Med Clin (Barc). 2013;140(8):366–373

Artıculo especial

La formulacion de recomendaciones en salud: el sistema GRADE

Formulating health care recommendations: The GRADE system

Pablo Alonso-Coello a,b,*, David Rigau a,b, Ivan Sola a,b y Laura Martınez Garcıa a,b

a Centro Cochrane Iberoamericano, Instituto de Investigacion Biomedica (IIB-Sant Pau), Barcelona, Espanab CIBER de Epidemiologıa Clınica y Salud Publica (CIBERESP), Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 14 de junio de 2012

Aceptado el 18 de octubre de 2012

On-line el 13 de diciembre de 2012

www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a

Introduccion

La elaboracion de guıas de practica clınica (GPC) ha experi-mentado una enorme transformacion durante las ultimas dosdecadas1. Entre las novedades metodologicas en los que se hapercibido de manera mas importante este cambio estan labusqueda sistematica de la literatura medica, la declaracion ygestion de los conflictos de interes, ası como la formulacion de lasrecomendaciones2–4. Respecto a este ultimo aspecto, se hanutilizado multiples sistemas para la evaluacion de la calidad dela evidencia y graduacion de la fuerza de las recomendaciones5,6.Esta diversidad de sistemas, ligados en mayor o menor medida alimitaciones intrınsecas de todos ellos6, ha dificultado la optimacomprension de las GPC por parte de los usuarios.

Recientemente, un grupo internacional de elaboradores de GPC,epidemiologos y clınicos pertenecientes a las principales institu-ciones que desarrollan GPC, ha elaborado una nueva propuesta quetiene como objetivo consensuar un sistema comun que supere laslimitaciones presentes en los sistemas previos4. Este grupo deprofesionales constituye el grupo de trabajo GRADE (Grading of

Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

El sistema GRADE ya ha sido adoptado por numerosasinstituciones tan importantes como la OMS, la ColaboracionCochrane, el National Institute of Clinical Excellence, el Scottish

Intercollegiate Guidelines Network o publicaciones como Clinical

Evidence o UpToDate, entre otras7. En nuestro entorno, el ProgramaNacional de Elaboracion de Guıas de Practica Clınica del SistemaNacional de Salud (www.guiasalud.es/web/guest/gpc-sns), entreotros8, ha incluido al sistema GRADE dentro de su manualmetodologico para la elaboracion de guıas1.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: PAlonso@santpau.cat (P. Alonso-Coello).

0025-7753/$ – see front matter � 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.10.012

Las principales ventajas de GRADE respecto a otros sistemasson:

- La separacion explıcita entre la clasificacion de la calidad de laevidencia y la graduacion de fuerza de la recomendacion.

- Disponer de criterios explıcitos para aumentar o disminuir lacalidad de la evidencia independientemente del diseno (ensayoclınico aleatorizado [ECA] o estudio observacional).

- Valoracion de la importancia relativa de los desenlaces de interes.- Consideracion de los valores y preferencias en la formulacion de

recomendaciones.- Proponer un proceso estructurado y explıcito para la graduacion

de la fuerza de las recomendaciones.

El sistema GRADE abarca la mayorıa de las etapas deelaboracion de una GPC (fig. 1), incluyendo desde la formulacionde la pregunta y la identificacion de los desenlaces de interes, hastala formulacion de las recomendaciones. Este artıculo resume lasprincipales caracterısticas del sistema GRADE y esta dirigido a losusuarios de GPC. Para profundizar existen dos series de artıculosdirigidos tanto a usuarios como a elaboradores de GPC4,9. Estos yotros artıculos estan disponibles en la pagina web del grupo detrabajo (www.gradeworkinggroup.org).

Formulacion de preguntas y desenlaces de interes

En esta etapa inicial de la formulacion de recomendaciones elgrupo elaborador de una guıa debe definir los desenlaces deresultado de interes para las preguntas que abordara, y calificar laimportancia relativa de las mismas10. Los desenlaces disponibleshabitualmente tienen una importancia muy diferente a la hora detomar decisiones y, por otra parte, a menudo los pacientes ycuidadores pueden valorar su importancia de manera diferente alos profesionales sanitarios.

ados.

Redacción de la GPC

Revisión externa GPC

Graduación de la fuerza de las recomendaciones

Evaluación de la calidad de la evidencia

Búsqueda de la literatura

Formulación de prequntas y graduación de la importancia de losdesenlaces

Delimitación del alcance y de los objetivos

Figura 1. Etapas de elaboracion de una guıa de practica clınica (GPC).

P. Alonso-Coello et al / Med Clin (Barc). 2013;140(8):366–373 367

GRADE sugiere clasificar la importancia de los desenlaces conuna escala de nueve puntos:

- 1-3: desenlace no importante.- 4-6: desenlace importante, pero no clave para la toma de

decisiones.- 7-9: desenlace clave para la toma de decisiones.

Por ejemplo, en una GPC sobre la prevencion primaria de laenfermedad cardiovascular el grupo elaborador puede seleccionarlos siguientes desenlaces para evaluar el efecto del tratamiento conAspirina1 a largo plazo (fig. 2): 1) probablemente el grupo valoraralos desenlaces de mortalidad, ictus no fatal o el sangradoextracraneal como claves para la toma de decisiones (7-9); 2)mientras que considerara calidad de vida o el sangrado no gravecomo importantes, pero no claves (4-6); 3) finalmente, proba-blemente considerara los valores de lipoproteınas de baja densidaden sangre como no importantes (1-3). Seran los desenlaces clavelos que tengan mayor peso a la hora de evaluar la calidad de laevidencia y graduar la fuerza de las recomendaciones.

Evaluacion de la calidad de la evidencia

El sistema GRADE define la calidad de la evidencia en las GPCcomo el grado de confianza que tenemos en que la estimacion de

Importancia de los desenlaces

Sangrado graveextracraneal

Clavepara la toma dedecisiones

Importante,pero no clave

No importante

Sangradono grave

Calidad de vida

Ictus no fatal

Mortalidad

LDL

8

7

6

5

4

3

1

2

9

Figura 2. Jerarquıa de los desenlaces en la evaluacion de la Aspirina1 en la

prevencion primaria de episodios cardiovasculares. LDL: lipoproteınas de baja

densidad.

un efecto es adecuada para apoyar una recomendacion11. Paracada uno de los desenlaces considerados como clave se realiza unaevaluacion de la calidad de toda la evidencia disponible(idealmente tras una revision sistematica), de forma que sepuede disponer de una clasificacion de la calidad diferentepara una misma comparacion de interes. Por ejemplo, paraun desenlace (como la supervivencia global en un paciente concancer) se puede disponer de un conjunto de estudios sinlimitaciones en el diseno y ejecucion (por tanto, con un bajoriesgo de sesgo), y para otro desenlace (por ejemplo, la medida dela calidad de vida en estos mismos pacientes) disponer de menosestudios, algunos con limitaciones importantes de diseno yejecucion. Nuestra confianza sera, por tanto, diferente para estosdos desenlaces (menor confianza sobre la medida de la calidadde vida).

Por otro lado, la evaluacion de la calidad de la evidencia segunGRADE implica un proceso que amplıa la habitual evaluacion delriesgo de sesgo a otros factores como, por ejemplo, la consistenciade los resultados o la precision de los mismos. GRADE propone laclasificacion de la calidad en cuatro categorıas12:

- Calidad alta: confianza alta en que la estimacion del efectodisponible en la literatura cientıfica se encuentra muy cercano alefecto real.

- Calidad moderada: es probable que la estimacion del efecto seencuentre cercano al efecto real, aunque podrıan existirdiferencias sustanciales.

- Calidad baja: la estimacion del efecto puede ser sustancialmentediferente al efecto real.

- Calidad muy baja: es muy probable que la estimacion del efectosea sustancialmente diferente al efecto real11.

Factores que pueden disminuir la calidad de la evidencia

Tanto para los ECA (que inicialmente se considera queconllevan una calidad alta para evaluar el efecto de diferentesintervenciones) como para los estudios observacionales (queinicialmente se considera que conllevan una calidad baja) existendiferentes factores que pueden disminuir la calidad en laestimacion del efecto observado para los distintos desenlacesconsiderados (tabla 1). La suma de limitaciones detectadas paraestos factores determinara que la calidad baje un nivel (porejemplo, de alta a moderada) o varios niveles (por ejemplo, de altaa baja). Al contrario de otros sistemas, GRADE no considera laopinion de expertos un tipo de evidencia, y reconoce quela opinion de estos influye en la evaluacion de los diferentestipos de evidencia disponibles.

Limitaciones en el diseno o la ejecucion

Los ECA y los estudios observacionales pueden presentarlimitaciones particulares para cada tipo de diseno y estaspueden, por tanto, reducir la confianza en sus resultados. Estadimension evalua el riesgo de sesgo clasico de otros sistemas. Enlos ECA se consideran los siguientes factores potencialmentelimitantes: la ausencia de ocultamiento de la secuencia dealeatorizacion, un enmascaramiento inadecuado, unas perdidasde seguimiento importantes y la ausencia de analisis porintencion de tratar, la inclusion selectiva de los desenlaces deinteres, ademas de otros factores menos frecuentes como lafinalizacion prematura de un estudio por razones de beneficio, eluso de medidas no validadas, el efecto arrastre (carryover) en losensayos cruzados o la presencia de sesgo de reclutamiento enensayos aleatorizados por grupos (clusters)13. En los estudiosobservacionales se consideran: la presencia de unos criterios deseleccion de la poblacion inapropiados, las mediciones inapro-piadas para la exposicion o el desenlace de interes, el control

Tabla 1Resumen de la propuesta GRADE para la evaluacion de la calidad de la evidencia segun el tipo de diseno de los estudios

Diseno de estudio Calidad de la

evidencia inicial

En ensayos clınicos

disminuir si

En estudios observacionales

aumentar si

Calidad del conjunto

de la evidencia

Ensayos clınicos aleatorizados Alta Limitaciones en eldiseno o la ejecucion

Fuerza de asociacion Alta

– Fuerte

– Muy fuerte– Importantes

– Muy importantes

Inconsistencia Gradiente dosis-respuesta Moderada

– Importante – Presente

– Muy importante

Incertidumbre en que laevidencia sea directa

Consideracion de los posiblesfactores de confusion que

Baja

– Importante – Habrıan reducido el efecto

– Muy importante

– Sugerirıan un efecto espurio

si no hay efecto

Estudios observacionales Baja Imprecision Muy baja

– Importante

– Muy importante

Adaptada de: Balshem et al.11.

GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.

P. Alonso-Coello et al / Med Clin (Barc). 2013;140(8):366–373368

inadecuado de los factores de confusion o el seguimientoincompleto13.

Resultados inconsistentes

Nuestra confianza en la estimacion de un efecto es menor si losresultados disponibles son inconsistentes. Por tanto, se deberıaconsiderar disminuir la calidad de la evidencia si existendiferencias entre los resultados de los distintos estudios (resul-tados heterogeneos) y estas diferencias persisten tras haberexplorado las razones que podrıan explicarlas (por ejemplo,diferencias en la poblacion, la intervencion, los desenlaces deresultado o el riesgo de sesgo). En estas circunstancias puedenexistir diferencias reales entre las estimaciones del efecto y, portanto, nuestra confianza disminuirıa14.

En la fig. 3 se muestra el metaanalisis de una revisionsistematica que evaluo la Aspirina1 en la prevencion primaria dedesenlaces vasculares en personas con diabetes. Como se puedeapreciar en la figura, los estimadores de efecto para los infartosde miocardio son muy variables entre los diferentes estudios ysus intervalos de confianza se solapan muy poco; ademas, laprueba de heterogeneidad es significativa y el estadıstico I2

presenta un valor elevado15. Por tanto, esta situacion puedegenerar una menor confianza en los resultados y, por tanto, unamenor calidad.

Estud io

JPA DPOPA DADWHSPPPETDRSPHS

Total (IC 95%)

Eventos totalesHeterogeneidad: Tau2 = 0.07; Chi2 = 13.11, df = 5 (P = 0.02); I2 = 62%Prueba para el efecto global: Z = 0.83 (P = 0.41)

129036

5241

11

395

1262638514519

1856275

5064

Eventos

14822410

28326

439

Total

1277638513512

1855258

5053

Pes o

10.0%25.5%16.6%

6.0%30.3%11.6%

100.0%

AspirinaEventos To tal

Placebo o control

Figura 3. Eficacia de la Aspirina1 para la prevencion de los episodios cardiovasculares

confianza al 95%.

Ausencia de evidencia directa

En relacion con este aspecto, GRADE distingue entre laausencia de comparaciones directas entre las intervencionesevaluadas y las potenciales diferencias en la poblacion, lasintervenciones o los desenlaces de la pregunta de interes y laevidencia disponible16.

Un ejemplo de comparacion indirecta entre intervenciones loproporciona una revision sistematica que evaluo la eficacia de laAspirina1 a dosis bajas (50 a 150 mg/dıa) o a dosis medias (300 a325 mg/dıa) tras la cirugıa de bypass coronario. Aunque en losestudios no se han comparado nunca las dosis bajas y mediasdirectamente (solo se dispone de cada una frente a placebo), larevision sistematica proporciona mediante un analisis indirectouna reduccion del 26% en el riesgo de reoclusion, favorable a lasdosis medias17. No obstante, nuestra confianza respecto a esteresultado es menor que si se dispusiera de una comparacion directaentre dichas dosis.

Un ejemplo de comparacion indirecta entre poblaciones es elcaso de los antihistamınicos en pacientes con asma y rinitisalergica. Una GPC sobre este tema puso de manifiesto que los ECAincluyeron hasta un 60% de pacientes sin asma al inicio del ensayo.La misma GPC evaluo la eficacia de los descongestionantes nasalescomo tratamiento de rescate en pacientes con rinitis alergica. Losestudios incluidos analizaron la eficacia del uso regular (no

0.87 [ 0.40, 1.87 ]1.10 [ 0.83, 1.45 ]1.50 [ 0.91, 2.47 ]0.49 [ 0.17, 1.43 ]0.85 [ 0.73, 1.00 ]0.40 [0.20, 0.79 ]

0.89 [0.66, 1.18 ]

Riesgo Relativo Riesgo relativo, IC 95 %

0.02 0.1 1 10 50Aspiri na Placebo o contr ol

en pacientes con diabetes (desenlace: infarto de miocardio). IC 95%: intervalo de

P. Alonso-Coello et al / Med Clin (Barc). 2013;140(8):366–373 369

ocasional) de estos tratamientos. En ambos casos se explicito unamenor confianza en los resultados, en el primero por las diferencias(entre la pregunta y la evidencia disponible) en la poblacion y en elsegundo por el tipo de intervencion (tratamiento continuo frente atratamiento de rescate)18.

Un ejemplo de comparacion indirecta entre desenlaces loencontramos en el campo de las intervenciones para el control dela diabetes tipo 2. Actualmente, farmacos como la sitagliptina o losinhibidores de la alfa-glucosidasa disponen de resultados sobredesenlaces como control glucemico o hemoglobina glucosilada,pero no sobre las complicaciones macrovasculares o microvascu-lares (mas importantes para los pacientes). La calidad, caso de nodisponer de resultados de estos desenlaces mas importantes serıa,por tanto, menor19.

Imprecision

Para evaluar la imprecision para la estimacion del efecto de unaintervencion para un desenlace se debe considerar su intervalo deconfianza, preferiblemente en terminos absolutos. Si una decisionclınica o recomendacion pudieran ser diferentes dependiendo de sise tiene en cuenta un extremo u otro del intervalo de confianza comoel efecto «real» de una intervencion, la confianza (y, por tanto, lacalidad) en la estimacion del efecto deberıa disminuir. Asimismo,incluso con un intervalo de confianza preciso segun estos criterios, siel numero de sucesos o el numero de sujetos evaluados en losdiferentes estudios son escasos, se debe considerar la necesidad dedisminuir la calidad12.

Por ejemplo, si una intervencion para la prevencion deepisodios vasculares (ictus isquemicos) reduce el riesgo en un5% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] del 9 al 1%) enterminos absolutos, podrıamos aceptar cualquier escenario(reduccion de ictus desde un 9 a un 1%) y realizar unarecomendacion fuerte si la intervencion careciera de efectosindeseables destacados y el coste fuera razonable. La estimacion ysu intervalo serıan, por tanto, precisos. Por el contrario, si laintervencion se asociara a un incremento absoluto de lashemorragias graves extracraneales del 4%, no realizarıamos lamisma recomendacion si aceptamos como «real» una reduccionde los ictus del 1% (los riesgos podrıan no compensar losbeneficios) que si la reduccion «real» es del 9% (los beneficiossuperan los riesgos). En este caso, el estimador serıa, por tanto,impreciso. La valoracion de la precision requiere, por consi-guiente, de informacion sobre el beneficio absoluto de unaintervencion, del intervalo de confianza y de informacion sobrelos posibles riesgos e inconvenientes.

Sesgo de publicacion

La calidad de la evidencia puede disminuir si se tiene la dudarazonable de que no se han valorado todos los estudiosrealizados, debido fundamentalmente a que los negativos tienenmenos probabilidades de ser publicados20. Asimismo, se debesospechar de este potencial sesgo si la mayorıa de los ensayosson de pequeno tamano, positivos y financiados por laindustria21. La realizacion de pruebas estadısticas (por ejemplo,test de Egger) o la valoracion visual de los graficos de embudo(funnel plots) pueden orientar a la existencia de este tipo sesgo depublicacion.

Factores que pueden aumentar la calidad

Las situaciones que pueden llevar a incrementar la confianza enlos resultados de los estudios son poco frecuentes y aplicanfundamentalmente a los estudios observacionales. Estos factoresse deberıan considerar solo despues de constatar que no seencuentra presente ninguna condicion para disminuir la calidad dela evidencia debido a limitaciones en el diseno o ejecucion22.

Fuerza de la asociacion

Cuando el efecto observado de una intervencion muestra unaasociacion fuerte (riesgo relativo u odds ratio (OR) > 2 o < 0,5) o muyfuerte (riesgo relativo u OR > 5 o < 0,2), en estudios sin limitacionesmetodologicas, aumenta nuestra confianza en el efecto descrito, seaprotector o perjudicial22. Por ejemplo, estudios observacionalesmuestran de manera consistente que situar al bebe boca abajo paradormir aumenta 4 veces el riesgo de muerte subita respecto a laposicion de boca arriba (OR 4,1; IC 95% de 3,1 a 5,5)23. En estascircunstancias nuestra confianza en los resultados aumenta.

Presencia de un gradiente dosis-respuesta

La existencia de un gradiente dosis-respuesta es un factorreconocido para establecer con mayor certidumbre una relacioncausa-efecto y es una razon para considerar aumentar la calidad de laevidencia. Por ejemplo, una revision sistematica mostro ungradiente entre el consumo de alcohol en mujeres embarazadas yel riesgo de parto pretermino. Los resultados no muestran unaasociacion significativa para el consumo de una unidad al dıa, pero elriesgo es un 23% superior para consumos de 3 unidades al dıa o decasi el doble para 7 unidades al dıa de consumo de alcohol24. Estegradiente puede, por tanto, aumentar nuestra confianza en losresultados.

Consideracion de los potenciales factores de confusion

En ocasiones pueden existir situaciones en las que se observaun efecto asociado a una intervencion y para la cual, despues deanalizar los potenciales factores que podrıan reducir el efectoobservado, se considera que estos factores, de existir, reforzarıanlas conclusiones obtenidas22. Por ejemplo, una revision siste-matica de estudios observacionales mostro una tasa demortalidad superior en hospitales de gestion privada con animode lucro en comparacion con hospitales de gestion privada sinanimo de lucro, a pesar de que estos ultimos atendieronpacientes mas graves25.

Determinacion global de la confianza en los resultados

En GRADE, tras evaluar la calidad de la evidencia para cada unode los desenlaces clave para responder una pregunta clınica, seclasifica la calidad global de toda la evidencia disponible. Esta es lamenor entre los desenlaces que se han considerado clave para latoma de decisiones26.

Resumen de la evidencia

El sistema GRADE permite resumir la evidencia en una tabla(«tabla de resumen de los hallazgos», summary of findings [SoF] eningles) que refleja de manera estructurada el numero de estudiosdisponibles para cada desenlace de interes, el analisis de la calidadde la evidencia y los estimadores del efecto observados, enterminos relativos y absolutos. Estas tablas ofrecen un resumenglobal de la literatura cientıfica disponible para responder a unapregunta clınica y se generan con un programa informatico dedistribucion libre (GRADEPro)27.

Por ejemplo, en una guıa sobre la prevencion primaria de laenfermedad cardiovascular28 se resumio la evidencia para formularuna recomendacion sobre el uso de la Aspirina1 (tabla 2). En estecaso se disminuyo la calidad de la evidencia en dos de los desenlacesde interes (mortalidad e ictus no fatal) por la imprecision observadaen los resultados de dos revisiones sistematicas29,30. El impacto deltratamiento sobre la mortalidad podrıa ser nulo, pero podrıa llegar aevitar seis muertes de cada 1.000 pacientes tratados. Estosresultados sugieren tanto la posibilidad de un beneficio importantede la Aspirina1 en la reduccion del riesgo de estos dos desenlaces,como la ausencia de este beneficio.

Tabla 2Tabla de resumen de los hallazgos: Aspirina1, comparada con no tratamiento, en la prevencion primaria de la enfermedad cardiovascular

Desenlace de interes Participantes (estudios),

seguimiento

Calidad de la

evidencia

Efecto relativo

(IC 95%)

Efecto absoluto esperado a los 10 anos

Riesgo sin Aspirina1 Riesgo con Aspirina1

Mortalidad 100.076 (9), entre 4 y 10 anos Moderada

(por imprecision)a

0,94 (0,88 a 1,00) 100 muertes de cada 1.000 6 muertes menos por cada

1.000 pacientes tratados

(entre 12 y 0 menos)

Infarto de miocardio

no fatal

95.000 (6), entre 4 y 10 anos Alta 0,77 (0,69 a 0,86) 27 infartos de cada 1.000

(pacientes con riesgo bajob)

6 infartos menos por cada

1.000 pacientes tratados

(entre 8 y 4 menos)

83 infartos de cada 1.000

(pacientes con riesgo moderadob)

19 infartos menos de cada

1.000 pacientes tratados

(entre 26 y 12 menos)

136 infartos de cada 1.000

(pacientes con riesgo altob)

31 infartos menos de cada

1.000 pacientes tratados

(entre 42 y 19 menos)

Ictus 95.000 (6), entre 4 y 10 anos Moderada

(por imprecision)a

0,95 (0,85 a 1,06) 23 ictus de cada 1.000 Sin diferencias significativas

Sangrado grave 95.000 (6), entre 4 y 10 anos Alta 1,54 (1,30 a 1,82) 8 sangrados de cada 1.000

(pacientes con riesgo bajob)

4 sangrados mas de cada

1.000 pacientes tratados

(entre 2 y 7 mas)

24 sangrados de cada 1.000

(pacientes con riesgo moderadob)

16 sangrados mas de cada

1.000 pacientes tratados

(entre 7 y 20 mas)

40 sangrados de cada 1.000

(pacientes con riesgo altob)

22 sangrados mas de cada

1.000 pacientes tratados

(entre 12 y 33 mas)

Fuente: Vandvik et al.28.

IC 95%: intervalo de confianza del 95%.a El intervalo de confianza del 95% incluye tanto la posibilidad de un beneficio importante como de una ausencia de este con el tratamiento con Aspirina1.b Framingham score a los 10 anos de tratamiento (bajo: 5%; moderado: 15%; alto: 25%).

P. Alonso-Coello et al / Med Clin (Barc). 2013;140(8):366–373370

De la evidencia a la formulacion de las recomendaciones

Fuerza y direccion de la recomendacion

La fuerza de una recomendacion refleja el grado en quepodemos confiar que los desenlaces deseados de una intervencion(por ejemplo, sus beneficios) sean superiores a los desenlacesindeseados (por ejemplo, efectos adversos o inconvenientes deadministracion de un tratamiento)31. El sistema GRADE divide lasrecomendaciones en dos categorıas, segun la direccion de suenunciado:

- Recomendacion a favor: los efectos deseados de una intervencionfrente a otra intervencion superan los efectos indeseados.

- Recomendacion en contra: los efectos indeseados de unaintervencion frente a otra intervencion superan los efectosdeseados.

Y en dos categorıas segun su fuerza:

- Recomendacion fuerte: disponemos de una confianza altarespecto a un balance favorable de los efectos deseables frentea los indeseados de una intervencion frente a otra.

Tabla 3Implicaciones de la fuerza de las recomendaciones

Recomendacion fuerte

Para los pacientes La mayorıa de las personas estarıan de acuerdo

intervencion recomendada y unicamente una p

parte no lo estarıan

Para los profesionales sanitarios La mayorıa de los pacientes deberıan recibir la

intervencion recomendada

Para los gestores La recomendacion puede ser adoptada como po

sanitaria en la mayorıa de las situaciones

Adaptada de: Guyatt et al.4.

- Recomendacion debil: existen dudas sobre el balance entre losefectos deseables y los indeseados de una intervencion frente aotra.

Las recomendaciones fuertes y debiles tienen implicacionesdiferentes para los pacientes, los profesionales sanitarios y losgestores (tabla 3)31.

Factores determinantes de la fuerza de las recomendaciones

El sistema GRADE propone cuatro factores que influyen en lafuerza de las recomendaciones: el balance entre los beneficios yriesgos, la calidad de la evidencia disponible, los valores ypreferencias de los pacientes y los costes y recursos asociadoscon las intervenciones. En la tabla 4 se muestran diferentesejemplos de recomendaciones y el papel de estos factores en suformulacion.

Balance entre beneficios y riesgos

Al elaborar una recomendacion es necesario considerar elbalance entre la mejor estimacion del efecto para los desenlacesdeseados y para los desenlaces indeseados. Cuando la diferenciaentre los desenlaces deseados e indeseados de la intervencion es

Recomendacion debil

con la

equena

La mayorıa de las personas estarıan de acuerdo con la accion

recomendada, pero un numero importante de ellas no

Se reconoce que diferentes opciones son apropiadas para diferentes

pacientes y que el medico tiene que ayudar a cada paciente a

llegar a la decision mas consistente con sus valores y preferencias

lıtica Existe necesidad de un debate importante con la participacion de

los grupos de interes

Tabla 4Papel de los diferentes factores implicados en la fuerza de las recomendaciones

Recomendaciones fuertes Recomendaciones debiles

Balance entre

beneficios y riesgos

Recomendacion: «Se recomienda implantar el Listado

de Verificacion de Seguridad Quirurgica en cualquier

procedimiento quirurgico para mejorar la seguridad

de las intervenciones quirurgicas y disminuir las

complicaciones»32

Comentario: El «Listado de Verificacion de Seguridad

Quirurgica» disminuye las complicaciones y la mortalidad

asociadas a la cirugıa y no presenta inconvenientes

Recomendacion: «En los ninos con alergia a la leche de vaca

mediada por IgE se sugiere la utilizacion de una formula de

leche hidrolizada en lugar de una formula de leche de soja»33

Comentario: la formula de leche de soja presenta reacciones

adversas mas frecuentemente

Calidad de la evidencia Recomendacion: «Los glucocorticoides inhalados son los

farmacos preventivos de eleccion para el asma, tanto en

ninos como en adultos34

Comentario: los ECA sobre los beneficios de los

glucocorticoides inhalados en el asma no presentan

limitaciones importantes

Recomendacion: «Para viajes de larga distancia en pacientes

con un riesgo elevado de trombosis venosa profunda se sugiere

el uso de medias de compresion graduadas (por debajo de la rodilla

y que proporcionen una presion en el tobillo de 15 a 30 mmHg)»35

Comentario: los ECA en los que se basa esta estimacion del

efecto presentan problemas metodologicos importantes

Valores y preferencias Recomendacion: «En mujeres que reciben anticoagulacion

para el tratamiento de un tromboembolismo venoso y

que se quedan embarazadas, se recomienda sustituir el

antagonista de la vitamina K por una heparina no

fraccionada o una heparina de bajo peso molecular»36

Comentario: la gran mayorıa de las mujeres embarazadas

rechazan una intervencion que suponga un pequeno

riesgo de anormalidades fetales importantes

Recomendacion: «En pacientes adultos con rinitis alergica

estacional, se sugiere el uso de glucocorticoides intranasales

sobre los antihistamınicos H1 orales»18

Comentario: existe variabilidad importante respecto a la vıa de

administracion (oral o intranasal) que prefieren los pacientes

Costes Recomendacion: «En pacientes con fibrilacion auricular

que presenten un alto riesgo de ictus (CHADS2 = 2) se

recomienda la anticoagulacion oral frente a no realizar

tratamiento»37

Comentario: la anticoagulacion oral, comparada con el

no tratamiento, es coste-efectiva38

Recomendacion: «En pacientes con fibrilacion auricular en los

que se recomienda la anticoagulacion oral, se sugiere el

tratamiento con dabigatran (150 mg 2 veces al dıa) en lugar

de dosis ajustadas de un antagonista de la vitamina K (rango

INR de 2,0 a 3,0)»37

Comentario: antes de prescribir dabigatran, debido a su alto coste,

se debe considerar su coste-efectividad en comparacion con el

tratamiento con antagonista de la vitamina K39

ECA: ensayo clınico aleatorizado; INR: international normalized ratio («ratio normalizada internacional»).

P. Alonso-Coello et al / Med Clin (Barc). 2013;140(8):366–373 371

muy importante, lo mas apropiado es formular una recomendacionfuerte (a favor o en contra). Cuando el balance es equilibrado lo masapropiado es formular una recomendacion debil.

Calidad de la evidencia

Antes de formular una recomendacion es necesario conocer laconfianza en la estimacion de los efectos observados. Si la calidadde la evidencia es baja, es mas probable formular una recomenda-cion debil, debido a que disminuye la confianza en los resultadosdisponibles en la literatura medica. Si la calidad es alta, es masprobable formular una recomendacion fuerte.

Sin embargo, hay situaciones en que se puede justificar unarecomendacion fuerte aunque la calidad de la evidencia sea baja omuy baja:

- Cuando la calidad de la evidencia es baja y sugiere un beneficiopara una intervencion en una situacion de riesgo vital(recomendacion fuerte a favor).

- Cuando la calidad de la evidencia es baja y sugiere un beneficiopara una intervencion y es alta para un potencial dano o un costemuy elevado de la intervencion (recomendacion fuerte en contra).

- Cuando la calidad de la evidencia es baja y sugiere equivalenciaentre dos intervenciones, pero es alta para un potencial danomenor para una de las alternativas (recomendacion fuerte a favor

de la intervencion con menos efectos adversos).- Cuando la calidad de la evidencia es alta y muestra equivalencia

entre dos intervenciones, pero es baja y sugiere un dano para unade las alternativas (recomendacion fuerte a favor de la intervencion

con menos efectos adversos).

Valores y preferencias

La variabilidad y la confianza en la estimacion de los valores ypreferencias es otro de los factores a tener en cuenta. Diferentespacientes pueden tener distintos puntos de vista acerca de lo queimplica un desenlace deseado o indeseado, y el punto de vista de los

profesionales sanitarios a menudo difiere del de los pacientes. Si laconfianza sobre la estimacion de los valores y preferencias es alta yla variabilidad es escasa es mas probable formular una recomenda-cion fuerte. En caso contrario, es mas probable que sea debil.

Costes y uso de recursos

Los costes, a diferencia de otros desenlaces, son mucho masvariables en el tiempo, en distintas areas geograficas y en funcionde las implicaciones de los recursos. Un coste elevado disminuye laprobabilidad de formular una recomendacion fuerte a favor de unaintervencion, aunque el contexto puede ser crıtico en la valoracionfinal.

Integracion de los factores

En el proceso de formulacion de las recomendaciones esnecesario integrar todos los factores que se han comentado, quedeterminaran la fuerza de las mismas. Este proceso requiere unbalance ponderado y explıcito de estos factores. Por tanto esimportante que este proceso se refleje, por ejemplo, en forma deuna tabla accesible para los usuarios de las GPC.

En la tabla 5 se presenta un ejemplo proveniente de la GPC sobrela prevencion primaria de la enfermedad cardiovascular mencio-nada anteriormente28. En relacion con el balance beneficio-riesgo,la Aspirina1, frente al no tratamiento, reducirıa 6 infartos demiocardio por cada 1.000 pacientes con bajo riesgo cardiovasculartratados durante 10 anos, pero causarıa 4 hemorragias graves decada 1.000 pacientes (balance beneficios y riesgos). La calidad de laevidencia es moderada debido a la imprecision de algunos de losresultados de los desenlaces clave (mortalidad e ictus). Asimismo,existe una importante variabilidad en los valores y preferencias delos pacientes ante las implicaciones de los desenlaces evaluados.Finalmente, la Aspirina1 presenta un coste bajo. La integracion deestos factores condujo a la formulacion de una recomendaciondebil a favor, sugiriendo que los pacientes sin enfermedad

Tabla 5Integracion de los factores determinantes en la fuerza de una recomendacion

Balance entre beneficios y riesgos

El tratamiento con Aspirina1 reduce el riesgo de infarto de miocardio (6 casos

menos por cada 1.000 pacientes tratados durante 10 anos) y, aunque de

manera no significativa, los casos de muerte, sin que se haya observado un

beneficio sobre el riesgo de ictus. Por el contrario, el tratamiento prolongado

aumenta el riesgo de sangrados extracraneales graves (4 casos mas por cada

1.000 pacientes tratados durante 10 anos)

Calidad de la evidencia

La calidad de la evidencia se considera moderada debido a la imprecision

observada en los resultados en la mortalidad, incluyendo resultados que

muestran tanto un potencial beneficio como la ausencia del mismo

Costes y uso de recursos

Aunque el coste de la Aspirina1 es muy escaso, no se dispone de estudios de

costes sobre esta intervencion

Valores y preferencias de los pacientes

En aquellos pacientes que en general se muestran reacios a tomar un

tratamiento durante un perıodo prolongado de tiempo, el limitado

beneficio de la Aspirina1 podrıa hacerles tomar una decision contraria

al tratamiento. En cambio, en pacientes que valoran mas negativamente el

hecho de sufrir un potencial infarto y no perciben de manera tan negativa la

posibilidad de sufrir un sangrado grave, la decision de tomar Aspirina1

puede ser mas clara, principalmente en aquellos pacientes con un riesgo

cardiovascular moderado o alto

Recomendacion

En los pacientes sin enfermedad cardiovascular sintomatica se sugiere el

tratamiento con Aspirina1 (entre 75 y 100 mg al dıa) a partir de los 50 anos

(recomendacion debil a favor)

P. Alonso-Coello et al / Med Clin (Barc). 2013;140(8):366–373372

cardiovascular sintomatica reciban un tratamiento con Aspirina1 apartir de los 50 anos28.

Conclusiones

GRADE es una iniciativa internacional de estandarizacion de lossistemas para formular recomendaciones disponibles, con elobjetivo de superar sus limitaciones y mejorar la comunicacionentre los usuarios y los elaboradores de guıas y revisionessistematicas. GRADE es un sistema exhaustivo, estructurado parala evaluacion de la calidad de la evidencia y la fuerza de lasrecomendaciones. Estas caracterısticas conllevan que sus usuariostengan que realizar multiples juicios de manera explıcita a la horade decidir si adherirse a una recomendacion conllevara masbeneficios que riesgos. El sistema GRADE ya ha sido adoptado pornumerosas instituciones, tanto en el ambito internacional como ennuestro entorno, y se consolida como el lenguaje comun para laformulacion de recomendaciones en el futuro.

Conflicto de intereses

Los autores son miembros del grupo GRADE.

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