Seguimiento del tratamientofarmacológico de la hepatitis C
Mercè ArdèvolServicio de farmacia Hospital Universitari
Germans Trias i Pujol (Badalona)
1.4PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III
FORMACIÓN CONTINUADA
F U N D A C I O N
P R O M O C I O N M E D I C A
1. INTRODUCCIÓN
2. EPIDEMIOLOGIA
3. HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C
4. VIAS DE TRANSMISIÓN
5. FACTORES RELACIONADOS CON LA PROGRESIÓN
DE LA ENFERMEDAD
6. DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS C
7. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
8. IMPORTANCIA DE LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO
9. REACCIONES ADVERSAS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
10. RECOMENDACIONES Y CONSEJOS SOBRE EL TRATAMIENTO
11. CONTRAINDICACIONES
12. INTERACCIONES
13. PERSPECTIVAS FUTURAS DE TRATAMIENTO
14. BIBLIOGRAFIA
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SUMARIO
1.- INTRODUCCIÓN
Desde 1989, año en que se descubrió elvirus de la hepatitis C, se ha producido unagran cantidad de publicaciones describiendolos avances en el conocimiento de la hepati-tis C. A principios de los noventa predomina-ban los estudios epidemiológicos, para pos-teriormente añadirse otros acerca de historianatural, patogenia, inmunología y tratamien-to. Todo ello ha supuesto que quince añosdespués el caudal de conocimientos seaingente y aumente cada día.
La infección por el virus de la hepatitis C(VHC) representa un problema sanitario degran magnitud. Más de la mitad de las infec-ciones agudas progresan a la cronicidad yocasionan una enfermedad crónica del híga-do de gravedad variable. El curso evolutivode las hepatitis crónicas C (HCC) es muylento y las complicaciones de la enfermedadno se manifiestan hasta varias décadas des-pués de la infección con lo cual las conse-cuencias clínicas, sociales y económicas deun gran número de casos que se contagiaronen la década de los setenta y ochenta lasveremos en los próximos años con unaumento de las descompensaciones de lascirrosis, de los hepatocarcinomas y de lasnecesidades de transplante hepático por estaetiología.
Estas particularidades convierten a lahepatitis C en una enfermedad que preocupaenormemente a los pacientes que la pade-cen, a los médicos que les atienden y a lasautoridades sanitarias en general.
El tratamiento farmacológico de esta pato-logía se inició a finales de los años ochenta
(cuando se hablaba de hepatitis noA-noB)con la administración de interferón (IFN)que conseguía tasas de curación muy bajas(5-15%) y con efectos secundarios impor-tantes lo que hizo que muchos médicos leconsiderarán poco recomendable. En losúltimos años con la incorporación de la riba-virina (RBV) y más recientemente con eltratamiento combinado de interferón pegila-do (PEG-IFN) y (RBV) la situación ha cam-biado de forma notable, al conseguir tasasde erradicación entre el 50 y 80% depen-diendo del genotipo, aunque sigue teniendoefectos secundarios importantes pero quepueden ser bien llevados por el pacientecon la adecuada ayuda multidisciplinar. Elfarmacéutico hospitalario, en el momentode la dispensación puede participar muyactivamente, colaborando en el manejo delos efectos secundarios y en el cumplimien-to terapéutico
2.- EPIDEMIOLOGIA
Las tasas de prevalencia de una determi-nada enfermedad descrita en la comunidadvarían dependiendo no sólo de la especifici-dad y de la sensibilidad del método utilizado,sino también de acuerdo al origen geográficoy a los hábitos, costumbres, nivel social yeconómico de la población estudiada.
Se estima que la prevalencia global de lainfección por el VHC es de alrededor del 3%en la población general1, y que en el mundoexisten entre 170 y 240 millones de portado-res del VHC, con más de 5 millones sola-mente en Europa (Figura 1).
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de casos de infección en la población másjoven (menor de 20 años), un aumento deprevalencia en los menores de 40 años, undescenso en el grupo entre 40 y 55 años y unascenso progresivo a partir de los 55 años.
Estos hallazgos sugieren las siguientesdeducciones:
1.- La infección no suele distribuirse enniños y adolescentes, ya que los riesgosparenterales y sexuales están práctica-mente ausentes.2.- El pico de prevalencia elevada en lasdécadas de los 20 y 30 años se puedenrelacionar con el uso confesado u oculto dedrogas por vía intravenosa, aunque hayasido de modo ocasional.3.- El grupo de edad comprendido entre 40y 55 años corresponde a personas que noestuvieron sometidos a los factores de ries-go que afectaron a la población de másedad y para las que al salir de la adoles-cencia no existía todavía la difusión de ladroga que ocurrió años más tarde.4.- A partir de los 55 años el aumento pro-gresivo del número de portadores de anti-VHC se puede atribuir a factores de riesgoque fueron muy prevalentes antes de losaños 70, como la administración de fárma-cos con jeringuilla de vidrio, y también alhecho de haber tenido más oportunidadesde recibir transfusiones de sangre antesdel año 1990.
3.- HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS CLa hepatitis es una inflamación del hígado
que se debe , en la mayoría de los casos, auna infección producida por los llamados
virus de la hepatitis. Durante la hepatitisaguda, algunas células hepáticas inflamadasmueren, aunque en la mayoría de los casospermanecen sanas un número suficiente decélulas, lo que garantiza que las funcionesdel hígado se realicen con relativa normali-dad. Al igual que ocurre con otras infeccio-nes, los enfermos con hepatitis aguda empie-zan a producir defensas en forma de anti-cuerpos dirigidos contra el virus causante dela infección de forma que, en un periodovariable, disminuye la inflamación y los virusson progresivamente eliminados. Sin embar-go, en determinados casos, los virus de lahepatitis escapan a la acción de los sistemasdefensivos inmunitarios y aparece la llamadahepatitis crónica. La posibilidad de que lahepatitis evolucione a la cronicidad dependesobre todo del tipo de virus de la hepatitiscausante de la infección, siendo VHC el quepresenta una mayor tendencia a la cronici-dad, probablemente debido a su importantecapacidad de mutación.
El VHC es un pequeño virus ARN del géne-ro Hepacivirus perteneciente a la familiaFlaviviridae que fue identificado por primeravez en 19896 .
El genoma del ARN del VHC muta conmucha frecuencia y circula en suero no comouna única especie sino como una poblaciónde cuasiespecies que difieren entre sí del 1 al5% en la secuencia de los nucleótidos7. Sehan descrito 11 genotipos distintos de virus.No obstante, análisis más completos revelanla existencia de sólo seis ramas principalesen los dendrogramas, que definen los 6genotipos más ampliamente aceptados hoy(1 al 6) y más de 50 subtipos (1a, 1b, 2a, 2b,
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Sin embargo, la prevalencia de lainfección por el VHC es difícil de esti-mar y varía sustancialmente entre losdiferentes países. Esta variabilidaddemográfica puede explicarse porrazones socioeconómicas, ya que losestudios realizados en poblaciones debajo nivel social confirman la existen-cia de una prevalencia del VHC extra-ordinariamente superior, que se sitúaentre el 18 y el 40%2.
En la población norteamericana, lastasas de infección por el VHC más ele-vadas (4,1%) se encontraron en losadultos con edades comprendidas entrelos 30 y 49 años3, mientras que en estu-dios realizados en Europa y en la zonadel Mediterráneo, las mayores tasas deprevalencia se detectaron en los gruposde edad más avanzada.
La prevalencia en estudios epidemio-
lógicos poblacionales realizados enEspaña varían entre el 1,6% y el 2,7%4,5,porcentaje muy similar (1,7%) al obtenidoen otros países del área mediterránea,como Francia e Italia. De igual forma, elporcentaje de pacientes infectados por elVHC y con ARN-VHC detectable en san-gre en nuestro medio es cercano al 70%lo que permite estimar, por medio de pro-gramas estadísticos, la existencia enEspaña de unos 800.000 paciente conhepatitis crónica C.
Por una parte, hay evidencias deuna distribución de la infección rela-cionada con la edad: la frecuencia delVHC es mucho mayor en individuos deedad avanzada, oscilando en nuestromedio entre el 1,7% (en sujetos meno-res de 44 años) y el 4,1% (en losmayores de 65 años).
En todos ellos se contaba la ausencia
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del 70%), es asintomática o subclínica, deforma que el paciente desconoce por com-pleto la presencia de la enfermedad. Tras laexposición al virus, ARN del VHC puede serdetectado en suero en las siguientes 1-2semanas, aumentando después hasta nive-les de 105- 107 genomas víricos por mL. Losniveles séricos de las transaminasas (alaninaminotransfera –ALT- y aspartato amino-transferasa –AST-), indicativos de lesiónhepática y necrosis, aumentan de 2 a 8semanas después de la exposición y habi-tualmente alcanzan niveles superiores a 10
veces el valor normal. Estas elevaciones soncaracterísticamente de tipo polifásico, confluctuaciones de sus niveles a lo largo de losprimeros días. Sin embargo, en otros casosse registran patrones de tipo monofásico conrápido aumento en forma de pico seguido deun igual descenso o de tipo plano con nivelespersistentemente elevados sin fluctuaciones.Acompañando a la hipertransaminasemia seha descrito un aumento de los niveles degamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) másfrecuente en casos de hepatitis aguda porVHC en relación a otras hepatitis víricas.
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etc.) cuyas secuencias de nucleótidosdifieren entre sí un 30-50% y un 10-30%, respectivamente (Figura 2) y a suvez, cada uno de ellos, diferentes pobla-ciones llamadas cuasiespecies. Estaimportante variabilidad genética, consi-derada actualmente como un mecanis-mo de escape inmunológico, tiene unagran influencia tanto en la persistencia ycronificación de la enfermedad como enla resistencia al tratamiento antivírico8,9.
La prevalencia de los diferentes genoti-pos del VHC no están uniformementedistribuidos por el mundo (Figura 3). Elgenotipo 1a es el mas frecuente enEstados Unidos y en el norte de Europa,
siendo el responsable de alrededor del60-70% de todos los casos HCC. Losgenotipos 2a y 2b representan entre el10% y 30% de las infecciones VHC,siendo particularmente comunes enJapón y norte de Italia. En cambio, elgenotipo 3 predomina en la India y otraszonas de Asia, y este genotipo puedehaberse introducido recientemente enEstados Unidos, Europa y Australia, qui-zás como consecuencia de la generali-zación del uso de drogas vía parenteralen los años 60 y 70. El genotipo 4 esmás frecuente en la zona central deÁfrica y Egipto, donde es el predomi-nante. Al igual que con el genotipo 3, el4 puede haberse introducido reciente-mente en la cuenca mediterránea a tra-vés de la inmigración y el uso de drogaspor vía parenteral. Por último los genoti-pos 5 y 6 son raros y se encuentran enáreas geográficas determinadas, elgenotipo 5 en África del Sur y el genoti-po 6 en Hong Kong y en el sudeste asiá-tico10. Una proporción de pacientespresentan una infección por variosgenotipos, siendo los más frecuentes el1a y el 1b.Situaciones clínicas de la Hepatitis C:
La infección por VHC determina unamplio espectro de situaciones clínicasque en la mayoría de los casos se corres-ponde con la progresión de la enferme-dad a lo largo del tiempo (Tab. 1).
A.- Hepatitis aguda:El VHC provoca una hepatitis aguda
que, en la mayoría de los casos (más
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Figura 2. Dendrograma genotipos VHC
Figura 3. Distribución mundial de los distintos geno-tipos del VHC
Tabla 1. Situaciones clínicas de la hepatitis C
Hepatitis aguda - Sintomática - Asintomática
Hepatitis crónica - ALT patológica - ALT normales
Cirrosis - Compensada - Descompensada
- Poblaciones especiales
- Co-infección VIH, VHB
Carcinoma hepatocelular - Neoplasias malignas
- Hemodiálisis
Manifestaciones extrahepáticas - Autoinmunes: Autoanticuerpos
(anti-nucleares, anti-tiroídeos). Artritis. Queraconjuntivitis
- Renales: Glomerulonefritis
(extramembranosa o membranoproliferativas)
- Hematológicas: Crioglobulinemia (Vasculitis Sistémica
asociada a VHC) Linfoma de células B (plasmocitoma).
Púrpura trombocitopénica idiopática.
Sobrecarga secundaria de hierro
- Cutáneas: Porfiria cutánea tardía. Liquen plano.
Vasculitis leucocitoclástica.
discretos grados de inflamación y necrosiscon leve fibrosis o sin ella y su tasa de pro-gresión a formas más avanzadas de la enfer-medad es menor que la de los pacientes conALT elevadas16. Aunque, algunos pacientescon ALT persistentemente normales puedenpresentar fibrosis importante o cirrosis 17. Sinembargo en la actualidad existen todavíamuchos aspectos controvertidos en lo que serefiere a la progresión de la HCC a formasmás avanzadas de enfermedad hepática.Estas diferencias parecen estar relacionadascon diversos factores tanto del propio viruscomo del huésped.
C.- Cirrosis Es la forma más avanzada de lesión hepá-
tica difusa, en la que las lesiones son apa-rentemente irreversibles y los pacientes pre-sentan grados variables de insuficienciahepatocelular y de hipertensión portal. Lapresencia de grados discretos de insuficien-cia hepatocelular con leves aumentos de labilirrubina sérica, disminución de los nivelesde albúmina y alargamiento de protombinadeben hacernos sospechar la progresión acirrosis. Sin embargo, la única prueba diag-nóstica definitiva es la biopsia hepática, lacual no puede recomendarse en todos loscasos ya que se trata de una prueba invasivano exenta de posibles complicaciones para elpaciente y además pueden presentar bajosniveles de sensibilidad y especificidad por elpequeño tamaño de la muestra histológica.
La cirrosis por virus C descompensada, tér-mino que incluye la aparición de cualquierade las manifestaciones graves de la hiperten-sión portal como la ascitis, la encefalopatía
hepática, la hemorragia digestiva por varicesgastroesofágicas o las infecciones graves,representa la fase terminal de la enfermedadcuya resolución depende únicamente de laposible realización de un transplante hepático.
En una publicación, Freeman et al han revi-sado de forma sistematizada los estudios epi-demiológicos realizados con la intención deconocer la tasa de progresión a cirrosis delos pacientes con HCC18. Los autores conclu-yen que los estudios pueden agruparse encuatro categorías. La primera englobaría losestudios realizados en servicios de hepatolo-gía, generalmente de hospitales de tercernivel (n= 33 estudios) y que aportan una tasamedia de progresión del 22% a los 20 años.El segundo grupo incluiría estudios en cohor-tes de pacientes con hepatitis postransfusio-nal (n= 5 estudios) los cuales confirman tasasde progresión del 24%. En tercer lugar sesituarían estudios que analizan la evoluciónde la hepatitis en donantes de sangre (n= 3estudios) con tasas de progresión a cirrosisdel 4%. En la cuarta categoría se incluyeronestudios realizados en cohortes de poblacióngeneral (n= 9 estudios) que aportan tasas deprogresión del 7%. Las diferencias observa-das, que sitúan la tasa de progresión a cirro-sis a los 20 años entre el 2-4% y el 20-25%,son evidentemente atribuibles a la edad y lascaracterísticas de las poblaciones estudiadasy sugieren además que puedan existirotros factores que pueden contribuir aaumentar o disminuir la tasa y el ritmo deprogresión a cirrosis de los pacientes conhepatitis C. Los pacientes con infeccióncrónica por VHC presentan con frecuenciadiferentes manifestaciones extrahepáticas
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Este periodo coincide prácticamentecon la aparición de síntomas clínicos (astenia, adinamia, coluria, náuseas y/ovómitos, dolor abdominal) e ictericia enel 30% de los pacientes en que la hepa-titis aguda es sintomática. Los anticuer-pos frente al VHC (anti-VHC) son detec-tables en suero por enzimo-inmunoen-sayo (ELISA) a partir del inicio de lossíntomas aunque en un 30% de loscasos persisten negativos hasta inclu-so nueve meses después, lo que haceque este test sea poco útil para eldiagnóstico etiológico de la hepatitisaguda vírica11,12. Posteriormente lamayoría de los pacientes positivizan losanti-VHC, aunque los títulos puedenmantenerse bajos o hasta ser indetecta-bles en algunos pacientes con inmuno-deficiencias graves.
Tras la infección aguda, únicamenteun 15-20% de los pacientes consigueneliminar el virus y por tanto curar lainfección, negativizando el ARN-VHCsérico y normalizándose las transamina-sas13. El período de tiempo en que seconsidera que la infección se hace cró-nica se ha establecido tradicionalmenteen 6 meses, aunque excepcionalmentela curación puede producirse hasta 1año después del contacto inicial. Enrecientes estudios transversales queincluyen un elevado número de sujetos,preferentemente niños y mujeres jóve-nes, describen mayores tasas de recu-peración espontánea que alcanzan el45-50% de los casos14, por lo que endefinitiva la tasa de recuperación espon-
tánea de la infección aguda por VHCpuede establecerse entre el 15 y el 50%(Figura 4)
B.- Hepatitis crónica C :Los pacientes con HCC mantienen
niveles séricos más o menos fluctuan-tes de ARN-VHC y presentan una alte-ración histológica de tipo inflamatoriocon diferentes grados de necrosis yfibrosis. La manifestación bioquímicacaracterística de esta fase es la eleva-ción de los niveles séricos de transami-nasas, especialmente la ALT ( másespecifica de daño hepático). Sinembargo, un subgrupo de pacientescon HCC mantiene niveles séricos detransaminasas repetidamente norma-les a pesar de la presencia de la vire-mia. Este subgrupo, difícil de identificarsi no es mediante programas específi-cos de cribado, representa aproxima-damente el 30% de los pacientes conHCC15. La mayoría de los enfermos conniveles normales de ALT presentan
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Figura 4- Evolución de la Infección VHC
tar la asociación de la infección por VHC y laaparición de ciertas variedades de linfomasde células B.
La incidencia de estas manifestacionesextrahepaticas del VHC no es bien conocida.En un estudio30 control de pacientes america-nos veteranos de guerra que incluyó 34.204pacientes con hepatitis C frente a 136.816controles sin hepatitis C, se demostró que lacrioglobulinemia (0,57%), la glomerulonefritismembrana proliferativa (0,36%), el liquenplano (0,33%), la porfiria cutánea tardía(0,77%) y el vitíligo (0.17%) se asociaban deforma independiente en un análisis multiva-riante con la HCC, mientras que la diabetesmellitus fue significativamente más frecuenteen los controles sin hepatitis C (26,2%) queen los enfermos (19,36%). Asimismo, en unacohorte de seguimiento de 1.614 pacientescon VHC se detectaron síntomas frecuentesde manifestaciones extrahepáticas, de formaque se encontró depresión en el 6-10% de loscasos, fatiga crónica en el 51-59%, artralgiasen 21-31%, mialgias en el 13-22%, pareste-sias en el 17%, síndrome seco en el 10-16%y diabetes mellitus en el 6-7%, así como unaalta prevalencia de crioglobulinas en sangre(30-50%), aunque sólo un pequeño porcenta-je de pacientes desarrolla la enfermedad. Lamayoría de las manifestaciones extrahepáti-cas relacionadas con la hepatitis C (hiperten-sión arterial, púrpura palpable, liquen plano ehipotiroidismo) se detectaron principalmenteen los pacientes con crioglobulinemia.
4.- VIAS DE TRANSMISIÓN:
La transmisión parenteral es la vía más
importante de transmisión del VHC31. En basea los resultados obtenidos en estudios epide-miológicos, se ha demostrado claramente latransmisión a través de transfusiones de san-gre o de sus derivados, hemodiálisis, uso dedrogas por vía parenteral y transplante deórganos sólidos de donantes infectados. Elpersonal sanitario es víctima y también vectorde contagios, la transmisión del VHC al per-sonal sanitario por inoculación accidentalestá bien documentada. La estancia en hos-pitales también se ha analizado en múltiplesestudios epidemiológicos como un posiblefactor de riesgo de adquisición del VHC; asi-mismo, se han señalado como posibles fac-tores en la transmisión el haber recibido pro-ductos hemáticos o haber sufrido puncionescon material médico no desechable. A pesardel control de los anteriores mecanismos sesigue comunicando casos de infección C trasestancias hospitalarias e, incluso, brotes deinfección C tras algunos ingresos en una salacomún. Además en los últimos años y comoconsecuencia del notable incremento en lautilización de piercing, acupuntura y tatuajes,se ha detectado una nueva vía de transmi-sión parenteral: la relacionada con la realiza-ción inadecuada de estos procedimientos.Otra posible vía de infección es la vía intra-nasal asociada al consumo de cocaína.
En la Tabla 2 se expresan los principalesmecanismos de transmisión del VHC y en laTabla 3 la prevalencia de anti-VHC en suje-tos pertenecientes a diferentes grupos deriesgo para dicha transmisión.
En aproximadamente uno de cada dospacientes con infección crónica por VHC o dedonantes voluntarios de sangre VHC positi-
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que pueden afectar el curso de laenfermedad y la calidad de vida de lospacientes.
D.- Carcinoma hepatocelular (CHC):Las tasas de prevalencia de CHC en
pacientes con hepatitis C son muy varia-bles, oscilando entre los distintos estu-dios entre el 0 y el 23%, debido proba-blemente a razones étnicas y ambienta-les. Estudios realizados en Japón ofre-cen tasas de prevalencia entre el 10% yel 20%19 , mientras que en EE.UU. yEuropa señalan tasas muy inferioressituadas entre el 0 y el 7%11,,20,21. Sinembargo, las diferencias observadaspueden también ser debidas a quedeterminados estudios tienen períodosde seguimiento demasiado cortos, conmuestras que incluyen un número bajode sujetos o bien presentan sistemasincompletos de cribado en los pacientescon cirrosis. En cualquier caso, cuandola cirrosis está claramente establecida,se considera que el riesgo de evolucióna CHC es del 1 al 4% por año 22, lo quepermite prever en los próximos años unincremento marcado de la incidencia deque, por otra parte, ha sido constatadaya en algunos estudios23. A diferencia delo que ocurre con el VHB, no existen evi-dencias concluyentes de que el VHCsea directamente carcinogénico24. Porello, la aparición de CHC en estospacientes parece estar relacionadaesencialmente con la existencia decirrosis, siendo muy raro, si no imposi-ble, el desarrollo de CHC en pacientes
con hepatitis C sin cirrosis25. La cirrosisda lugar a formación de nódulos displá-sicos, sin criterios de malignidad aunquecon atipias celulares de distinto gradoque pueden progresar a formas de car-cinoma in situ y, posteriormente, a carci-noma maduro26. La regeneración más omenos irregular de los hepatocitos pare-ce jugar un papel esencial en el desa-rrollo del CHC25,27.
Finalmente, es interesante señalarque otros factores como la co-infec-ción por VHB o VIH, el consumo dealcohol o la co-existencia de otros pro-cesos como la porfiria, la diabetes y laobesidad, pueden actuar de formasinérgica y favorecer el desarrollo deCHC en los pacientes con infeccióncrónica por VHC28.
E.- Manifestaciones extrahepáticas:La infección crónica por VHC ha sido
asociada a variadas manifestacionesextrahepáticas29, que pueden afectar elcurso de la enfermedad y la calidad devida de los pacientes. De éstas, mere-cen especial atención la crioglobuline-mia y la porfiría cutánea tardía, pues enellas el VHC parece jugar un papel pato-génico directo. La crioglobulinemia esun síndrome caracterizado por fatigabili-dad, dolor articular y muscular, artritis,rash cutáneo, neuropatía y glomerulo-nefritis. La porfiria cutánea se caracteri-za por lesiones cutáneas (ampollas, fria-bilidad de la piel, fotosensibilidad y pig-mentación), especialmente de lasmanos. Es también interesante descar-
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de los donantes remunerados, la introducciónde pruebas de cribado para el anti-VIH y el usode “marcadores sustitutos” (determinaciónniveles de ALT y determinación anti-HBc) paraidentificar donantes potencialmente infeccio-sos, la frecuencia de la enfermedad transmiti-da por transfusión comenzó a declinar en ladécada de los 80, bastante antes que las prue-bas anti-VHC estuvieran disponibles34,35.Posteriormente la determinación de anticuer-pos VHC (anti-VHC) en las donaciones san-guíneas ha disminuido aún más el riesgo dehepatitis transfusional.
La introducción de los test ELISA de prime-ra generación consiguió una reducción delnúmero de hepatitis C en los receptores desangre, del 10% antes de 1990 al 0,9% , y enla actualidad con la introducción de los testELISA de segunda y tercera generación lareducción es prácticamente total (0,3%),estos no detectaron más individuos infecta-dos por el VHC pero si detectan antes el anti-VHC en algunos pacientes con infecciónaguda por el VHC.
En la actualidad, entre los donantes contro-lados con la nueva generación de pruebas decribado se ha estimado que el riesgo detransmisión del VHC en donantes durante elperiodo “ventana” de la infección es aproxi-madamente de 1 entre 100.000 transfusionesde productos celulares36. La transmisión delVHC por productos derivados del plasma tra-tados con los métodos de inactivaciónmodernos no se ha reportado.
Con la actual detección del ARN del ARN-VHC en donaciones, la seguridad de lastransfusiones es máxima y el riesgo es prác-ticamente cero al rechazar donantes virémi-
cos que son seronegativos (anti-VHC negati-vo). Sin embargo, actualmente, el escrutiniodel ARN del VHC en cada donante sería muycaro y difícil de normalizar; igualmente, losresultados obtenidos para el ARN del VHCdel producto final pueden ser difíciles deinterpretar con respecto a la infectividad.
2.- Hemodiálisis La infección por VHC en pacientes hemo-
dializados por insuficiencia renal es el ejem-plo más evidente de transmisión nosocomial,siendo responsable de más de dos tercios delos casos de hepatitis. Poco después del des-cubrimiento del virus se constató que la pre-valencia de anti-VHC era más elevada entrelos pacientes en hemodiálisis que en losdonantes de la misma zona geográfica37 . Laprevalencia del VHC en los pacientes coninsuficiencia renal sometidos a hemodiálisises de aproximadamente un 20%, oscilandoentre el 1.7% de Irlanda38 y el 55% de Japon39.Un estudio español ha comunicado una inci-dencia del 7%40.
Pueden existir muchas razones que justifi-quen esta prevalencia tan diferente: como ladiferente prevalencia de la infección en lapoblación general de cada área geográfica,así como diferencias entre las distintas uni-dades en cuanto al manejo de los pacientescon enfermedad renal terminal; como la polí-tica de transfusiones que se sigue, el dese-char o compartir el equipo de diálisis, el ais-lamiento de los pacientes infectados y lo másimportante, el seguimiento estricto de lasmedidas universales de prevención de laenfermedades transmisibles por la sangre.
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vos no existen antecedentes reconoci-dos de posible adquisición parenteral,por lo que se ha considerado la posibili-dad de la existencia de otras vías dife-rentes: vía de transmisión intrafamiliar,de transmisión sexual y de transmisiónvertical o materno-filial.
A.- Vías de transmisión parenteral:1.- Transfusiones. En el pasado, los receptores de san-
gre o de hemoderivados estabanexpuestos a un riesgo significativo deadquirir la infección por el VHC, y esteestaba implicado en más del 85% de loscasos de hepatitis no-A no-B postranfu-sional32. La incidencia de la hepatitispostransfusional en receptores de san-gre era del 2-4% en el norte de Europa,del 6-18% en el sur de Europa y del 10-12% en Estados Unidos33.
Como consecuencia de la exclusión
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Tabla 2. Principales vías de transmisión para el VHC
Acupuntura
Piercing
Cocaína intranasal
Demostradasy muy eficientes
Demostradas o muy sospechosapero poco eficientes
Sospechosaspero no probadas
Transfusiones de sangre
Drogadicción parenteral
Trasplante de órganos
Pinchazo accidental
Materno filial o neonatal
Contacto sexual
Contacto intrafamiliar
Tatuaje
Tabla 3. Prevalencia de anti-VHC en diferentes grupos de riesgo
Drogadicción por vía parenteral
Talasémicos
Pacientes con hemofilia
Pacientes en hemodiálisis
Receptores de órganos de donante anti-VHC positivo
Antecedente de transfusión sanguínea o cirugía mayor
Alcohólicos
Profesionales de la salud
Personas con tatuajes
Prisioneros
48-90
42-80
50-95
10-45
60
20
15-25
0-10
10
15-46
Grupo de riesgo Anti- VHC positivo (%)
con anti-VHC que se detectan en el cribadode las donaciones sanguíneas no existenantecedentes reconocidos de transmisiónparenteral. La detección de ARN-VHC enlíquidos corporales puede sugerir transmisiónpor vías diferentes de la parenteral: vía detransmisión sexual, de transmisión intrafami-liar, no sexual, vertical y no se pueden expli-car el elevado número de infecciones C deorigen no conocido. Punciones percutáneasinaparentes, el material médico no desecha-ble y el uso de gammaglobulinas son hipóte-sis barajadas en muchos casos de transmi-sión no identificada.
Estas hepatitis C en las que no se recono-ce un contagio parenteral se las ha denomi-nado hepatitis C esporádicas en la comunidad.
1.- Vía sexualExisten evidencias que indican que el VHC
puede transmitirse por vía sexual, pero conuna prevalencia baja (0-2.7%) y con una fre-cuencia muy inferior a otros virus que setransmiten por esta vía, incluyendo el virusde la hepatitis B y el VIH47. Aunque existenestudios epidemiológicos con prevalenciaelevada de anti-VHC en parejas de pacientesVHC positivos, estos estudios incluían sobretodo pacientes VIH positivos (que suelentener una carga viral mayor), con enfermeda-des de transmisión sexual (ETS) o con con-ductas de riesgo (drogadicción).
Así, el riesgo de transmisión del VHC porvía sexual difiere según el tipo de relaciónsexual. Las parejas heterosexuales establespresentan un riesgo inferior de adquisicióndel VHC (0 a 0,6% por año) que las personascon múltiples parejas o con ETS (0,4 a 1,8%
por año). La tasa de prevalencia en hombreshomosexuales es algo superior a la poblacióngeneral (desde el 4% al 8% cuando se corri-ge teniendo en cuenta la coexistencia deADVP). Lo mismo ocurre con las prostitutas,los clientes de las prostitutas y los individuosque acuden a clínicas de ETS. Todas estasobservaciones indican que, en comparacióncon otros virus de transmisión sexual, la pro-pagación del VHC no es muy eficaz por estavía. La baja carga viral asociada con la infec-ción por el VHC puede explicar parcialmenteesta diferencia.
2.- IntrafamiliarEn cuanto a la transmisión intrafamiliar no
sexual, la mayoría de estudios en los contac-tos no sexuales en el hogar de individuosinfectados por el VHC muestran prevalenciasde anti-VHC similares a la población general(1,3 -2%) y aunque existe algún estudio queha demostrado una prevalencia superior deanti-VHC en familiares de personas con infec-ción crónica por el VHC, ninguno ha demos-trado ninguna evidencia serológica o virológi-ca entre los miembros de una misma familia48.
3.- VerticalLa transmisión vertical del VHC es la que
acontece de madre a hijo durante el parto yafortunadamente no es muy frecuente. Laprevalencia de anti-VHC en las mujeres ges-tantes es del 0,1 al 2,4%. Sin embargo estatransmisión vertical se estima en un 5% enmadres VIH negativas y en un 20% enmadres VIH positivas49. Se desconoce cómoinfluye el tratamiento antirretroviral en latransmisión del VHC, aunque en una serie
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3.- Trasplante de órganosLa transmisión del virus C en el trans-
plante renal, de médula ósea y de otrostejidos está bien documentada a travésde estudios retrospectivos en los que sedisponía de muestras de suero congela-das41. Se ha encontrado una prevalenciade anticuerpos frente al virus C de hastael 96% en receptores de órganos dedonantes con anticuerpos positivos,quedando demostrado que la transmi-sión de la infección VHC supone un ries-go importante de enfermedad hepática,pero sin que varíen ni la supervivenciade estos pacientes ni por las tasas derechazo a los cinco años42. En la actua-lidad no se transplantan órganos dedonantes con anticuerpos frente al VHC.
4.- Personal sanitarioEl personal sanitario puede sufrir con-
tagio de pacientes y también ser vectorde transmisión a los mismos. Sinembargo, la prevalencia de la infecciónpor VHC entre el personal sanitario,incluyendo traumatólogos y cirujanos,no es mayor que la población general43.Estudios prospectivos realizados enpersonal sanitario después de unaexposición ocupacional han identificadotransmisión del VHC únicamente traspinchazo accidental con aguja contami-nada31, aunque se han reportado casosde transmisión del VHC por salpicadu-ras de sangre a los ojos.
Aunque no se han realizado estudiosprospectivos, el riesgo de transmisiónde la infección desde el personal sanita-
rio a los pacientes parece no ser rele-vante44 y guarda relación con algunasmaniobras intervencionistas. Se creeque las medidas higiénicas habitualespueden ser suficientes para evitar elcontagio a pacientes.
5.- HospitalizaciónDe forma similar a lo que ocurre en
unidades de hemodiálisis, también seha demostrado la aparición de nuevoscasos de hepatitis C en unidades deonco-hematología o hepatología45,46.
Aunque con una incidencia muchomenor que en unidades de hemodiálisis,el riesgo de transmisión también pareceestar relacionado con alteraciones enlas medidas de precaución universal. Elhecho de que en estas unidades hayapacientes de gran complejidad someti-dos a un elevado número de procedi-mientos médicos (extracción de sangre,colocación de catéteres, curación deheridas quirúrgicas) y que requieranhospitalizaciones largas parecen facto-res de riesgo para la adquisición de lainfección. A pesar del control de losanteriores mecanismos, se sigue comu-nicando casos de infección C tras estan-cias hospitalarias e incluso brotes deinfección C tras estancia en una salacomún, relacionadas con la utilizaciónde viales multidosis o transmisión depaciente a paciente si no se aplicanmedidas estrictas de asepsia.
B.- Vías de transmisión no parenteral:En cerca de la mitad de los pacientes
106
lado que la edad del paciente en elmomento de la infección se relaciona conla rapidez y gravedad de la evolución de laHCC (Figura 5), en el sentido de que amayor edad se corresponde una progre-sión más rápida y agresiva que la obser-vada en sujetos jóvenes12,18,19,52.
Los resultados de recientes estudiossugieren que la predisposición genética yel estado inmunológico del huésped tam-bién pueden jugar un papel importanteen la persistencia del VHC y en la pro-gresión de la enfermedad crónica54. Lacoinfección por otros virus también pare-ce tener consecuencias importantes enla evolución. Los pacientes con hepatitisC que presentan una hepatitis por elvirus A (VHA) parecen tener un mayorriesgo de hepatitis fulminante y de muer-te55 . Por otra parte, la coinfección porvirus B (VHB) parece empeorar el pro-nóstico de la hepatopatía y aumentar laprobabilidad de aparición de un CHC56.La coinfección por VIH y el VHC es la
asociación más frecuente, apareciendoen el 30% de los pacientes portadoresdel VIH y alcanzando el 70% en el sub-grupo de pacientes que adquirieron lainfección a través del uso de drogas porvía parenteral (UDVP). La hepatitis C esmás grave y rápidamente progresiva enlos pacientes con infección VIH57. Estehecho parece estar en relación con elgrado de inmunodeficiencia del paciente,aunque la coexistencia de otros factorescapaces de provocar hepatopatía comoabuso de alcohol y drogas, la toxicidadfarmacológica de los fármacos antirretro-virales y el propio VIH o eventos relacio-nados con éste, juegan también unimportante papel.
Finalmente, la coexistencia de otrasenfermedades como la sobrecarga pri-maria o secundaria de hierro y la estea-tosis hepática no-alcohólica puede condi-cionar más rápidamente a formas avan-zadas de enfermedad hepática en lospacientes con hepatitis C.
109
amplia de mujeres coinfectadas y trata-das con antirretrovirales se observó unatasa de transmisión del VHC similar a lareferida en mujeres no coinfectadas50. Siestos datos se confirman, la infecciónpor VIH debería tratarse agresivamentepara reducir el riesgo de transmisiónvertical.
5.- FACTORES RELACIONADOSCON LA PROGRESIÓN DE LAENFERMEDAD
Se han descrito diversos factores quepueden influir en la evolución de lahepatitis C a formas más avanzadas dela enfermedad como la cirrosis y elCHC. Estos factores pueden clasificarsecomo factores dependientes del propiovirus, factores relacionados con el hués-ped y factores externos. (Tabla 4)
5.1.- Factores virales: Existen marcadas diferencias en la can-
tidad de virus que infectaría al huéspedsegún sea la fuente de la infección. Sin
embargo, en una investigación en la quese analizó la influencia del tamaño delinóculo en la evolución de la enferme-dad, no se apreciaron diferencias signi-ficativas con respeto a la tasa de cronifi-cación12. La influencia del genotipo delVHC en la probabilidad de la progresiónde la hepatitis no está en la actualidadtotalmente aclarada. Mientras en unosestudios el genotipo 1 parece asociarsea una mayor probabilidad de progresiónhistológica que la del genotipo 223, otrasinvestigaciones no aprecian ningunainfluencia del genotipo viral en la evolu-ción de la enfermedad51,52. Otros autoresatribuyen la influencia del genotipo a unefecto cohorte ya que los pacientes demayor edad y hepatopatía más avanza-da presentan una mayor prevalencia degenotipo 1 que la observada en pacientesmás jóvenes en los que aumenta la propor-ción de otros genotipos como el 2 y el 353.
5.2.-Factores relacionados con elhuésped:
Numerosas investigaciones han seña-
108
Tabla 4.- Factores relacionados con la evolución de la hepatitis C
Factores virales Factores de huésped Factores externos
Ingestión de alcohol
Dieta
Tabaco
Fármacos
Contaminantes ambientales
Carga viral
Genotipos
Cuasiespecies
Edad de la infección
Duración de la infección
Sexo (masculino)
Estado inmunológico
Susceptibilidad genética
Co-infección por otros virus
Enfermedades asociadas
Figura 5.- Infección por el VHC y su variabilidad de persona a persona
nitrocelulosa. Después de una reacciónenzimática los complejos antígeno-anti-cuerpo formados son detectados tras laaparición de bandas de color en mem-brana. Los RIBA de tercera generaciónfueron aprobados en 1999 y estas prue-bas incluyen antígenos recombinantesde las regiones NS3 y NS5, y péptidossintéticos pertenecientes a las regionescore y Ns4. Es menos sensible que elELISA-3, pero es más específico, por loque es útil en la confirmación de ELISApositivo en grupos de bajo riesgo, comoen el caso de donantes de sangre (utili-zadas habitualmente en las unidades debanco se sangre). A pesar de su utilidaden este ámbito, las técnicas de inmuno-blot están siendo reemplazadas por téc-nicas de diagnóstico directo como ensa-yos de detección del antígeno core o delRNA del VHC62.
2.-Pruebas virológicas: Las técnicasbasadas en la amplificación del genomadel VHC han supuesto una auténticarevolución en el diagnóstico de la infec-ción por este virus. Han permitido cono-cer datos relevantes desde el punto devista epidemiológico y patogénico de lainfección por el VHC. Además, esta tec-nología ha sido aplicada satisfactoria-mente en la monitorización y predicciónprecoz de la respuesta al tratamientoespecífico en pacientes con infeccióncrónica por el VHC.
Las técnicas de detección de ARN-VHC en sangre periférica constituye laevidencia de la replicación activa del
VHC. El ARN-VHC es detectable ensuero entre la primera y segunda sema-na después de la infección63. Si ésta seresuelve, tras la aparición de un pico demáxima concentración, el ARN-VHCtiende a desaparecer. Si la infecciónprogresa a formas crónicas de enferme-dad, después de una primera fase en laque los niveles de ARN-VHC fluctúanllegando incluso a ser indetectables,éstos acaban por estabilizarse perma-neciendo detectables durante todo elproceso de infección crónica64. Los nive-les de ARN-VHC tienden a disminuir amedida que la infección crónica avanzahacia formas evolucionadas de degene-ración hepática debido a depleciónmasiva de hepatocitos65.
Los sistemas de detección de RNAvírico se basan en la amplificación desecuencias específicas del genoma delVHC para su posterior detección utili-zando diferentes formatos de ensayo.Las técnicas de amplificación genéticapermiten generar a partir de una únicacopia de DNA o RNA, y mediante unproceso enzimático, millones de copiasde ácido nucleico diana facilitando de estaforma la detección de la secuencia diana.
Actualmente existen comercializadasdiversas técnicas que permiten la ampli-ficación del RNA del VHC66. Entre losdiferentes diseños de amplificación losmás utilizados en su aplicación al diag-nóstico y monitorización del tratamientode la infección por el VHC son los basa-dos en la reacción en cadena de la poli-merasa (PCR) y en la amplificación
111
5.3.- Factores externosDiferentes estudios coinciden en
señalar que el consumo de alcohol ejer-ce una influencia negativa en la historiade la hepatitis C52,57,58. Tanto el grado defibrosis en la biopsia hepática como larapidez de la evolución a cirrosis sonmuy superiores (58% en 20 años) enpacientes con VHC y un consumo signi-ficativo de alcohol.
Recientemente, dos estudios han con-firmado que el tabaquismo, indepen-dientemente del consumo de alcohol,influye también negativamente en laevolución de la hepatitis C asociándosecon una mayor actividad y gravedad delas lesiones hepáticas59. No pudiéndosedescartar la posible influencia de otrosproductos tóxicos, tanto en forma de fár-macos como de contaminantes ambien-tales, en la progresión de la hepatitis C y,especialmente en el desarrollo de CHC.
6.- DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS CNo existe ningún marcador bioquími-
co específico que diagnostique laHCC. Sin embargo, la elevación per-sistente y moderada de la ALT puedehacernos sospechar la infección poreste virus, y su determinación sí tieneuna especial importancia para evaluarla respuesta al tratamiento, ya que undescenso en valores previamente ele-vados es un importante predictor derespuesta al mismo.
El diagnóstico de la infección porVHC, se realiza mediante pruebas sero-lógicas y virológicas.
1- Pruebas serológicas: detectananticuerpos frente al VHC (Anti-VHC).Están indicados en el screening de lainfección:
a.- Inmunoenzimoanálisis (ELISA):Las pruebas basadas en ELISA utilizanantígenos específicos del VHC obteni-dos por ingeniería genética. Los ELISAde tercera generación (ELISA-3) versuslos de primera y segunda generación, secomenzaron a utilizar de forma generali-zada a partir de 1996. Para ello se redi-señó el formato de las nuevas técnicasutilizando péptidos modificados de laregión core y NS3 combinados con otrospertenecientes a la región NS5. Estasmodificaciones contribuyeron al aumen-to de la sensibilidad del 99% (versus el80% los de primera generación y el 92-95% los de segunda generación) yespecificidad del 99% de estos test ensu aplicación diagnóstica sobre gruposde pacientes con alta prevalencia deinfección por VHC60. Además, estosELISA-3 establecen el periodo de venta-na serológico en aproximadamente ochosemanas tras la infección aguda61.
b.- Inmunotransferencia (RecombinatInmunoblotting Assay o RIBA): Fuerondesarrolladas como pruebas comple-mentarias para resolver el problema dela falta de especificidad de los ELISA deprimera y segunda generación. Estaprueba, diseñada para la detección deanticuerpos específicos frente al VHC,se basa en la unión de los anticuerposséricos a diferentes antígenos previa-mente fijados en una membrana de
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genotipo 1b es el que peor respuestapresenta al tratamiento.
Las determinaciones de ARN-VHCcualitativas y cuantitativas, así como lacaracterización del genotipo del VHCson de gran valor en su aplicación en lamonitorización del tratamiento de lainfección por el VHC. De hecho, solo lospacientes con niveles detectables deARN-VHC son candidatos a iniciar trata-miento específico. Por otro lado, ladeterminación previa del genotipo delVHC es crucial a la hora de tomar deci-siones referentes a la duración delmismo. (Tabla 5)
7.- OBJETIVOS. TRATAMIENTO DELA HEPATITIS C
El principal objetivo del tratamiento dela HCC es conseguir una respuesta viro-lógica persistente (RVP), definida comola ausencia de ARN-VHC detectable enel suero por un método con sensibilidadde 50UI/mL ó 100copias/mL, 24 sema-nas después del final del tratamiento. Loque se acompaña en la mayoría de loscasos de la normalización de los nivelesséricos de transaminasas (AST/ALT).
Se ha comprobado que la RVP seasocia con la mejora en la calidad devida del paciente67, el mantenimiento dela erradicación viral a largo plazo y unamejora histológica hepática evidente68.
La recidiva virológica tardía es pocofrecuente tras una RVP. En un estudiocon 400 pacientes con RVP sólo sedetectó el ARN-VHC en el 2% de biop-sias tomadas 24 semanas después de
finalizar el tratamiento69. Los factoresque se asocian a una mayor RVP pue-den ser (Tabla 6):
a.- de tipo virológico: como el genotipono-1 y una carga viral bajab.- del estadio de la enfermedad: comoausencia de cirrosis o de fibrosisC.- del huésped: como sexo femeni-no, menor edad, menor peso y super-ficie corporalD.- del tratamiento: una mayor adhe-rencia al cumplimiento terapéutico yuna respuesta virológica tempranatambién se asocian a una mayor tasade la RVP
1.- Tratamientos anteriores:Desde que en 1986 se publicó el pri-
mer estudio piloto para el tratamiento delas hepatitis crónicas noA-noB con IFN-alfa, durante una década se han realiza-do y publicado centenares de ensayosclínicos variando las pautas de adminis-
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mediada por transcripción (TMA). Estaúltima tiene menos sensibilidad que laprimera, pero cuantifica mejor el genomaen viremias elevadas. Estos métodosson equiparables, pero utilizan diferentesunidades de medida, por ello la OMS hapropuesto el uso de un “patrón” o “están-dar” para el fenotipo 1 con 1.10 5 UI /mL,de forma que 1 UI del mismo, equivale a2,5 copias/mL en RT-PCR. Los resulta-dos generalmente se expresan en UI/mL.En un mismo paciente se aconseja utili-zar siempre el mismo método de medidapara una valoración óptima.
Las pruebas basadas en la deteccióndel genoma del VHC son actualmenteun referente insustituible en determina-das situaciones diagnósticas y clínicasde la infección por el VHC:
a.- Determinación cualitativa del geno-ma viral en suero (RNA-VHC): técnicamás sensible y con límite de detecciónde aproximadamente 50 UI/mL. Se utili-
za con fines diagnósticos y ofreciendoun valor añadido a las técnicas conven-cionales de detección de anticuerpos.
B.-Determinación cuantitativa delgenoma viral en suero (Carga viral delVHC): presentan un límite de detecciónde aproximadamente 600 UI/mL. Estatécnica se utiliza en la monitorización ypredicción precoz de la respuesta al tra-tamiento antiviral en pacientes coninfección crónica por el VHC63.
3.- Determinación del genotipo: sureconocimiento sirve para realizar estu-dios epidemiológicos y es imprescindi-ble conocerlos antes de iniciar el trata-miento, ya que las probabilidades derespuesta, así como la duración y laposología del tratamiento son diferen-tes en función del genotipo. Además,según el genotipo responsable de lainfección la tasa de respuesta a la tera-pia será diferente. De esta forma, el
112
Tabla 5.- Utilidad de las pruebas diagnósticas
Método Detección Confirmación Evaluar larespuesta al ttº
Predecir respuesta alttº y la duración ttº
ALT
ELISA (anti-VHC
RIBA (anti-VHC)
ARN-VHC cualitativo
ARN-VHC cuantitativo
Genotipo
Tabla 6.- Factores asociadosa mayor RVP
Virológicos Genotipo 2 y 3
Carga viral baja
Estadio enfermedad Ausencia de cirrosis
Paciente Sexo femenino
Menor edad
Menor peso corporal
Tratamiento Mayor adherencia
Respuesta virológica temprana
- -- -
-- -
--
-
superiores que con IFN solo (19 frente14%) y requieren reducción de dosis osuspensión del tratamiento en un 10%de los casos.
2.- Tratamiento actual VHC:La eficacia del tratamiento del VHC ha
mejorado considerablemente en los últi-mos años. En este período han sidoreconocidos parte de los factores de losque depende el resultado del tratamien-to como son: el genotipo, el sexo, laedad del paciente, la carga viral, la exis-tencia de cirrosis, la coinfección conotros virus y el peso del paciente76. Eltratamiento actual de la hepatitis C con-siste en la combinación de IFN alfa pegi-lado y RBV77. La unión de una molécu-la de IFN polietilenglicol (PEG-IFN) con-fiere al IFN nuevas características far-macocinéticas que consiguen mantenerniveles séricos estables de IFN durante7 días. Existen dos tipos de PEG-IFNque difieren entre sí en el tipo de molé-cula de polietilenglicol utilizado. El PEG-IFN alfa 2a tiene una molécula de 40kilodaltons, de tipo ramificado, quedetermina una vida media más largacon un bajo volumen de distribución quepermite la administración semanal sinnecesidad de ajustar la dosis por víasubcutánea. El PEG-IFN alfa 2b tieneuna molécula de 12 kilodaltons, de tipolineal, con vida media algo más corta yun volumen de distribución similar alIFN, que permite la administraciónsemanal con dosis ajustadas al peso delpaciente.
Dosis: IFN: - PEG-IFN alfa 2a: 180mg por semana, vía subcutánea- PEG-IFN alfa 2b: 1,5mg/Kg por semana, vía subcutánea
La RBV es un análogo de un nucleó-sido con actividad antiviral e inmunomo-duladora que puede ser administra porvía oral, con buena tolerancia salvo lahemólisis que produce y que puede serteratogénico en animales.
Dosis RBV: Genotipo 1 y 4. Peso ≤ 75 Kg……… 1.000mg/día
Peso > 75 Kg………. 1.200mg/día
Genotipo 2 y 3. Todos……………… 800mg/día
Para los pacientes con genotipo 1 y 4el tratamiento tendrá una duración de 48semanas, siempre que a las 12 semanasde tratamiento exista una disminución enla carga viral de al menos 2log10 (res-puesta virológica temprana o precoz) yen cualquier caso no más de 24 sema-nas si el ARN sigue siendo positivo, yuna duración de 24 semanas para losgenotipos 2 y 3. Se considerará que exis-te una RVP cuando el ARN del VHC semantenga negativo 24 semanas despuésde finalizar el tratamiento (Figura 7).Mediante la determinación de la cargaviral a las 12 semanas del inicio y sucomprobación cuantitativa con la cargabasal, puede predecirse con gran exac-titud la ausencia de respuesta al final deltratamiento (RFT), lo que permite la sus-pensión del tratamiento con el consi-guiente ahorro económico y mejoría dela calidad de vida del paciente79.
El tratamiento con PEG-IFN y RBVconsigue tasas globales de RVP del 54-
115
tración de IFN, los porcentajes de res-puesta no superaron el 20% en el mejorde los casos evidente70.71.
Desde 1991 se sabe que la RBV redu-ce las transaminasas en pacientes conhepatitis crónica C, aunque no modificala virémia ni mejora la histología72, por loque su utilidad en monoterapia quedódescartada.
En 1998 se publicaron simultánea-mente los resultados de dos estudiosamplios diseñados para evaluar la efica-cia y tolerancia de la combinación deIFN y RBV73,74. Posteriormente se publi-có una revisión conjunta de ambos estu-dios75 en la que se compararon tresregímenes terapéuticos distintos (IFNen monoterapia durante 48 semanas,IFN asociado a RBV durante 24 y 48semanas) con IFN (3 millones de uni-dades tres veces por semana por víasubcutánea) y RBV (dosis de 1.000 a1.200mg/día según peso corporal);antes de la aleatorización los pacientesfueron estratificados según genotipo,
carga viral y presencia o no de cirrosis.La RVP global en ambos estudios fuesuperior en el grupo de terapia combi-nada durante 48 semanas (38% y 43%),que en el de 24 semanas (31% y 35%) yque en los tratamientos con IFN en mono-terapia durante 48 semanas (13% y 19%).
En los dos estudios se observó que larecidiva tras finalizar el tratamiento eraclaramente inferior en los pacientes tra-tados con RBV.
Los resultados conjuntos de ambosestudios que demuestran claramente lasuperioridad del tratamiento combinadocon IFN y RBV se expresan en la figura 675.Si bien prolongar el tratamiento de 24 a48 semanas mejoró la RVP en lospacientes con genotipo 1 y carga viralsuperior a 2 millones de copias, en lospacientes infectados por genotipos dife-rentes de 1 (2 y 3) y por genotipo 1 concarga viral más baja, la RVP con lapauta de 24 semanas de tratamiento fuesimilar a la de 48 semanas.
En base a estos resultados, en laConferencia de Consenso de París de1999 se acordó que el tratamiento com-binado con IFN-alfa y RBV era el deelección en los pacientes con HCC notratados previamente, así como que laduración del mismo debía ser de 24semanas, salvo en los pacientes infec-tados por el genotipo 1 y carga viral alta,en los que el tratamiento debería pro-longarse hasta 48 semanas.
Los efectos adversos del tratamien-to combinado con IFN y RBV son
114
Figura 6.- RVP con IFN y RBV según genotipo ycarga viral.
22 33
10
27
6164
6260
Genotipo 1
< 2 mill > 2 mill < 2 mill > 2 mill
Genotipo 2/3
0
10
20
30
40
50
60
70
24 semanas48semanas
monoinfectada por el VHC. Los genoti-pos 2 y 3 existen datos de mayor efica-cia cuando se tratan 48 semanas.Algunos estudios observacionales handemostrado un porcentaje de recidivasen los genotipos 3 cuando se tratan úni-camente durante 24 semanas86 sinembargo, este aspecto debería ser eva-luado en ensayos clínicos aleatorizados.
2.2.- Tratamiento en pacientes coninsuficiencia renal:
El tratamiento del VHC en los pacien-tes con insuficiencia renal terminal enprograma de hemodiálisis y/o recepto-res de un transplante renal, aunque indi-cado en algunas situaciones, planteavarios problemas. En primer lugar, aun
cuando la tasa de respuesta no difieresignificativamente de la observada en lapoblación general, la tolerancia al IFNes peor, y el porcentaje de abandonosdel tratamiento por la incidencia de efec-tos adversos graves es notablementesuperior87. Además, el uso de RBV estácontraindicado en los pacientes que pre-sentan un aclaramiento de creatininainferior a 50ml/min. debido al riesgo deanemia hemolítica grave por la acumu-lación del fármaco o sus metabolitos enlos hematíes.
En la actualidad no se dispone dedatos de eficacia del tratamiento conPEG- IFN en pacientes con VHC positi-vos y en hemodiálisis, pero los resulta-dos de un estudio farmacocinético de
117
61%, que disminuyen al 42-48% enpacientes con genotipo 1 y aumentan al82-88% en los casos de genotipo 2 y378,79,80. La tasa de RVP en pacientes congenotipo 4 está menos definida y varíaentre el 50 y el 82%.
2.1- Tratamiento pacientes coinfec-tados VIH/VHC:
El aumento de la supervivencia de lospacientes infectados por el virus de lainmunodeficiencia humana (VIH) desdela introducción del tratamiento antirretro-viral de gran actividad (TARGA), la altaprevalencia de la coinfección por el VHC(33% y llegando al 60-90% en lospacientes con hemofilia o ADVP), elmayor riesgo de hepatotoxicidad secun-daria al TARGA en los pacientes coin-fectados por el VHC81 y el hecho de quela enfermedad hepática terminal es laprincipal causa de muerte en estospacientes, justifica la incorporación delmanejo de la infección por el VHC en elalgoritmo clínico y terapéutico de lospacientes infectados por el VIH.
En las dos últimas Conferencias deConsenso sobre el manejo de la hepati-tis C celebradas en Europa (1999) 82 yEE.UU. (2002) 83, se concluyó que : lospacientes con hepatitis crónica por VHCe infección por VIH tienen un curso másacelerado de la enfermedad hepática yque por tanto, debe valorarse el trata-miento de la hepatitis C en los que pre-senten una buena situación clínica yfuncional, sin evidencia de deterioroinmunológico grave.
Dos estudios multicéntricos, aleatori-zados publicados recientemente, consti-tuyen el máximo grado de evidencia84,85
donde las tasas de RVP varían según elestudio evaluado y se sitúan entre el 27y el 44% en global, entre el 14 y el 38%en el genotipo 1 y entre el 44 y el 73%en el genotipo 3.
El estándar del tratamiento en estegrupo de pacientes es el mismo que enlos pacientes monoinfectados, combina-ción de PEG-INF y RBV. La duración deltratamiento para el genotipo 1 es de 48semanas, al igual que en la población
116
Tabla 7.- Tratamiento combinado PEG-IFNy RBV. Dosis, vía y duración según genotipo
Fármaco Dosis Vía Duración
PEG-IFN alfa 2a
PEG-IFN alfa 2b
RBV:
- Genotipo 1 y 4
- Genotipo 2 y 3
≤ 75 Kg: 1.000mg / día
> 75 Kg: 1.200mg / día
Todos: 800mg / día
Oral: (con alimentos)
2-0-3
3-0-3
2-0-2
180mg / semana
1.5mg /Kg / semana
Subcutánea
Subcutánea
48 semanas
48 semanas
24 semanas
Figura 7.- Esquema general de monitorización del tratamiento antiviral VHC
DETERMINACIÓN BASALARN-VHC CUALITATIVOARN-VHC CUANTITATIVOGENOTIPO VHC
OTROS GENOTIPOS
24 SEMANASARN-VHC CUALITATIVORESPUESTA FINAL TTO-
GENOTIPO 1 Y 4
12 SEMANASARN-VHC CUALITATIVO
SI ARN-VHC CUALITATIVO +:ARN-VHC CUANTITATIVO
ARN-VHC: POSITIVODESCENSO < 2 log ARN-VHC
INTERRUMPIRTRATAMIENTO
ARN-VHC: POSITIVO ARN-VHC: NEGATIVO
48 SEMANASARN-VHC: CUALITATIVO
INTERRUMPIR TRATAMIENTO
ARN-VHC: POSITIVO
FRACASO TERAPÉUTICO 24 SEMANAS(POST TRATAMIENTO)ARN-VHC: CUALITATIVO
-RESPUESTA VIROLÓGICA SOSTENIDA-
ARN-VHC: NEGATIVO
ARN-VHC: POSITIVO
FRACASO TERAPÉUTICO 24 SEMANAS(POST TRATAMIENTO)ARN-VHC: CUALITATIVO
-RESPUESTA VIROLÓGICA SOSTENIDA-
ARN-VHC: NEGATIVO
24 SEMANASARN-VHC CUALITATIVO
ARN-VHC: NEGATIVODESCENSO > 2 log ARN-VHC
ante la eventual aparición de un efec-to secundario. Lógicamente, unamenor frecuencia en la aparición deefectos secundarios y una mejor tole-rabilidad al fármaco se relacionadirectamente con una mayor adheren-cia (Figura 10)
9.- REACCIONES ADVERSAS DELTRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
El IFN es una citocina con una acciónpleotrópica que incluye efectos antivira-les directos, inmunomoduladores, anti-proliferativos y antifibrogénicos.
Los efectos secundarios del PEG-IFN y que ya se atribuyan al IFNestándar son:
- Sintomatología general: síndromeseudogripal (astenia, mialgias, febrí-cula, cefalea), alopecia, náuseas,dolor lumbar o abdominal cólico, pér-dida de peso. - Neuropsiquiátricos: ansiedad, depre-sión, disminución de la libido, trastor-nos del sueño, delirio, falta de motiva-ción y concentración, alteración de lapersonalidad, síndrome confusional,exacerbación de síntomas previos.Infecciones: Aumento de la suscepti-bilidad para las infecciones bacteria-nas (infecciones urinarias, sepsis,abscesos, peritonitis)- Autoinmunes: hepatitis autoinmune,hipo e hipertiroidismo. Hematológicos:descenso de leucocitos, plaquetas yhematocrito.
La RBV es un nucleósido purínico sin-tético. Es un fármaco hidrosoluble, porlo que penetra rápidamente en las célu-las interfiriendo la síntesis de nucleóti-dos y la formación de ARN mensajero,impidiendo la replicación viral y su pro-pagación a otras células.
Presenta una seguridad aceptable,tóxicidad baja y efectos secundarios engeneral leves, que en pocas ocasionesobligan a la suspensión.
Los efectos secundarios más frecuen-tes de la RBV son: anemia, alteracionesgastrointestinales leves, mialgias, pruri-to, tos, cefalea, sequedad de boca,sabor metálico, disnea, degeneraciónretiniana, discreto aumento del nivelsérico del ácido úrico.
119
dosis escalonadas en pacientes coninsuficiencia renal terminal han demos-trado un aceptable perfil de seguridaden estos enfermos88.
8.- IMPORTANCIA DE LA ADHEREN-CIA AL TRATAMIENTO
Se ha demostrado que uno de losaspectos claves para conseguir unaRVP lo constituye un buen grado deadherencia o cumplimiento terapéutico.Iniciar el tratamiento y mantener laadherencia es en algunas ocasionesdifícil, debido fundamentalmente a losefectos adversos o a la mala tolerabili-dad de ambos fármacos, y a menudo esnecesario reducir la dosis de uno o deambos fármacos o, más raramente, sus-pender el tratamiento.
Diferentes estudios han confirmado elimpacto de la adherencia al tratamiento,tanto en términos de reducción de dosiscomo de retirada completa, en la efica-cia de esté. Las tasas globales de RVPen pacientes con adherencia (Figura 8),aumentan del 52% al 63%78,79,80.Definiéndose como adherencia él haber
tomado más del 80% de la dosis totalprescrita de ambos fármacos durantemás del 80% del tiempo prescrito.
En caso de intolerancia al tratamientoes preferible reducir las dosis que inte-rrumpirlo, dado que con la reducción latasa global de RVP en los pacientes conrespuesta virológica temprana ( a las 12semanas) se mantiene en el 67%, mien-tras que desciende al 12% si se inte-rrumpe (Figura 9)
El grado de adherencia del paciente enla toma de medicación mejora cuando:
- Existe una buena relación médico-paciente, con una predisposición clarapor ambas partes para iniciar el trata-miento.- Se han explicado con claridad lasposibilidades de éxito del tratamientoy las consecuencias de no seguirloadecuadamente.- El paciente tiene acceso fácil con elmédico y/o con otros sistemas deapoyo101,102 para realizar una consultadeterminada acerca del tratamiento o
118
Figura 8. -RVP global y por genotipos segúnadherencia o no al tratamiento (McHutchison)
Figura 9.- RVP global, según adherencia o noe interrupción del tratamiento
Figura 10.- Factores dependientes para la adherencia
Global
RVP
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Genotipo 1 Genotipo 2/3
63%
52% 51%
34%
90% 89%
Adherencia
No adherencia
Global
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0Geno1 Geno 2/3
Todos
> 80%
< 80%
Interrupción
RVP(%)
65
57
67
56
77
88
85
75
67
127
16
El cumplimiento terapéuticodepende de:
Paciente
Motivación
Enfermedadesasociadas
Programas de apoyoal tratamiento
Tipo y dosis del fármaco
Vía de administración
Duración del tratamiento
Desarrollo de efectossecundarios
Relación médico-enfermo
Calidad de la información recibida
Predisposición del médico a tratarleExperiencia del médico en este tratamiento
Médico Fármaco
- Metabólicos: El IFN inhibe la acciónde la lipoproteína lipasa y aumenta losniveles de apoproteínas CIII y E, dismi-nuyendo el aclaramiento de triglicéridos,lo que contribuye a que un porcentajede pacientes puedan desarrollar hipertri-glicidemia. Este incremento es transito-rio y habitualmente carece de relevanciaclínica. Con el colesterol, en general nohay cambios significativos, aunquesuele observarse una hipercolesterole-mia leve. Tanto la hipofosfatemia comola hiperuricemia son frecuentes, perosólo excepcionalmente suponen un pro-blema clínico relevante.
- Psiquiátricos: Las alteraciones psi-quiátricas son frecuentes durante el tra-tamiento de cualquier tipo de IFN, siendouno de los motivos por lo que éste sedebe interrumpir93. Destacan la ansie-dad, leve desorientación, irritabilidad quepuede llegar a ser intensa, pérdida deconcentración, alteración del ritmo delsueño, depresión e ideación suicida. Elmecanismo por el cual el IFN induceestas manifestaciones es poco conoci-do, habiéndose demostrado una disfun-ción subcortical frontal y una alteraciónen el metabolismo de la serotonina enlos pacientes tratados con IFN que desa-rrollan una depresión durante el trata-miento. Presentándose aproximadamen-te en un 20-30% de los pacientes con eltratamiento combinado de PEG-IFN yRBV92. En la actualidad se tiende a valo-rar de forma exhaustiva la situaciónmental antes de iniciar el tratamiento.
- Endocrinos: Las alteraciones tiroide-as son frecuentes en los pacientes conHCC, pudiéndose presentar en 1% al6%92 de los pacientes en tratamiento, par-ticularmente en las mujeres de edadmedia, si bien no está definitivamente pro-bado un incremento de estas alteracionescon respecto a poblaciones control94.
- Autoinmunes95:- Autoanticuerpos antes del inicio del
tratamiento: Se han descrito anticuerposantinucleares, antimúsculo liso, factor reu-matoide, antitiroideos. En principio, la pre-sencia de autoanticuerpos no contraindicael tratamiento de una HCC con inmuno-moduladores, pero exige una monitoriza-ción del tratamiento más cuidadosa.
- Inducción de autoanticuerpos duran-te el tratamiento: Los más frecuentesson los anticuerpos antitiroideos y losantinucleares, aunque se puede detec-tar prácticamente cualquier autoanti-cuerpo. La presencia de positivizaciónde uno o más autoanticuerpos en unpaciente no se asocia al desarrollo deenfermedad autoinmune alguna, por loque no suele ser necesaria ningunamedida terapéutica adicional
- Inducción de enfermedades autoinmu-nes por IFN-alfa: Una vez descartada laexistencia de una enfermedad autoinmuneasociada a HCC, se han descrito la apari-ción de diferentes enfermedades autoin-munes en el transcurso del tratamiento conPEG-IFN en monoterapia o asociado aRBV. Entre ellas destacan la artritis reuma-toide y el síndrome lupus-like.
121
Los efectos secundarios son frecuen-tes y ocasionalmente graves durante eltratamiento combinado con RBV, y en lamayor parte de los casos, secundariosal IFN pudiéndose presentar de formaprecoz o tardía. Casi en el 25% de loscasos es necesario proceder a un rea-juste de dosis y en el 5-10% suspenderel tratamiento por este motivo101,102.
Los efectos secundarios del trata-miento combinado con PEG-IFN yRBV son:
- Síndrome seudogripal: Entre 2 y12h después de las primeras inyeccio-nes de PEG-INF, la mayoría de lospacientes describen el desarrollo de uncuadro clínico caracterizado por males-tar general, fiebre, escalofríos, artral-gias, mialgias, cefalea y taquicardia quedura entre 2 y 8h89,90. Este efecto secun-dario, denominado síndrome influenza-like, flu-like o seudogripal, se debe a lainducción de citocinas proinflamatoriascomo IL-1, TNF-alfa, histamina y prosta-glandinas. Esté síndrome desaparece deforma completa en la práctica mayoría delos pacientes después de las primerassemanas de tratamiento.
- Hematológicos: Los efectos adver-sos hematológicos son muy frecuentesen los pacientes sometidos a tratamien-to antiviral; sin embargo, antes de men-cionarlos debemos recordar que el pro-pio VHC se puede asociar a manifesta-ciones hematológicas. Tanto la leucope-nia, y sobre todo la neutropenia y la
trombopenia, son una causa frecuentetanto de reducción de la dosis de IFNcomo de abandonos del tratamiento.
- La anemia hemolítica es el efectosecundario más significativo de la RBVsiendo reversible y autolimitada, apare-ciendo en la mayoría de pacientes, sien-do más frecuente en los de mayor edad.Habitualmente es leve y cursa de formaasintomática excepto en pacientes conantecedentes de patología cardiovascu-lar y en pacientes con insuficiencia renalque pueden precisar transfusiones san-guíneas y eritropoyetina. Induce unareducción de la hemoglobina de 0.8 a3,5mg/dL, que suele ser tolerable en lamayoría de los pacientes91, la anemia esdosis dependiente ( reducción de dosissi Hb <10mg/dL y suspensión si Hb<8.5mg/dL ) y sé objetiviza de forma típi-ca a las 2-4 semanas del inicio del trata-miento, estabilizándose posteriormentey con recuperación de los niveles basa-les al cabo de 4-8 semanas de finalizarel tratamiento.
- La neutropenia, con un descensomedio del recuento total de células del34% y la plaquetopenia con un descen-so medio del 10-50%, puede obligar amodificar la dosis de PEG-IFN en un 18-20% y 4-5% de pacientes respectiva-mente92 (si descenso de neutrófilos <750/mm3 y/o plaquetas < 50.000/mm3) osuspender el tratamiento (si neutrófilos<500/mm3 y/o plaquetas < 25.000/mm3)ya que la RBV no es efectiva en mono-terapia.
120
10.- RECOMENDACIONES Y CONSE-JOS SOBRE EL TRATAMIENTO
Algunos factores pueden incrementaro disminuir la intensidad y/o la incapaci-dad del paciente al tratamiento. Una vezconocidos los efectos adversos y losfactores que influyen en su gravedad,las medidas terapéuticas encaminadasa disminuir la morbilidad del mismo sonmuy importantes, así pues, una adecua-da información médica de los posiblesefectos secundarios tanto en calidadcomo en tiempo, una premedicacióncorrecta o unos consejos adecuados acada situación parece aportar una tole-rancia subjetiva superior al paciente103,104 .
Generales al inicio del tratamiento:- Elegir el momento más adecuado
para iniciar el tratamiento en razón delas circunstancias personales y particu-lares de cada paciente, en orden a queinterfiera lo menos posible en su vidapersonal y profesional. Evitando total-mente la posibilidad de un embarazo,por la teratogenia de la RBV, durante eltratamiento y hasta 6 meses después definalizarlo, tanto en las mujeres en trata-miento como para la pareja del hombreen tratamiento.
- Es importante en los primeros mesesseguir estrechamente los controlesanalíticos. Fundamentalmente para eva-luar la anemia, neutropenia y plaqueto-penia. Controles a las 2 y 4 semanas deinicio y luego periódicamente según clí-nica. En los pacientes con genotipo 1y 4
se debe determinar a los tres y seismeses el ARN-VHC para valorar si exis-te respuesta viral temprana y decidir sise prosigue el tratamiento.
- Administrar la inyección a últimahora de la tarde o por la noche, ya quelos efectos secundarios suelen aparecera las 4-6h después de la inyección.
- Para el control del cuadro seudogri-pal y de los dolores que puedan pre-sentarse pueden administrarse analgé-sicos (paracetamol o ibuprofeno) ytomar líquidos en abundancia (sin alco-hol ni cafeína).
- La higiene dental es necesaria dadoque el tratamiento favorece la sequedadde boca, lo que puede afectar las encías.
- Medicación concomitante: la funciónhepática es prácticamente normal en lospacientes con HCC, por lo que el con-sumo de fármacos tiene el mismo riesgoque la población general. Únicamentecuando la enfermedad se encuentra enfase de cirrosis, especialmente si haydescompensación ascítica, es conve-niente evitar algunos fármacos como losAINE. No se ha comprobado que los“protectores hepáticos” sean beneficio-sos. Es importante recordar, como alresto de la población, que no debenautomedicarse y que ante cualquierdolencia deben acudir a su médico.
Específicos en el momento de su apa-rición
- La anemia, neutropenia y plaqueto-penia se presentan frecuentemente alinicio del tratamiento y aunque tiende aestabilizarse, son causa de reducción
123
- Otros efectos secundarios: - Cardiovasculares. Las alteraciones
cardiovasculares potencialmente atri-buibles al IFN-alfa son de tres tipos:arritmias, enfermedad coronaria isqué-mica y cardiomiopatía96. Se ha demos-trado una relación entre el tratamientocon IFN y el desarrollo de HTA o agra-vamiento de la misma.
- Dermatológicos. Durante el trata-miento con IFN-alfa pueden surgir múlti-ples reacciones cutáneas no deseadas,que hay que diferenciar de las quepuede inducir el VHC. Sin duda el pruri-to (que puede llegar a ser incapacitantey causa de la suspensión del tratamien-to), el eritema en el lugar de la inyeccióny una discreta caída de pelo son losefectos secundarios más frecuentes.También se han descrito reacciones gra-ves de una soriasis preexistente, erite-ma multiforme y vitíligo.
- Hepáticos. Existe la posibilidad de unincremento de los niveles de las transa-minasas durante el tratamiento, siendo elmecanismo de acción desconocido95.
- Neurológicos. En los pacientescon VHC no tratados se han descritosíndrome de Guillén Barré y leucoen-cefalopatia multifocal progresiva, aun-que la asociación no es definitiva. Ladisminución de la capacidad de con-ducción retiniana y la existencia deuna retinopatía son posibles durante eltratamiento con IFN97.
- Pulmonares. Se ha descrito el desa-rrollo de neumonitis que puede apareceentre 8 y 12 semanas después de ini-ciado el tratamiento. La tos como sínto-ma aislado también se ha documentadodurante el tratamiento, así también lasarcoidosis98.
- Efectos secundarios en pacientesVHC/VIH:
Tanto la tolerancia como los efectossecundarios no difieren de forma signifi-cativa entre los pacientes con una HCCcon o sin VIH, aunque se debe prestaruna especial atención a una serie dehechos puntuales99: 1.- descartar la pre-sencia previa o actual de episodiosdepresivos; hay autores que recomien-dan evitar el uso concomitante de efavi-renz (inhibidor no nucleósido de latranscriptasa inversa) por la elevada fre-cuencia de efectos secundarios psiquiá-tricos, 2.- evitar la zidovudina por el ries-go de incrementar la anemia inducidapor la RBV, 3.- prestar atención a laspotenciales interacciones farmacocinéti-cas o farmacodinámicas entre IFN, RBVy la terapia HAART aunque la relevanciade estas interacciones parece escasa100.
- La acidosis láctica y la hiperlacte-mia107 sintomática durante el tratamientocon PEG-IFN y RBV se han asociadodurante el tratamiento con didanosina(ddI). A pesar de que su incidencia esbaja (2-6%)84,85 la gravedad de sus mani-festaciones y la ausencia de factorespredictores de su aparición hacen pru-dente evitar este fármaco si es posible.
122
ambos fármacos. Sólo excepcional-mente se trata de contraindicacionesabsolutas; en la mayoría de los casoshabrá que establecer un equilibrioriesgo-beneficio individualizado.
1.- Contraindicaciones absolutas107:- Embarazo o planteamiento de emba-razo durante el tratamiento o 6 mesesdespués de finalizado el mismo. -Neutropenia (leucocitos < 1.500/mm3) otrombocitopenia graves (plaquetas<50.000/mm3). - Cardiopatías graves. -Anemia hemolítica independiente de sugrado. - Enfermedad psiquiátrica graveactual o reciente (psicosis o depresión),incluyendo el intento de suicidio en cual-quier momento. - Cirrosis hepática des-compensada. - Insuficiencia renal seve-ra. - Toxicomanía activa (alcoholismo odrogadicción). Menores de 3 años.2.- Contraindicaciones relativas:- Diabetes mellitus mal controlada. -Enfermedad autoinmune concomitante.- Hipertensión arterial mal controlada. -Edad avanzada. – Menores de 18 años– Inherentes al VIH, hay que destacar lacifra de CD4, la inestabilidad del trata-miento antirretroviral y el tratamientoconjunto con esquemas terapéuticosque incluyan didanosina.
12.- INTERACCIONES106
- Teofilina: en un estudio en volunta-rios sanos, se observó un aumento del25% en el AUC de teofilina (marcadorde la actividad del citocromo P450 lA2).
Las concentraciones séricas de teofilinadeben monitorizarse y es necesario rea-lizar ajustes apropiados de la dosis enaquellos pacientes que tomen teofilina yPEG-IFN concomitantemente.
- La administración conjunta de RBVcon análogos de nucleósidos inhibidoresde la transcriptasa inversa (abacavir,didanosina, estavudina, lamivudina, zal-citabina) han presentado resultados deacidosis láctica que pueden ser graves.Con didanosina también se ha presenta-do fallo renal grave, neuropatía periféricay pancreatitis. In vitro, la RBV demostróinhibir la fosforilación de la zidovudina yasociado a IFN puede incrementar elriesgo de la toxicidad hemática. Se des-conoce la significación clínica de estoshallazgos, aunque ello pudiera resultaren un aumento de la viremia plasmáticadel VIH, por lo que se recomienda el con-trol estrecho de los niveles plasmáticosdel ARN del VIH. Si los niveles del ARNdel VIH aumentan, debe revisarse elempleo de RBV concomitantemente coninhibidores de la transcriptasa inversa.
No existe evidencia que señale que laRBV interaccione con los inhibidores de latranscriptasa inversa de tipo no nucleósi-do o con los inhibidores de la proteasa.
- Acenocumarol: se ha descrito que elIFN puede incrementar los niveles antico-agulantes inducidos por acenocumarol.
13.- PERSPECTIVAS FUTURAS DETRATAMIENTO
A pesar de la mejora espectacular en
125
de dosis. La eritropoyetina104,107 y los fac-tores estimulantes de granulocitos104,107
han sido utilizados respectivamentepara mantener los niveles de hemoglo-bina y de neutrófilos con el fin de evitarla reducción de uno o ambos fármacos,o suspensión del tratamiento. No hayestudios que evalúen la eficacia o elimpacto sobre la RVP.
- La astenia suele presentarse en lasprimeras semanas del tratamiento ypuede ser intensa y prolongarse durantegran parte de la duración del tratamiento.Puede ser útil establecer pequeños perio-dos de descansos repartidos a lo largodel día, y procurar una actividad físicaregular aunque disminuya el rendimiento.
- La depresión hay que saberla detec-tar y puede solucionarse con la adminis-tración de antidepresivos, así comoapoyo médico105 y familiar. Los fármacosinhibidores de la recaptación de seroto-nina (ISRS) son particularmente efica-ces en el tratamiento de la depresiónasociada al IFN (preferible los ISRSestimulantes92 fluoxetina, citalopram). Elinsomnio también es importante tratarlo(ansiolíticos) ya que el lograr dormirbien todas las noches de la semanaasegura el descanso necesario parahacer frente al cansancio, la irritabilidado la depresión.
- Las alteraciones tiroideas puedenser corregidas y no llegar a manifestar-se clínicamente con terapia sustitutiva ocorrectora. Determinar los niveles dehormona tiroestimulante (TSH) duranteel curso del tratamiento.
- Para evitar la sequedad de la piel ylos problemas secundarios dermatológi-cos, es conveniente utilizar jabones ycremas hidratantes. Si apareciera pruri-to y no fuera suficiente con la hidrata-ción, en ocasiones requiere la adminis-tración de antihistamínicos y eventual-mente, si se producen reacciones urti-cariformes, corticoides a dosis bajas.
- Para evitar la pérdida de apetito o depeso se recomendará comidas frecuentesen cantidades pequeñas y con alto conte-nido calórico y proteico. El sabor metálicoproducido por la RBV puede contrarrestar-se con piña o con el sabor amargo de laagua tónica™.
- La dieta no ejerce ninguna influenciasobre la infección ni sobre la enferme-dad, por lo que no es necesario reco-mendar dietas especiales que no res-pondan a otros problemas de salud(como: diabetes, dislipemias o sobrepe-so). Si aparecieran vómitos o nauseas:evitar las comidas ricas en grasas yespecias. En caso de diarreas: dietaastringente y si no cesara a los 3-4 días,podría requerir la administración de inhi-bidores de la motilidad intestinal.
11.- CONTRAINDICACIONES
Existen múltiples contraindicacionespara el tratamiento con el IFN-alfa,siendo raras las contraindicacionesabsolutas para iniciar tratamiento conRBV. Estas contraindicaciones se fun-damentan en el conocido perfil toxico-lógico y efectos secundarios de
124
el tratamiento de la hepatitis C que seha producido en los últimos años, alre-dedor del 40% de los pacientes infecta-dos no responden a los tratamientosactuales. Se están siguiendo diversaslíneas en el desarrollo de nuevos fárma-cos para el tratamiento del VHC108(Tabla 8). Aunque su posible aplicaciónclínica habría que contemplarla a medioy largo plazo (5-10 años).
En los próximos años la combinaciónde PEG-IFN y RBV parece la opciónóptima, tratando de mejorar las tasas derespuesta y la eficacia con una adecua-da aplicación del tratamiento, con uncontrol exahustivo para el manejo de losefectos advesos y apoyo para unaadherencia máxima.
126
Tabla 8. Nuevos fármacos en ensayos para el VHC
Estrategias para mejorar yreducir los efectos adversosindeseables de los fármacosactuales
Inmunoestimulantes eInmunomoduladores
Anticuerpos frente al VHC
Vacunas preventivas y tera-péuticas
Fármacos acción antiviraldirecta
Estrategias para reducir lapreagresión de la fibrosis
-Histamina. IL-12. Timosins-alfa 1.
-Inmunoglobulinas hiperinmunes.-Anticuerpos monoclonales
-Vacuna ADN. -Vacunas basadas en proteínas víricas -Vacunas con partículas VHC-like. -Vacunas con bacterias atenuadas
-Diana enzimas virales: Proteasa, helicasa-Diana el propio ARN: Ribozimas-Análogos de nucleósidos/nucleótidos
-Antifibróticos: IL-10, gamma-IFN, IP 501 -MantenimientoIFN a largo plazo: estudios HALT-C, COPILOT y EPIC
-Modificación dosis y pautas de IFN-Asociación otros fármacos: amantadina, antiinflamatorios-Otros IFN: albuferon, Multiferon. IFN-omega, -IFN orales-Fármacos alternativos a RBV: Levovirina, Viramidina
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135
1. El papel de la aldosterona en laexcreción renal de potasio es:
a) Unirse a receptores nucleares delas células principales del túbulo renal,disminuyendo el número de canalesde sodio y potasio funcionales.
b) Unirse a receptores citoplasmáti-cos de las células principales deltúbulo renal, aumentando el númerode canales de sodio y potasio funcio-nales.
c) Estimula la reabsorción del potasiodel lumen al interior de las célulasprincipales tubulares y la secreciónde sodio al lumen del túbulo renal.
d) b y c son ciertas.
2. Los fármacos pueden sercausantes de hiperpotasemia porlos siguientes mecanismos:
a) Aumento en la entrada de potasioen el organismo
b) Alteración de la captación celularde potasio
c) Interfiriendo con la producción dealdosterona o causando resistenciatubular a ésta.
d) a, b y c son correctas
3. Cuál de las siguientesrecomendaciones no es cierta paradisminuir el riesgo dehiperpotasemia por IECAs o ARA-II:
a) Si el potasio es mayor de 5,5mmol/L, disminuir la dosis de fárma-co y medir nuevamente la concentra-ción de potasio transcurrida unasemana.
b) La dosis de espironolactona nodebe exceder los 25 mg diarios.
c) Siempre que sea posible, disconti-nuar el tratamiento con otros fárma-cos que interfieren con la excreciónrenal de potasio.
d) Prescribir bicarbonato sódico paracorregir la acidosis metabólica enpacientes con insuficiencia renal.
4. La enoxaparina puede sercausa de hiperpotasemia porque:
a) Inhibe la síntesis adrenal de aldos-terona.
b) Reduce el número y la afinidad delos receptores de la angiotensina-IIde la zona glomerular e inhibe laenzima 18-hidroxilasa.
c) a y b son ciertas.
d) Aumenta la permeabilidad de las mem-branas celulares del músculo al potasio.
CUESTIONARIO
137136
5. Ante una hiperpotasemia serequiere tratamiento urgente si:
a) La concentración plasmática depotasio es superior a 6 mmol/L y/oen el electrocardiograma se obser-van ondas T picudas, disminución oausencia de ondas P, intervalo PRaumentado, complejo GRS ampliadoo asistolia.
b) La concentración plasmática depotasio es superior a 7 mmol/L.
c) Sólo si se producen cambios en elelectrocardiograma típicos de hiper-potasemia.
d) La hiperpotasemia no requiere tra-tamiento urgente, puede tratarseextrahospitalariamente.
6. No es una causa dehiperpotasemia:
a) El fallo adrenal primario
b) Los IECA, los AINE y los ARA-II
c) Estados hipertónicos
d) La alcalosis metabólica o
respiratoria.
7. Dosis de carga en el pacientecon insuficiencia renal.
a) Debe modificarse si el aclaramien-to es inferior a 30ml/mim.
b) Frecuentemente es necesaria paraalcanzar niveles estables de fármaco.
c) No se recomienda en la insuficien-cia renal.
d) Se reserva para los fármacos desemivida larga.
8. ¿Que parámetro es el másadecuado para medir la funciónrenal?
a) Urea en sangre.
b) Creatinina en sangre.
c) Aclaramiento de creatinina.
d) Creatinina en orina.
9. A nivel clínico, la insuficienciarenal la entendemos como unapérdida de:
a) Función de filtración glomerular.
b) Función de excreción y depura-ción.
c) Función hormonal.
d) Todas las funciones renales:excreción, hormonal y metabolica.
10. El uso de fármacos en laenfermedad renal.
a) Se deben evitar los fármacosnefrotoxicos.
b) Se debe ajustar las dosis de man-tenimiento según el grado de IR
c) Se debe evitar la asociación defármacos nefrotoxicos e IECAs
d) Todo lo anterior es correcto.
11. El ajuste posológico empírico.
a) Solo es coste/efectivo para fárma-cos de estrecho margen terapéutico.
b) Es poco interesante si se disponede unidades de farmacocinética clíni-ca.
c) Ofrece una oportunidad para redu-cir errores de medicación.
d) Su implementación esta dirigida aservicios de farmacia altamente tec-nificados.
12. Ajuste posológico de lasheparinas
a) Las heparinas no fraccionadas sonseguras en la IR ya que no se elimi-nan por esta via.
b) Las heparinas de bajo peso mole-cular (HBPM) deben ajustarse siem-pre en IR.
c) La dosis de HBPM debe ajustarseen los pacientes dializados.
d) Aclaramientos de creatinina infe-riores a 30ml/min deben alertar sobreun riesgo de hemorragia y promoveruna intervención farmacéutica.
13. Las 2 isoenzimas P-450 másimportantes para el metabolismode los fármacos son:
a) CYP2A6 y CYP1A2.
b) CYP2C9 y CYP2E1.
c) CYPC19 y CYP2B6.
d) CYP2D6 y CYP3A4.
14. El nombre citocromo P-450procede de:
a) Existen 450 familias de citocromo.
b) Son 450, los fármacos que meta-boliza el enzima.
c) Presenta un pico máximo de absorban-cia a 450 nm.
d) En su estructura contiene al ami-noácido cisteina 450 veces.
15. Tras determinar laconcentración plasmática detacrólimo en un pacientetrasplantado, se detectó queestaba por debajo del intervaloterapéutico aceptado. ¿Con cuálde los siguientes fármacosestaría interaccionando?
a) Claritromicina
b) Ketoconazol
c) Rifampicina
d) Eritromicina
16. ¿En cuál de las siguientessituaciones existe más riesgo deque la interacción entre fármacossea clínicamente relevante?
a) Fármaco con amplio intervalo tera-péutico
b) Baja afinidad del fármaco por elenzima
c) Coadministración de 2 fármacos
d) Altas dosis de uno de los fármacos
17. ¿Cuál de los siguientesfactores no aumenta el riesgo deinteracción entre eritromicina yverapamilo?:
a) Patología cardiovascular de base.
b) Edad superior a 45 años.
c) Infección por Legionella sp
d) Sexo femenino
18. El uso simultáneo deeritromicina con otrosmedicamentos inhibidores delcitocromo P-450 3ª,principalmente los antagonistasdel calcio tipo diltiazem yverapamilo, aumentan cincoveces el riesgo de:
a) Torsades de pointes y muertesúbita
b) Hallux valgus
c) Hipoproteinemia severa
d) Síndrome neuroléptico maligno
19. ¿Cuál de los distintos genotiposdel VHC se relaciona con unamayor probabilidad de progresiónde la enfermedad?
a) Genotipo 1
b) Genotipo 2 y 3
c) Genotipo 4
d) Ninguno de ellos
139
20. Los factores dependientes delpaciente y del virus que seasocian a una respuestafavorable al tratamiento de laHCC con PEG-INF y RBV son lossiguientes, excepto:
a) Concentraciones de ARN-VHC >2millones
b) Fibrosis leve
c) Sexo femenino
d) Genotipo 2 ó 3
21. ¿Cúal de los siguientescuadros es una contraindicaciónabsoluta para iniciar tratamientocombinado con RBV y PEG-IFNen un paciente con HCC?
a) Depresión
b) Insuficiencia renal grave
c) Hipotiroidismo
d) Plaquetopenia < 95.000/mm3
22. El principal objetivo deltratamiento de la HCC es:
a) Conseguir la normalización de losniveles séricos de transaminasas
b) Negativizar el ARN-VHC a las 12semanas de iniciar el tratamiento y alfinalizar el tratamiento
c) Conseguir una respuesta virológi-ca persistente con ausencia de ARN-VHC a las 24 semanas de haberfinalizado el tratamiento
d) Prevenir la progresión de la hepa-topatía a través de la erradicacióndel ARN-VHC.
23. ¿Cúal sería la dosis inicial deRBV y PEG-IFN y la duración deltratamiento en una mujer con HCCde 25 años, peso de 55Kg, ARN-VHC >300.000 UI y genotipo 1?
a) 800mg/día de RBV+ 180mg/sema-na de PEG-INF alfa 2a y 24 semanas
b) 800mg/día de RBV+ 100mg/sema-na de PEG-IFN alfa 2b y 48 semanas
c) 1.000mg/día de RBV+180mg/semana de PEG-INF alfa 2ay 48 semanas
d) 1.000mg/día de RBV +120mg/semana de PEG-IFN alfa 2by 48 semanas
138
24. Todas las siguientes afirma-ciones acerca de los efectosadversos del tratamiento del VHCson falsas, excepto:
a) La presencia de alteraciones psi-quiátricas obliga a reducir las dosis.
b) Las alteraciones hematológicas sepresentan en un 50% de los pacien-tes y en un 25% obliga a suspenderel tratamiento
c) La anemia con valores de hemo-globina <10g/dL, obliga a reducir ladosis de RBV y de PEG-IFN
d) La plaquetopenia con valores<50.000 células/mm3 obliga a reducirla dosis de PEG-IFN
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Hoja de respuestas del Módulo 1 para FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III
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Preguntas del Módulo 1 para FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III
