¿Los nuevos fármacos antitumorales producen más o menos
Hiponatremia que la quimioterapia?: Pautas de actuación
Fernando Henao CarrascoHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
¿Debemos seguir teniendo en cuenta la hiponatremia pese a los nuevos
fármacos antitumorales?: Pautas de actuación
Fernando Henao CarrascoHospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
Definición de hiponatremia
LEC, líquido extracelular; SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética1. Adrogue HJ, Madias NE. N Engl J Med. 2000;342:1581-1589. 2. Ellison DH, y cols. N Engl J Med. 2007;356:2064-2072.
3. Verbalis J, y cols. Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-S42.
La hiponatremia es un trastorno del agua corporal más que del sodio corporal, en que existe un exceso de agua corporal en relación con el sodio corporal existente1
En la mayoría de los casos, esto se debe a la presencia de enfermedades1:Que afectan a la excreción renal de agua: caracterizadas generalmente por un nivel elevado de vasopresina circulante (más frecuentes)Con un exceso de aporte hídrico (menos frecuentes)
La hiponatremia se define como un sodio [Na+] sérico <135 mmol/l2
La hiponatremia hipotónica se clasifica basándose en el estado del volumen de líquido extracelular (LEC) del paciente, que refleja el equilibrio de sodio y agua3:
Hipovolémica
Euvolémica
Hipervolémica
Los pacientes con hiponatremia secundaria al SIADH son euvolémicos2
El papel de la vasopresina
Hipotálamo
Hipófisis
La vasopresina es una hormona que se produce en el hipotálamo y se almacena en la hipófisis1
Se conoce también como arginina vasopresina (AVP) u hormona antidiurética (ADH)
1. Verbalis J. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003;17:471-503.2. Janicic N, y cols. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.
La vasopresina ayuda a mantener el equilibrio agua-sodio en el cuerpo1,2
Las funciones principales de la vasopresina comprenden la regulación de la excreción de agua por el riñón mediante la alteración de la permeabilidad del túbulo colector renal al agua1,2
1. Verbalis J. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003;17:471-503. 2. Janicic N, y cols. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.
Los osmorreceptores detectan un aumento de la
presión osmótica
Los barorreceptores detectan una disminución de la presión
arterial
Hipófisis posterior
Vaso sanguíneoRiñón
VasoconstricciónMayor
reabsorción de agua
Aumento de la volemiaAumento de la presión arterial
Vasopresina
Se libera vasopresina al torrente sanguíneo
El papel de la vasopresina
AQP, acuaporina; Gs, proteínas fijadoras de nucleótidos de guanina; cAMP, 3’-5’-adenosina monofosfato cíclico; PKA, proteína quinasa A 1. Greenberg A, Verbalis JG. Kidney Int. 2006;69:2124-2130. 2. Verbalis JG. Cleve Clin J Med.
2006;73(Suppl 3):S24-S33. 3. deGoma E, y cols. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2397-2409. 4. Hoorn E, Zietse R. Nephron Physiol. 2008;108:46-59.
La vasopresina controla directamente la excreción de agua en los riñones mediante su unión a los receptores V2
1
Acción de la vasopresina en el riñón
La vasopresina activa los receptores V2 de la vasopresina en los túbulos colectores renales, lo que lleva a un aumento de la reabsorción de agua a través de los riñones1-3
SangreCélula principal deltúbulo colector Túbulo colector
La vasopresina se une a los receptores V2 de la vasopresina
Esto estimula una cascada intracelular
Se sintetizan proteínas acuaporina-2y se insertan en la membrana apical, lo que aumenta la permeabilidad del túbulo colector renal
El agua se reabsorbe del túbulo colector renal y se devuelve al torrente sanguíneo, lo que reduce la osmolalidad plasmática2,4
SIADH: Definición
SIADH • Hiponatremia <135 mmol/l
• Hipoosmolalidad plasmática <275 mOsm/kg
• Osmolalidad urinaria >100 mOsm/kg
• Euvolemia clínica
• Ausencia de signos clínicos de hipovolemia (ortostasis, taquicardia, turgencia cutánea reducida, sequedad de las membranas mucosas)
• Ausencia de signos clínicos de hipervolemia (edema subcutáneo, ascitis)
• Aumento de la excreción de sodio urinario >20–30 mmol/l con aporte hidrosalino normal
• Ausencia de otras posibles causas de hipoosmolalidad euvolémica
• Excluir hipotiroidismo e hipocortisolismo graves
• Función renal normal y ausencia de uso de diuréticos, en particular tiazídicos
Hiponatremia
hipotónica
Hiponatremia
isotónica o
hipertónica
Dilución renal
inapropiada
Dilución renal
apropiada
Hipovolemia
Euvolemia
Hipervolemia
Pérdida de sodio renal(Na
urinario>20 mEq/L)
Pérdida extrarenal de Na
(Na urinario <10 mEq/L)
SIADH
Hipotiroidismo
Adisson
(Sodio orina >40 mEq/L)
Fallo renal
Trastornos edematosos
(ICC, cirrosis)
Exceso de toma de aguaHiperglucemia
Hipertrigliceridemia
Retención de manitol
>280
mOsm/kg
>100m Osm/kg
<100mOsm/kg
<280
mOsm/kg
Paso 2
Medir osmolalidad urinariaPaso 3
Determinar el volucmen
extracelular
Paso 1
Medir osmolalidad
plasmática
Castillo J. Oncologist 2012;17(6):756-765
SNC, sistema nervioso central; LCR, líquido cefalorraquídeo1. Adroguè HJ, Madias EN. N Engl J Med. 2000;342:1581-1589. 2. Ellison DH, Berl T. N Engl J Med. 2007;356:2064-
2072. 3. Thajudeen B, Salahudeen AK. Cancer Manag Res. 2016;8:105-114.
Las manifestaciones neurológicas de la hiponatremia sintomática varían y están relacionadas principalmente con la disfunción del SNC1–3
El grado de sintomatología es un marcador indirecto de
la duración de la hiponatremia
Leves
Graves
Cefalea
Irritabilidad
Náuseas / vómitos
Lentitud mental
Marcha inestable / caídas
Desorientación
Confusión / delirio
Estupor / coma
Convulsiones
Parada respiratoria
Sintomáticos pero menos afectados;
habitualmente crónica
Potencialmente mortal;
habitualmente aguda
Hiponatremia crónica:Hay tiempo suficiente para que los osmolitos se desplacen de las células cerebrales al LCR, evitando así el edema cerebral; la mayoría de los pacientes están asintomáticos3
Hiponatremia aguda:Los síntomas se deben principalmente al edema cerebral causado por el desplazamiento intracelular del agua3
Síntomas de la hiponatremia
• El SIADH es la causa más frecuente de hiponatremia1
– El SIADH está asociado a una multitud de causas2
– El riesgo de padecer hiponatremia secundaria al SIADH aumenta con la edad2
Cirugía/lesión3,4
Edad avanzada4,5
Incidencia de hiponatremia: ~7% (ancianos sanos)
>40% (ancianos hospitalizados)6
SIADH1,3,4 Polidipsia primaria1,3
Insuficiencia suprarrenal1,4 Hipotiroidismo3,4
Insuficiencia cardíaca4
Incidencia de hiponatremia: 20–25%7
Cirrosis4
Hipervolemia1 Hipovolemia1
Fármacos1,3,4
Incidencia de hiponatremia: ISRS: 0,06–40%8
Antiepilépticos: ≤50%9
Diuréticos: 11%10
Quimioterapia ≤63,4%11
MDMA (‘Éxtasis’): 3–26,712
Deporte de resistencia3
Incidencia de hiponatremia: ≤51%
(ultramaratonianos)13
MDMA, 3,4-metilendioximetanfetamina; SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina1. Fenske W, y cols. Am J Med. 2010;123:652-657. 2. Ellison DH, Berl T. N Engl J Med. 2007;356:2064-2072. 3. Sahay M, Sahay R. Indian J Endocrinol Metab. 2014;18:760–771. 4. Palmer BF, y cols. Ann
Pharmacother. 2003;37:1694-1702. 5. Hawkins RC. Clinica Chimica Acta. 2003;337:169-172. 6. Hanotier P. Rev Med Brux. 2015;36:475-484. 7. Bettari L, y cols. Heart Fail Rev. 2012;17:17-26. 8. De Picker L, y cols. Psychosomatics. 2014;55:536-547. 9. Berghuis B, y cols. Eur J Neurol. 2016;23:1393-1399. 10. Egom EE, y cols. Clin Med. 2011;11:448-451. 11. Berardi R, y cols. PLoS ONE. 2016;11:e0152079. 12. van Dijken GD, y
cols. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:2277-2283. 13. Urso C, y cols. J Clin Med. 2014;3:1258-1275. 14. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.
Causas y factores de riesgo de la hiponatremia
• Está asociada a un mayor riesgo de muerte1
• Está asociada a inestabilidad de la marcha, un mayor riesgo de caídas y un mayor riesgo de fracturas óseas1
• Es un factor pronóstico de osteoporosis1
• Está asociada a deterioro cognitivo1
La hiponatremia representa una alta carga asistencial como consecuencia de:•Mayor duración de la estancia hospitalaria2
•Tasas más altas de rehospitalización3
•Costes médicos directos más altos4
•Mayor probabilidad de alta a un centro asistencial de largo o corto plazo5
¿Por qué es clínicamente importante la hiponatremia?
SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética1. Runkle I, y cols. Rev Clin Gerontol. 2015;25:31-52. 2. Doshi SM, y cols. Am J Kidney Dis. 2012;59:222-228. 3. Gisby M, y cols. Int J Clin Pract. 2016;70:319-29.
4. Shea AM, y cols. J Am Soc Nephrol. 2008;19:764-770. 5. Wald R, y cols. Arch Intern Med. 2010;170:294-302. 6. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.
• Está asociada a anorexia y estado nutricional deficiente en el anciano1
Diferentes tumores producen vasopresina
• SIADH ocurre en muchos tumores siendo más frecuente en cáncer de pulmón de células pequeñas (del 11 al 46%).
Tipos de cáncer asociados con SIADH:
- Pulmón de células pequeñas
- Cabeza y cuello
- Cerebral (primario y metastásico)
- Hematológico (LLC, MM, LNHK...)
- Piel (melanoma)
- Gastrointestinal (esófago, gástrico, pancreático,
colon)
- Ginecológico
- Mama
- Próstata
- Vejiga
- Sarcoma
-Timoma
- Adrenal
Raftopoulos H. Support Care Cancer 2007;15:1341–1347.
Estudio retrospectivo de registro conjunto realizado en 1.758 pacientes diagnosticados de cáncer que fueron evaluados por si presentaban episodios de hiponatremia durante el seguimiento:
•La hiponatremia se asoció negativamente a la supervivencia global en el cáncer de mama (HR 3,7), colorrectal (HR 2,4), de pulmón (HR 2,4) y el linfoma (HR 4,5) (todos p<0,01)
La hiponatremia es un indicador pronóstico negativo de supervivencia en muchas neoplasias malignas
Supervivencia global a 5 años
(%)
Supervivencia global a 3 años
(%)
Supervivencia global a 1 año
(%)
Supervivencia global durante el seguimiento en pacientes con cáncer evaluados por si presentaban hiponatremia
Sin
Con
Hiponatremia
*
*n≤10 tamaño efectivo de la muestra para el año en cuestiónCastillo JJ, y cols. BMC Cancer. 2016;16:564.
Factores de riesgo que pueden causar o agravar la hiponatremia en los pacientes con cáncer
Factores de riesgo1
Quimioterapia•Ciclofosfamida•Vincristina•Vinblastina•Cisplatino•Melfalán
Inmunomoduladores•Inmunoglobulinas•Interferón•Interleuquina-2•Levamisol
Morfina y otros analgésicos opiáceos Anticuerpos monoclonales
Hidratación Vómitos
Insuficiencia cardíaca Náuseas
Dolor Estrés físico y emocional
SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
1. Adaptado de Raftopoulos H. Support Care Cancer. 2007;15:1341-1347. 2. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.
Factores de riesgo que pueden causar o agravar la hiponatremia en los pacientes con cáncer
Factores de riesgo1
Quimioterapia•Ciclofosfamida•Vincristina•Vinblastina•Cisplatino•Melfalán
Inmunomoduladores•Inmunoglobulinas•Interferón•Interleuquina-2•Levamisol
Morfina y otros analgésicos opiáceos Anticuerpos monoclonales
Hidratación Vómitos
Insuficiencia cardíaca Náuseas
Dolor Estrés físico y emocional
SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
1. Adaptado de Raftopoulos H. Support Care Cancer. 2007;15:1341-1347. 2. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.
• El cisplatino disminuye la función renal1 y se recomiendan estrategias de hidratación para evitar la nefrotoxicidad4
Factores de riesgo que pueden causar o agravar la hiponatremia en los pacientes con cáncer
Factores de riesgo1
Quimioterapia•Ciclofosfamida•Vincristina•Vinblastina•Cisplatino•Melfalán
Inmunomoduladores•Inmunoglobulinas•Interferón•Interleuquina-2•Levamisol
Morfina y otros analgésicos opiáceos Anticuerpos monoclonales
Hidratación Vómitos
Insuficiencia cardíaca Náuseas
Dolor Estrés físico y emocional
SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
1. Adaptado de Raftopoulos H. Support Care Cancer. 2007;15:1341-1347. 2. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.
• Los antineoplásicos y los analgésicos opiáceos pueden estimular la secreción de vasopresina1
Factores de riesgo que pueden causar o agravar la hiponatremia en los pacientes con cáncer
Factores de riesgo1
Quimioterapia•Ciclofosfamida•Vincristina•Vinblastina•Cisplatino•Melfalán
Inmunomoduladores•Inmunoglobulinas•Interferón•Interleuquina-2•Levamisol
Morfina y otros analgésicos opiáceos Anticuerpos monoclonales
Hidratación Vómitos
Insuficiencia cardíaca Náuseas
Dolor Estrés físico y emocional
SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
1. Adaptado de Raftopoulos H. Support Care Cancer. 2007;15:1341-1347. 2. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.
• Los inmunomoduladores y los anticuerpos monoclonales pueden inducir hiponatremia1
• Los vómitos liberan vasopresina y provocan una pérdida directa de Na+1
• Las náuseas liberan vasopresina y, junto con el dolor y el estrés, son factores de riesgo de hiponatremia1
Antidepresivos: tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la monoaminoxidasa1-3
Diuréticos: de asa, tiazídicos1,2
Antipsicóticos tioridazina, haloperidol1,3
Antiepilépticos: carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, barbitúricos1-3
Antiarrítmicos: amiodarona1,2
Antidiabéticos: clorpropamida, tolbutamida3
Analgésicos: opiáceos, antinflamatorios no esteroideos1,3
Quimioterapia: vincristina, metotrexato, ciclofosfamida, vinblastina, cisplatino, melfalán, inhibidores del receptor de la tirosina quinasa/inhibidores de la angiogénesis (p. ej., brivanib, cetuximab, gefitinib, pazopanib, sorafenib)1,3,4
Psicoactivos: 3,4-metilendioximetanfetamina (‘Éxtasis’)2
Fármacos que pueden causar hiponatremia
1. Ledoux MR, Perkin RM. Hyponatremia. Octubre de 2013. Disponible en: https://www.ahcmedia.com/articles/63773-hyponatremia (accedido en febrero de 2017). 2. Goh KP. Am Fam Physician. 2004;69:2387-2394. 3. Castillo JJ, y cols. Oncologist. 2012;17:756-765;
4. Berardi R, y cols PLoS ONE. 2016;11:e0152079. 5. Resumen de las características del producto de Samsca de 2014.
Mecanismo: aumento de la
producción hipotalámica de
vasopresina
Mecanismo: potenciación de las
acciones de la vasopresina
Anticancer agents- Vinca alkaloids (vincristine, vinblastine)
- Platinum compounds (cisplatin,
carboplatin)
- Alkylating agents (cyclophosphamide,
ifosfamide, melphalan)
- Others (methotrexate, interferon)
Anticancer agents- Alkylating agents (cyclophosphamide)
Palliative medications- Opioid analgesics
- Antidepressants (tricyclics, selective
serotonin reuptake inhibitors, monoamine
oxidase inhibitors)
- Antipsychotics (phenothiazines,
haloperidol)
- Anti-epileptics (carbamazepine,
oxcarbazepine, sodium valproate)
Palliative medications- Non-steroidal anti-inflammatory drugs
- Anti-epileptics (carbamazepine,
lamotrigine)
- Antidiabetic agents (chlorpropramide,
tolbutamide)
Castillo J, et al. Oncologist 2012;17:756–765.
Tratamientos clásicos y actuales
• Cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer
• Terapia personalizada en base a tratamientos dirigidos
• Inmunoterapia
• Revolución en el presente y futuro
• Tratamiento convencional sigue teniendo su papel
El único remedio definitivo para la hiponatremia secundaria al SIADH es el tratamiento o la eliminación de la causa subyacente1,2
• Esto no siempre es posible o práctico, y puede ser necesario tratamiento farmacológico para resolver la hiponatremia
Hiponatremia crónica
Solución salina al 3%
±furosemida Solución salina al 3%
±furosemida
Restricción de líquidos ±tratamiento farmacológico*
Inicio gradualAguda 24–48 h >48 h
Síntomas graves Asintomática/síntomas leves
*Incluidos tolvaptan, demeclociclina, urea
Si se desconoce la velocidad de inicio, la hiponatremia debe tratarse como si fuera de inicio gradual1
SIADH, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
1. Verbalis JG, y cols. Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-S42. 2. Ellison DH, Berl T. N Engl J Med. 2007;356:2064-2072.
Tratamiento de la hiponatremia secundaria al SIADH
Vía de administración: Oral
Antagonista selectivo de los receptores V2
Mecanismo de acción
Bloquea la acción de la AVP a nivel de los
túbulos colectores del riñón
Efecto Acuarético:
➢ Vorina
➢ Osmolalidadorina
➢ [Na+]sérica
Antagonista de receptor de angiotensina. Vaptanes.
Guía de práctica clínica para el
diagnóstico y tratamiento del
SIADH asociado al cáncer
Escobar Álvarez Y, et al. Sociedad Española de Oncología Médica. 2014.
Conclusiones• La hiponatremia es el trastorno HE más frecuente en
el paciente oncológico• Los nuevos tratamientos frente al cáncer siguen
produciendo hiponatremia (aparte de la conocida por los tratamientos convencionales)
• Existen pautas eficaces para el manejo de la hiponatremia en el paciente oncológico.
• SIADH seguirá existiendo pese a la mejoría del pronóstico de nuestros enfermos