Los humanos presentamos variabilidad fenotípica
La que se observa en muchos de nuestros rasgos
causas
genéticascausas
ambientales
variación en la secuencia de nucleótidos: mutación
Prof. María Leticia Amésquita Cárdenas
DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA.
HUMANA FACULTAD MEDICINA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
GENETICA MEDICA
Mutación desde el punto de vista médico
Genómicas: afectan al genoma completo.
Euploidias y Aneuploidías
Cromosómicas: afectan a cromosomas particulares.
Duplicaciones, deleciones, inversiones, traslocaciones
Génicas: afectan a un par de bases
Tipos origen frecuencia
Genómicas segregación 10-2/división
Cromosómicas reordenaciones 10-4/división
Génicas espontáneo 1/división (10-9/pb)
inducido variable
¿Cómo definir mutación?Son cambios en el material genético
causan:• Daño genotípico
• Pueden ser letal
• Pueden ser silenciosas
• Correr el marco de lectura
• Cambiar un nucleótido.
Causantes de la evolución
Responsables de lavariabilidad genética
Favorecen la adaptaciónde organismos aambientes diversos
A). En función del gen afectado
B). En función del nucleótido introducido
Mutaciones en genes estructurales
Transiciones:
•Silente•De Cambio de sentido•Sin sentido•Cambio en el marco lectura
- Base púrica (Pu)por púrica- Base pirimídinica (Pi)por base pirimidinica
Mutaciones que codifican para tRNA
Transversiones:
AmbiguasSupresoras
una base púrica por una pirimidinica
Mutaciones
Sustituciones de bases:
*
Mutación silenciosa: * (silentes)
Codón que determina el mismo aminoácido
AGG CGG
ambos codones Arg
Mutación de cambio de sentido:
Mutación sin sentido:(Nonsense)
Consecuencia de una sustnitución: generación de un triplete de paro
Deleciones:
Pérdida 1o/+pb pérdida de aas. Proteína
Ej. Fibrosis quística 3pb
CAT CAT CAT CAT ATC AT
PERDIO
Inserciones o adiciones: ganancia 1 o/+pb
A
5’-ACT GAT TGC GTT 3’ 5’-ACT GAA TTG CGT T
Thr- Asp- Cys- Val Thr- Glu- Leu- Arg
Consecuencias de una adición o deleción: cambios en la pauta de lectura si el número de nucleótidos ganado o perdido no es múltiplos de tres.
Resumen de algunos tipos de mutaciones génicas en el DNA y en sus consecuencias en las proteínas.
HBS. CAC Val. HbA. CTC Ac. glutamico
Otro ejemplo: Albinismo
QUE FEO SIN ESA LUZ
SustituciónQUE FEA SIN ESA LUZ
FUE FEO SIN ESA LUZ
QUE VEO SIN ESA LUZ
Deleción
QUE EOS INE SAL UZ
Perdida de una F
Inserción
QUE FME OSI NES ALU Z
Inserción de M
ANALOGIAS DE MUTACIONES GENICAS
Mutación puntualMutación de cambio de
fase
Mutación de cambio de
fase
Cambio de una
letra
Ganancia
de una
letraPérdida de una letra
NOMENCLATURA DE LAS MUTACIONES GENICAS
• Mutación cambia el aminoácido:
(aas)(posición en secuencia aas)(aas mutado)
Ej. Mutación M 139 T=gen presenilina 1
Como se lee: aa 139 de gen presenilina 1 a mutado de Metionina a Treonina
• Mutación no cambia aminoácido:
Suele indicarse a través de la posición del inicio del gen
Ej. Mutación – 47 T C indica que la base de posición -47ª mutado de treonina a cistina
• Nomenclatura histórica para mutación:
Ej. Mutación ∆ F508 gen fibrosis quistica
deleción de triplete en gen ocasiona pérdida fenilalanina de posición 508
CLASIFICACION DE MUTACIONES
Mutaciones inducidas
exposición a agentes mutagénicos:
químicos, físicos y biológicos.
Mutaciones espontáneas
sin causa conocida
bajo nivel de error metabólico
Mutaciones inducidasA)Mutágenos físicos B) Mutágenos químicos C) Mutágenos
biológicos
Radiaciones
-Ionizantes:
. rayos X, neutrones y rayos , producen
reordenamientos cromosómicos a consecuencia de la rotura del DNA.
-No ionizantes: luz UV. mutaciones puntuales que generan dímeros de timina, cambio tautoméricos (C-G cambia a C-A) y deficiencias terminales (letalidad) que son menos frecuentes.
Ultrasonidos
Derivados del nitrógeno
-Ácido nitroso: desanimaciones
- Hidroxilamina: transición
Agentes alquilantes:
-Gas mostaza (iperita)
-MMS: transiciones y transversiones
-EMS: transiciones
- Nitrosoguanidina: transiciones
Análogos de bases:
-2-aminopurina
- 5-bromouracilo
Acridinas (intercalantes-inserciones y deleciones)
-Proflavinas
-bromuro de etidio
Peróxidos y derivados
Sales metálicas
Esteres del ácido fosfórico
Elementos transponibles
Virus
Mutaciones inducidas
Factores:
Naturaleza de organismo Dosis
Tiempo Temperatura
Especificidad mutagénica:
tipo mutación
Sitios mutacionales= puntos calientes
Figure 7-2. Emparejamiento entre las bases la forma normal es (ceto)
1.SUSTITUCION DE BASES= ANALAGO DE BASESAlgunos compuesto similares a bases fácil de incorporarse
MECANISMOS DE MUTACIONES INDUCIDAS
Figure 7-3. bases mal apareadas a) Emparejamiento erróneos causados por formas tautoméricas raras de las pirimidinas; b) Emparejamiento erróneo causado por formas tautoméricas raras de purinas
TAUTOMEROS: isómeros que difieren en posición de sus átomos
Incorporación errrónea de T
G.C G*.C 1RA REPLIC. G.T y G.C
G.T 2da Repl. G.C y A.T
A.T = transición
Figure 7-4. Mutaciones debidas a cambios tautoméricos de las bases del ADN
a) Una guanina sufre cambio tautomérico a su forma enol rara (G*) en
replicación. b) En su forma enol, empareja con timina. c) y d) replicación
guanina regresa a su forma ceto más estable.
Resultado neto = mutación G.C A.T
Figure 7-5. Alternativas de emparejamiento del 5-BU análago de Timina incorpora por error en ADN como si fuera base
a) Estado ceto = timina empareja adeninab) Estado ionizado= citosina empareja guanina
IONIZACIÓN
Ejemplo: 5-bromouracilo (5-BU) =Análago de Timina
Transiciones
G.C A.T
A.T G.C
Mutagénica
Altera distrib. de e-
Figure 7-6. Posibilidades emparejamiento alternativo 2-amimopurina (2-AP)a) Normalmente, empareja con timinab) Forma protonoda, empareja con citosina
Análogo de base = 2-aminopurina análago de adenina
Figure 7-7. Alquilación por Etilmetanosulfonato (etilación) de posición O-6 guanina, así como posición de O-4 Timina, puede conducir a errores de emparejamiento con timina o guanina
2. MODIFICACION DE BASES:algunos agentes no se incorporan ADN sino alteran bases
Agentes alquilantes
Figure 7-8. Agentes intercalares
a) Estructura de los agentes comunes proflavina, naranja de
acridina clase sustancias químicas= ICR-191
b) Agente intercalar inserta entre las BN apiladas en centro del ADN,
distorsionandola y producir inserciones y deleciones
Agentes intercalares
(b)
Benzopireno
Agentes intercalares
Se produce condensación cinco anillosde benceno durante procesos decombustión a temperaturas de 300 a600 ºC (incendios forestales, carbón,petróleo, grasas)
También se pueden unir a cadena de sencilla DNA
Figure 7-11. a) La luz ultravioleta estimula la formación de una anillo ciclobutilo entre dos pirimidinas adyacentes de la
misma cadena entre los dobles enlaces 5,6.
b) Estructura del fotoproducto T(6-4). Esta estructura se forma entre las posiciones C-6 y C-4 de pirimidinas
adyacentes 5`-C-C-3` y 5`-T-C-3`. Resultado distorsión de doble hélice
ACCIÓN DE LUZ ULTRAVIOLETA
3. LESIONES EN LAS BASESBloqueo replicación: base A no incorporar a T falta puentes H
Agentes causantes:
Luz ultravioleta UV
Aflotoxina B
Figure 7-12. Unión al ADN de aflotoxina B activada metabólicamente
une en N-7 guanina rompe entre base y azúcar sito apurínico
Causan = transversiones
G . C T . A
AFLOTOXINA B1 (AFB1):
Ej. si 0 (cero) = sitio apurínico
G . C 0 . C 0 . A más G . C
0 . A 0 . A más T . A
N-7
Aspergillus flavus
MECANISMOS DE MUTACION ESPONTANEA
1. Errores en la replicación:
mutaciones producidas por este tipo de error son las transiciones
Probable emparejamiento ilegítimo:
A – C ó G – T no distorsiona hélice
A – G ó C - T distorsiona hélice
También provoca cambio de fase y transversiones.
Figure 7-13. Pérdida de un residuo de purina (guanina) de una cadena de ADN. Esqueleto azúcar-fosfato queda intacto.
2. Lesiones espontaneas
2.1. Depurinización
Célula mamífero pierde 10,000 purinas
durante 20 H de generación
Figure 7-16. a) Desaminación de Citosina y b) metilcitosina
2.2. Desaminación
Transiciones:
G.C A.T
Figure 7-18. Daños en el ADN producidos por ataque de radicales oxígeno.
dR = desoxirribosa. Productos del daños oxidativos
2.3. Base dañadas oxidativamente.
Radicales:
O2.
H2O2
OH+
GO=
GO ATrasversiones G T
Suelen formarse por emparejamiento erróneo deslizado en replicación .
El valor umbral de aparición de la enfermedad suele situarse en + de 35-40 repeticiones.
En la repetición del
triplete CGG n veces
en la región 5´ del gen
FMR-1 en la cadena
de ADN Ubicación del
gen FMR1 en el
cromosoma X, en la
posición 27.3 del brazo
largo (q): el locus
citogenético es
Xq27.3.Repeticiones CAG: POLIGLUTAMINA
También existen repeticiones GCG
Expansión de repeticiones de trinucleótidos
Patología Proteína nº CAGnormal
nº CAGenfermedad
Atrofia muscular
espinobulbar
ReceptorAndrógenos
9–36 38–62
Enfermedad de
Huntington
Huntingtina 6–35 36–121
Ataxia espinocerebelar tipo
1
Ataxina 1 6–44 39–82
Ataxia espinocerebelar tipo
2
Ataxina 2 15–31 36–63
Expansión de repeticiones de trinucleótidos
Gravedad relacionada con # de repeticiones
Mutaciones: somáticas y de la línea germinal
Figure 7-30. Una mutación temprana produce una proporción mayor de
células mutantes en la población en crecimiento que una mutación tardía