacionesQ7 Buenas prácticas de fabricaciónQ8 Desarrollo farmacéuticoQ9 Análisis de riesgo de calidadQ10 Sistemas de calidadQ11 Desarrollo y elaboración de principios activos
International conference on Harmonization (ICH)
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Regulaciones internacionales
Armonizar los requisitos para el registro de productos
farmacéuticosReducir la duplicación de
ensayos en la investigación y desarrollo de nuevas
sustancias terapéuticas
ICHhttp://www.ich.org
Guías de EstabilidadQ1A(R2) Estudios de estabilidad de ingredientes
activos y productos terminados
Q1B Fotoestabilidad
Q1C Estudios de estabilidad de nuevas formas de dosificación
Q1D Matrixing y bracketing
Q1E Evaluación de los datos de estabilidad
Q1F Estudios de estabilidad en zona climática IV
International conference on Harmonization (ICH)
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Regulaciones internacionales
Guía de Estabilidad Q1A (R2)Estudios de estabilidad de ingredientes activos y productos terminadosEstudios de estrés (APIs)1 loteEfecto de la temperatura, humedad, hidrólisis, fotólisis, oxidación
Estudios largo plazo y acelerados3 lotes (envase comercial)2 escala piloto (mínimo)
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidad
DefinicionesFecha de caducidad (productos)Período de reanálisis (APIs)Balance de masa Escala pilotoDatos de soporte
Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición acelerada)Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeablesConcepto de cambio significativoTiempo mínimo de almacenamiento al registro: 12 meses (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)Compromiso de estabilidad
Frecuencia de almacenamientoLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesIntermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)Aceleradas: 0, 3 y 6 meses
Evaluación de los datos de estabilidadEvaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad
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Regulaciones internacionales
Guía de Estabilidad Q1BFotoestabilidadDos tipos de estudiosDegradación forzada y estudios confirmatorios
Evaluación sistemática de la sensibilidad a la luzEnsayar la sustancia activa y el producto fuera de su material de envaseSi es necesarioEnsayar el producto en su material de envase primarioSi es necesario Ensayar el producto en su material de envase secundarioFuentes de luzControlar la temperatura o incluir un control oscuroOpción 1: D65, estándar “outdoor”(ISO 10977) / ID65 estándar “indoor”Opción 2: Luz fluorescente artificial y luz UV entre 320 y 400 nmExposiciónEstudios confirmatorios, no menos de 1.2 millones de lux hora y no menos que 200 watt hora/m²Actinómetro de quinina para monitorear exposición
International conference on Harmonization (ICH)
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Regulaciones internacionales
Guía de Estabilidad Q1CEstudios de estabilidad de nuevas formas de dosificaciónDefiniciónUna nueva forma de dosificación se define como un producto de una forma farmacéutica diferente, que contiene la misma sustancia activa que un producto aprobado.Estas nuevas formas farmacéuticas pueden tener la misma o diferente vía de administración (por ejemplo: oral a parenteral), pueden tener la misma o diferente funcionalidad (por ejemplo: comprimidos de liberación inmediata a comprimidos de liberación modificada)
Condiciones Se utilizan las mismas condiciones que para la guía ICHQ1(R2).En ciertos casos podrían aceptarse tiempos menores de almacenamiento a la hora del registro:6 meses (largo plazo) 6 meses (acelerada)
International conference on Harmonization (ICH)
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guía de Estabilidad Q1DMatrixing y Bracketing
Diseños completos y reducidosDiseño completo: todas las combinaciones de factores se analizan en todos los puntos de muestreoDiseños reducidos: las muestras correspondientes a alguna combinación de factores no se analiza. Se aplica cuando se evalúan varios factores en el curso de los estudios de estabilidad.
BracketingSe analizan solamente las muestras de los extremos (concentración, tamaño del envase / volumen de llenado)Se asume que la estabilidad de las muestras intermedias está representada por la de las muestras en los extremos.Caso típico: comprimidos o cápsulas que elaboran desde una misma mezcla.
MatrixingSe analiza un subgrupo del número total de muestras posibles en un determinado punto de muestreo. En el siguiente se analiza otro subgrupo. El diseño asume que la estabilidad de cada subgrupo de muestras es representativa de la estabilidad del producto.
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Regulaciones internacionales
Guía de Estabilidad Q1EEvaluación de los resultados de estabilidad
International conference on Harmonization (ICH)
Diagrama de flujo para evaluar los períodos de caducidad y re-análisis Almacenamiento a temperatura ambiente o refrigerada (no freezer)
Evaluación de los datosPara APIs y FPPs que se intenta almacenar a temperatura ambientePara APIs y FPPs que se intenta almacenar en heladeraPara APIs y FPPs que se intenta almacenar en freezer
Análisis estadístico de los datosPeríodo de caducidad (re-análisis): el/los límites de confianza inferior y/o superior interceptan el criterio de aceptaciónEnsayo de covarianza para evaluar si es posible combinar los datos (poolability)
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Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)
Guía de Estabilidad Q1FEstudios de estabilidad en zonas climáticas III y IVNota explicando los motivos de la eliminación de la guía en el sitio de ICH30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por ICH)30 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por la OMS)
ICH decide que la condición intermedia es30 ± 2°C/65 ± 5%HR
Las agencias regulatorias decidieron que se podrían utilizar condiciones más estrictas, por ejemplo30 ± 2°C/75 ± 5%HR
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Regulaciones internacionalesOrganización mundial de la salud (OMS – WHO)
WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, Report 953 (2009)
Estudios de estrés (APIs)1 loteEfecto de la temperatura, humedad, hidrólisis, fotólisis, oxidaciónSe acepta información de literaturaEstudios largo plazo y acelerados3 lotes (envase comercial), 2 escala piloto (mínimo)Productos estables: 2 lotesEspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasEjemplos por forma farmacéuticaProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadEnsayo de PET al fin de estabilidadOtrosEstabilidad en usoVariacionesEstudios post registroInstrucciones de almacenamiento
Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR o 30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada)Diferentes orientacionesExcursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeablesEstudios de fotoestabilidad en un lote (de acuerdo a ICH Q1BConcepto de cambio significativoTiempo mínimo de almacenamiento al registro: 12 meses o 6 meses para productos estables (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)Compromiso de estabilidad
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesIntermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)Aceleradas: 0, 3 y 6 mesesMatrixing y bracketing son aceptables si se justificanEvaluación de los datos de estabilidadEvaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad
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Regulaciones internacionalesUSA
Estudios a largo plazo, acelerados y de estrésFDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products, June 1998
Utiliza las Guías ICH Q1 (A-E)
USP 35, <1079> Good Storage and Shipping Practices
USP 35, <1150> Pharmaceutical Stability
USP 35, <1191> Stability Considerations in Dispensing Practices
USP 35, General Notices
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Regulaciones internacionalesUSA
USP 35, General NoticesTemperaturas de almacenamientoFreezer: -25 y -10° (13 a 14°F).
Frío (cold): Cualquier temperatura < 8° (46°F)
Heladera: 2 y 8°C (36 y 46°F)
Fresco (cool): 8 y 15°C (46 y 59°F)
Temperatura fría controlada 2 y 8° (36a 46°F), excursiones entre 0 y 15°C (32 y 59°F) temperatura cinética media no es mayor que 8°C (46°F) Picos hasta 25°C (77°F) hasta 24 horas
Temperatura ambiente: temperatura en el lugar de trabajo
Temperatura ambiente controlada: 20 y 25°C (68 y 77°F); temperatura cinética no es mayor a 25°Cexcursiones entre 15 y 30°C (59 y 86°F) Picos hasta 40°C hasta 24 horas
Cálido (warm): 30 y 40°C (86 y 104°F)
Calor excesivo (excessive heat): > 40°C (104°F)
Lugar seco (dry place): < 40% HR en promedio
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Regulaciones internacionalesEU
Estudios a largo plazo, acelerados y de estrésUtiliza las Guías ICH Q1 (A-E)
EMA Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products. Dec 2003, revised 2007
Estudios de estabilidad en usoGuidance on In-use Stability Testing of Human Medicinal Products, March 2001
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Estudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes3 lotes (envase comercial)Escala pilotoTres primeros lotes comerciales
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidad
Evaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazoLímite de confianza al 95% para calcular la caducidad
Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR (largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia es opcional)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada es opcional)Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesCambio significativoTiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerado)Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazo
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerada: 0, 3 y 6 meses
OtrosEstabilidad en uso de productos reconstituidos
Disp 3555/96, Estudios de estabilidad para los productos del Mercosur
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)
Argentina
http://www.anmat.gov.ar
Regulaciones sudamericanasZona climática II (25°C/60%HR), OMS 953 (2009)Farmacopea Nacional Argentina (FNA) 7 ed capitulo <1040>
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Regulaciones sudamericanas
Brazil
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)
http://anvisa.gov.br
Estudios de estabilidad del API: RDC 45 (8/2012)
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes3 lotes (envase comercial)Escala pilotoSólidos concentraciones < 0.99 mg/dosis requieren escala comercial
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendados
Zona climática IVB (30°C/75%HR), OMS 953 (2009)Res RE 1/2005, Guía para realizar estudios de estabilidad
Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerado)No se requiere control de humedad para ciertos productosOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesTiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo)Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazo
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerada: 0, 3 y 6 meses
OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos, comprimidos efervescentes)Instrucciones de almacenamientoEstudios on-going en BrasilBracketing y matrixing
Guía de Fotoestabilidad (2005)
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Regulaciones sudamericanas
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendados
OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos)BracketingVariaciones
Zona climática IVa (30°C/65%HR), OMS 953 (2009)Res 1773/2006 Guía de Estudios de Estabilidad
Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR (largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada)Se aceptan condiciones más estrictasExcursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigerador, freezerCambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 meses, (3 meses para APIs estables) Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazo
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerado: 0, 1, 2 y 3 meses
Chile
Instituto de Salud Pública (ISP)
http://www.ispch.cl/
Estudios de estabilidad del API: Estudios de estrés para los nuevos APIs
Anexo: Listado de principios activos resistentes y lábiles (2007)
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Regulaciones sudamericanas
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes3 lotes (envase comercial)2 escala piloto (mínimo)2 lotes (API estables)
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendados
OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)FotoestabilidadEstudios de estabilidad “on-going”Matrixing y BracketingInstrucciones de almacenamiento (WHO, 2009)Variaciones
Zona climática IVb (30°C/75%HR), OMS 953 (2009)Nueva guía de estabilidad(Septiembre/2011), anterior Res 2514/95
Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerado es opcional)Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeables, orientacionesIntegridad del material de envase a 37°C, HR > 75% Cambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 meses (APIs estables) o 12 mesesExpiración inicial a confirmar con datos a largo plazo de lotes comerciales
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerado: 0, 3 y 6 meses
Evaluación de los datosEvaluación estadística de los resultados a largo plazo, combinación de los lotes si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la caducidad
Colombia
Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos (INVIMA)
http://www.invima.gov.co
Estudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo
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Regulaciones sudamericanas
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes3 lotes (mínimo)
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicas
Evaluación de los datosDiscusión estadística si es necesario
Zona climática IVa (30°C/65%HR), OMS 953 (2009)Reg oficial 335 (2010) y Documentación Requerida para el Registro
Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/70 ± 5%HR (largo plazo)
40 ± 2°C/75 ± 5%HR durante 6 meses o45 ± 2°C/75 ± 5%HR durante 3 meses (acelerado)
Otras condiciones: refrigerado
Tiempo mínimo al registro: 12 meses
Los estudios de largo plazo deben prolongarse hasta la fecha de caducidad propuesta
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Acelerado: 0, 3 y 6 meses o 0, 1, 2 y 3 meses
OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)
Ecuador
Instituto Nacional de Higiene y Medicina tropical “Leopoldo
Izquieta Pérez” (INHMT)
http://www.inh.gob.ec/
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Regulaciones sudamericanas
Peru
Dirección General de Medicamentos, Insumos y
Drogas (DIGEMID)
http://www.digemid.minsa.gob.pe/
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto o industrial2 lotes para APIs estables
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendados
OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos)Bracketing y MatrixingEstudios “ongoing” (APIs inestables)Instrucciones de almacenamientoVariaciones
Zona climática IVb (30°C/75%HR), OMS 953 (2009)Dir 031-MINSA/DIGEMID-V-01 (2009) Estudios de Estabilidad
Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/65 ± 5%HR (largo plazo)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerado es opcional)No se requiere control de humedad para ciertos productosOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesCambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 mesesCaducidad tentativa a confirmar con datos de largo plazo
Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses (esquema reducido para APIs estables)
Acelerado: 0, 3 y 6 meses (o 0, 2, 4 y 6 meses)
Evaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazoLímite de confianza del 95% para calcular la caducidad
Sara Abelaira - ISPE 2014
Regulaciones sudamericanas
Venezuela
Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”
http://www.inhrr.gob.ve/
Estudios de estabilidad del API: información de estabilidad para APIs nuevos
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes3 lotes (envase comercial)
Escala piloto o comercial
EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidad
Evaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazoLímite de confianza del 95% para calcular la caducidad
Zona Climática IV (30 ± 2°C/70 or 75 ± 5%HR), OMS 953 (2009)Norma de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos, cap IX (1998)
Condiciones de almacenamiento30 ± 2°C/70 ± 5%HR (largo plazo)estudios acelerados para fecha de caducidad tentativa
Sólidos: 40 ± 2°C/80 ± 5%HR or 45 ± 2°C/90 ± 5%HR
Líquidos: 3 meses at t ≥ 45°C (productos conocidos)
Condiciones ICH también son aceptables
Tiempo mínimo al registro: 6 mesesCaducidad tentativa a confirmar con datos de largo plazo
OtrosMediciones por triplicado, informar promedio y SDEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)Variaciones