Abstract Drug-induced lupus erythematosus (DILE) refers to a condition whose clinical, histo-logical, and immunological features are similar to those seen in idiopathic lupus erythematosus
espuesta inmune. El desarrollo de autoinmunidad es unenómeno multifactorial, donde factores genéticos, epige-éticos y ambientales desempenarían un papel importanten la iniciación y mantenimiento del proceso.
Los síndromes autoinmunes inducidos por fármacos han
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ido descritos desde hace varios anos, siendo el lupus erite-atoso inducido por fármacos (LEIF) el ejemplo clásico.El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enferme-
ad sistémica autoinmune de etiología desconocida. No
bstante, se ha observado que múltiples fármacos puedennducir un cuadro clínico similar al del LES, conocido comoEIF, síndrome lupus-like, lupus eritematoso medicamentoso
lupus relacionado con fármacos1. Este cuadro se desarrollan pacientes sin historia previa de esta enfermedad autoin-une y supone el 10-15% de los casos de LES2.En la última década ha habido un aumento significativo
e casos de autoinmunidad inducida por fármacos. Hastaa fecha más de 90 fármacos han sido implicados en el des-rrollo de LEIF. El número de medicaciones involucradas haumentado exponencialmente, quizás debido al desarrollo
uso de nuevos fármacos en la última década. Fármacosomo los biológicos, que han sido creados para interferir enasos específicos de la respuesta inmune, pueden acarrearlteraciones significativas en esta respuesta inmunitaria.a evidencia de una relación causal es indudable para fár-acos como la hidralacina, la procainamida, la isoniacida,
a quinidina y la clorpromacina. Los fármacos con mayoriesgo asociado son procainamida e hidralacina, con apro-imadamente una incidencia del 20% para la procainamida3
un 5-8% para la hidralacina4 durante tratamientos de alenos un ano a las dosis estándar. El resto de fármacos
iene un riesgo bajo basándonos en la escasez de los casosescritos en la literatura.
oncepto
unque no existen en la actualidad criterios bien esta-lecidos para su diagnóstico, está ampliamente aceptadaa definición del lupus eritematoso sistémico inducido porármacos (LESIF) como una patología consistente en elesarrollo de unos síntomas parecidos a los del LES (nor-almente fiebre, afectación musculoesquelética y serositis)ue ocurren paralelamente con la toma continuada de unármaco (al menos durante un mes) y que se resuelveras la interrupción del mismo. Este cuadro se acompanaormalmente de hallazgos serológicos, con una positi-idad de anticuerpos antinucleares (ANA) así como denticuerpos antihistona. La diferenciación del LES idiopá-ico del LESIF puede ser en ocasiones muy difícil, ya quembas entidades suelen tener las mismas manifestacioneslínicas y similares hallazgos serológicos e histopatológi-os. Algunos hallazgos serológicos, y sobre todo la completaecuperación tras la suspensión del fármaco responsable,on datos que servirán de ayuda para realizar un correctoiagnóstico.
pidemiología
a incidencia del LEIF se ha estimado entre 15.000 y0.000 casos nuevos por ano en Estados Unidos, lo que podríauponer hasta un 10-15% de los casos de la forma idiopáticae LES1. Al contrario de lo que ocurre en el LES idiopático,onde la proporción de mujeres afectadas es claramenteuperior a la de hombres, en el LESIF la proporción entreombres y mujeres es similar5. Además, en el LESIF la edade los afectados es más avanzada, ya que es este grupo dedad el que más frecuentemente recibe los fármacos impli-
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ados. Asimismo, se ha observado una prevalencia hasta 6eces mayor en personas de raza blanca sobre la raza negra6.a procainamida es el fármaco que hasta la fecha se hasociado con mayor frecuencia al LESIF3.
tqma
PRESSM. Pretel et al
ecanismos etiopatogénicos
a etiopatogenia del LEIF es desconocida en la actualidad.robablemente sea la consecuencia de una conjunción deactores dependientes del fármaco responsable, así comoe los propios pacientes.
El LEIF se diferencia de otras reacciones de hipersensi-ilidad a fármacos por varios motivos. En primer lugar, noxiste evidencia de la existencia de linfocitos T-fármacospecíficos o anticuerpos, y los autoantígenos diana no sefectan directamente por el fármaco inductor. Además,e necesitan meses o anos para que se desarrolle el LEIFependiendo de la dosis acumulada del fármaco. Final-ente, la recurrencia de la sintomatología después de la
eintroducción del fármaco generalmente ocurre al caboe uno a 2 días, indicando la ausencia de hipersensibilidadnmune. Se piensa que es necesaria cierta susceptibilidadenética para que se produzca un LEIF. Este hecho estápoyado por la observación de que los pacientes con fami-iares con LES tienen mayor probabilidad de desarrollar unEIF. Además, se conoce que el desarrollo de un LEIF se hasociado con el estatus de acetilador del individuo, el cualstá predeterminado genéticamente7. Los individuos queon acetiladores lentos son homocigotos para el gen recesivoue controla la actividad de la enzima hepática acetil-ransferasa. Esta enzima está implicada en el metabolismoe ciertos fármacos que provocan LEIF como la procaina-ida, la isoniacida y la hidralacina. Se ha descrito que los
cetiladores lentos tratados con hidralacina o procainamidaesarrollan ANA más rápidamente y a títulos más altos queos acetiladores rápidos, y además presentan con mayor fre-uencia síntomas de LEIF. Recientemente la hipótesis de lausceptibilidad genética ha adquirido mayor relevancia porl descubrimiento del complejo mayor de histocompatibili-ad (HLA). Se ha visto que ciertos haplotipos del HLA comol HLA-DR2, HLA-DR4 y HLA-DR3, además del estado de ace-ilador lento y el alelo C4 nulo podrían estar asociados conl desarrollo de autoinmunidad8. Por otra parte, se piensaue son necesarios varios eventos secuenciales para elesarrollo del LEIF9. En primer lugar, parece que ocurre unaiotransformación del fármaco implicado en un productoeactivo. Estos metabolitos reactivos tendrían la capacidade formar complejos estables con macromoléculas propias,
directamente de estimular a los linfocitos y se iniciaríana anomalía inmunológica que provocaría una importantelteración del sistema inmune. En la biotransformación delármaco se ha demostrado que los neutrófilos activados ena sangre periférica son capaces de participar en el meta-olismo oxidativo de muchos fármacos que inducen LEIFomo la procainamida, la hidralacina, la quinidina, laenitoína, la sulfona, el propiltiuracilo, la penicilamina, lalorpromacina, la isoniacida y la carbamacepina, lo queavorecería la formación de metabolitos que provocaríanutoinmunidad10. Se ha demostrado que existe una granorrelación entre la susceptibilidad de un fármaco a suransformación oxidativa mediada por la mieloperoxidasa ya tendencia del mismo a inducir un lupus eritematoso10.
La formación de metabolitos reactivos con caracterís-
oso inducido por fármacos. Actas Dermosifiliogr. 2012.
icas similares podría explicar porqué diversos fármacosuímica y farmacológicamente distintos pueden induciranifestaciones clínicas similares y son capaces de provocar
En la segunda parte del proceso se produciría una auto-inmunidad por los fármacos o sus metabolitos. Se hanpropuestos varias hipótesis para explicar cómo se produci-ría este proceso. Una de ellas postula que algunos fármacospodrían inducir LEIF a través de alteraciones en la metila-ción del ADN de los linfocitos T11. La metilación del ADNtiene un papel primordial en la regulación de la expresiónde los genes y la diferenciación celular. Fármacos como laprocainamida o la hidralacina son inhibidores de la ADNmetil-transferasa y disminuyen la metilación del ADN. Lahipometilación del ADN de los linfocitos T alteraría los per-files de expresión génica de los linfocitos T y su función.La segunda hipótesis afirma que los linfocitos T específicospara el fármaco podrían activar linfocitos B autorreactivos.La última hipótesis propone que el fármaco no estimularíadirectamente el linfocito T maduro, sino que previene laadquisición de novo de autotolerancia si está presente en eltimo durante el desarrollo de la célula T12,13. Se ha demos-trado que los linfocitos T se generan en el timo durante todala vida, y se ha observado que la inyección de un metabolitode la procainamida en el interior del timo produce de formatardía anticuerpos anti-([H2A-H2B]-ADN)14. Por otra parte,se piensa que muchos fármacos tienen la capacidad de inte-raccionar con proteínas nucleares como las histonas15. Estainteracción determina la formación de moléculas que expre-sarían nuevos determinantes antigénicos y favorecerían laproducción de anticuerpos antihistona. Además, la estruc-tura molecular de ciertos fármacos es similar a aquellasde las bases purínicas, lo que favorecería una reactividadcruzada con el ADN16. El mecanismo por el cual se pro-duce autoinmunidad con los anti-TNF� parece que difieredel resto de los fármacos causantes de LEIF. Según algunashipótesis la unión del anticuerpo anti-TNF� a la superficiecelular induciría la apoptosis en las células17. Esto provo-caría una liberación de autoantígenos nucleosomales y lainducción de anticuerpos anti-ADNds. Otra hipótesis senalaque estos fármacos provocarían el cambio de perfil de lin-focitos T helper. En el LES se considera que existe un perfilde citocinas de linfocitos T helper tipo 2 con una activaciónsignificativa de los linfocitos B. Los anti-TNF� bloquean lacitocina de Th1 TNF-�, lo que podría provocar un cambio enel sistema inmunológico a un perfil Th2 con la producciónde autoanticuerpos y el desarrollo de clínica lupus-like. Laúltima hipótesis postula que el papel de las infecciones bac-terianas favorecidas por la terapia anti-TNF� podría ser unestimulante que conduciría a una activación policlonal delos linfocitos B y a una producción de anticuerpos18.
Respecto a la correlación etiopatológica del lupus erite-matoso cutáneo subagudo inducido por fármacos (LECSIF),en un reciente artículo publicado por Sontheimer et al.,se pone de manifiesto que la mayoría de los fármacosinductores de LECSIF a la vez producen reacciones defotosensibilidad y fotoliquenoides. Eso justifica que recien-temente se describa el LECSIF como un ejemplo de respuestaisomórfica fotoinducida en un paciente inmunogenética-mente predispuesto19. Otra posibilidad siguiendo el mismoesquema etiológico es que una inflamación cutánea pro-ducida por un fármaco fotosensible pueda modificar larespuesta inmune innata resultando en un aumento local
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de la producción de interferón (IFN) clase i por parte delas células dendríticas. La disregulación en su produccióny el disbalance resultante en la cascada (por ejemplo,
aE
PRESS3
a producción de CXCL9-11 con el consiguiente recluta-iento de linfocitos citotóxicos T CXCR3) se produce en
a mayoría de dermatitis de interfase incluyendo el LES.
anifestaciones clínicas
l espectro clínico del LEIF incluye desde una afectaciónutánea limitada a una afectación sistémica que general-ente es leve2. El inicio suele ser normalmente insidioso.demás, las manifestaciones clínicas serán muy variadas enunción de la forma clínica de LEIF.
upus eritematoso sistémico inducidoor fármacos
n las manifestaciones clínicas del LESIF predominan la sin-omatología musculoesquelética (artralgias y mialgias), asíomo serositis y sintomatología constitucional como fiebre,stenia y anorexia. Estos síntomas suelen ser generalmenteeves.
La artritis suele ser simétrica y no deformante, y afectaobre todo a pequenas articulaciones como las manos.a artritis suele ser un fenómeno constante en los casosnducidos por hidralacina. Las mialgias son también muyrecuentes en pacientes con LESIF. Estos síntomas empeo-an característicamente conforme se prolonga el tiempo dedministración del fármaco causante20.
Las manifestaciones mucocutáneas clásicas como elritema malar, la erupción discoide, la alopecia o las ulce-aciones orales son muy infrecuentes en el LESIF. La serositiss también una manifestación frecuente del LESIF. La peri-arditis suele tener un curso benigno en estos pacientes,unque se han descrito casos de pericarditis constrictiva,aponamiento cardiaco y derrames pericárdicos graves21---23.a pleuritis, el derrame pleural y los infiltrados pulmona-es no son infrecuentes en el LEIF causado por fármacosomo la procainamida24. Por el contrario, las manifesta-iones renales o neurológicas suelen ser muy infrecuentesn el LESIF, a diferencia del LES idiopático. La hidralacinas el fármaco que con mayor frecuencia se ha asociado alteraciones renales25.
l LECSIF es similar al LECS idiopático en términos de mani-estaciones clínicas y hallazgos serológicos. Al igual que laorma idiopática es más prevalente en mujeres, aunquea población afectada suele ser de mayor edad26. El tiempoe latencia entre la toma del fármaco y el inicio de lasesiones oscila entre 4 y 20 semanas. Las manifestacionesutáneas se caracterizan por la aparición de una erupciónutánea localizada en zonas fotoexpuestas como la cara, elscote y la cara extensora de los brazos, constituida poresiones descamativas con patrón papuloescamoso (fig. 1) onular (figs. 2 y 3), que curan en semanas o meses sin dejaricatriz27. En el LECSIF las lesiones pueden ser más disemi-adas y extenderse a áreas no fotoexpuestas como el tercio
so inducido por fármacos. Actas Dermosifiliogr. 2012.
Algunos autores senalan que en el LECSIF las formasmpollosas son más frecuentes que en el LECS idiopático28.n cuanto a las manifestaciones extracutáneas como artritis,
Figura 1 Mujer de 29 anos con antecedente de epilepsia y lupus eritematoso subagudo inducido por carbamazepina de 9 anosde evolución. Nótese la intensa afectación cutánea con lesiones pápulo-escamosas psoriasiformes en el tórax y en la región facial.(A) Gran afectación de los brazos y los antebrazos (B) con zonas poiquilodérmicas. Grandes placas eritemato-descamativas quec el abc
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1
omprenden toda la superficie de la espalda (C) y gran parte dontrol de las crisis epilépticas con otros fármacos.
erositis y afectación visceral hay que resaltar que suelenstar ausentes en el LECSIF29. Las manifestaciones hema-ológicas como anemia, leucopenia y plaquetopenia suelener muy raras. La mayoría de los pacientes mejoran su sin-omatología tras 8 semanas de la suspensión del fármaco yos anticuerpos anti-Ro suelen desaparecer en un periodo de
as manifestaciones clínicas suelen ser las clásicas lesio-es discoides cutáneas en zonas fotoexpuestas como la
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ara, el tronco superior y los brazos (fig. 4). Las manifes-aciones sistémicas, al igual que en la variante idiopática,uelen estar ausentes. Según la literatura el tiempo tras-urrido desde la toma del fármaco hasta el desarrollo de los
domen. (D) Ha sido imposible retirar el fármaco debido al mal
íntomas es de unos 8 meses. Las manifestaciones clínicasuelen resolverse en unas 5 semanas tras la retirada delármaco30.
ármacos implicados
upus eritematoso sistémico inducido por fármacos
os fármacos capaces de inducir LESIF pueden subdividirsen 3 categorías (tabla 1):
. Primera categoría: son aquellos fármacos en los que está
oso inducido por fármacos. Actas Dermosifiliogr. 2012.
bien demostrado que pueden ser causantes de LESIF.Existen evidencias convincentes de LESIF como la hidra-lacina, la procainamida, la isoniacida, la metildopa, laquinidina y la clorpromacina.
2. Segunda categoría: son fármacos que potencialmentepueden causar LESIF. Entre ellos están los anticon-vulsivantes, los antitiroideos, la D-penicilamina, lasulfasalacina, los bloqueadores beta y los diuréticos tia-zídicos.
3. Tercera categoría: son fármacos descritos en la litera-tura como causantes de algún caso de LESIF. Entre ellosse encuentran la minociclina y algunas tetraciclinas, elácido valproico, el IFN-�, la interleucina-2 (IL-2), el clo-bazam, la lamotrigina, el infliximab, los inhibidores dela enzima convertidora de angiotensina (IECA), la ticlo-pidina, la amiodarona, los hipolipidemiantes, las salesde oro, la penicilina, la estreptomicina, la fenilbuta-zona, los estrógenos y los anticonceptivos orales, el ácidoparaaminosalicílico y la reserpina.
Primera categoríaHidralacina. La hidralacina es un vasodilatador periféricoque se utiliza desde los anos 50 para la hipertensión arte-rial. En la actualidad ha sido sustituido por otros nuevosfármacos con un perfil de efectos secundarios más tolera-ble. La hidralacina es junto con la procainamida el fármacocon mayor riesgo asociado de desarrollar un LESIF, con unaincidencia del 5-8% de los pacientes tratados durante un anoa dosis estándar31. La hidralacina se absorbe en el tracto gas-trointestinal y es metabolizada en el hígado por la enzimaN-acetiltransferasa, proceso que está determinado gené-ticamente. En función de cómo sea la velocidad de esteproceso de acetilación se distinguen 2 tipos de acetiladores:los lentos y los rápidos. Los acetiladores lentos de hidrala-cina suelen desarrollar ANA con dosis más bajas de fármacoy en un periodo de tiempo más breve. La posibilidad de
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desarrollar un LEIF no solo viene determinada por la veloci-dad de acetilación, sino también por la dosis del fármaco yel tipo de HLA del paciente. Muchos pacientes desarrollanun LEIF con dosis tan bajas de hidralacina como 100 mg32.
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Aminoglutetimida
a posibilidad de desarrollar un LEIF podría estar determi-ada genéticamente, ya que se ha asociado este hecho a laresencia del HLA-DR433. Aunque hasta un 50% de los pacien-es que toman hidralacina a dosis de 200 mg/d desarrollanNA2, solo un 10% de los pacientes tratados con hidrala-ina desarrollan un LESIF. Al contrario de lo que ocurreon otros fármacos, con la hidralacina parece que existena correlación entre la dosis del fármaco y el desarrolloe autoinmunidad. Según algunos estudios el 5,4% de losacientes que toman 100 mg/d de este fármaco desarrollann LESIF, mientras que el 10,4% de los pacientes que toman00 mg/d lo desarrollan2. Es muy frecuente que los casos deESIF por este fármaco desarrollen sintomatología articularomo artritis, llegando a afectar al 63% de los pacientes.unque la afectación renal es infrecuente, la hidralacina esl fármaco que se ha implicado con más frecuencia en elesarrollo de complicaciones renales25. La afectación pul-onar, incluyendo la pleuritis, la enfermedad vascularulmonar o la neumonitis, es muy infrecuente en el LESIFnducido por hidralacina, siendo muy escasos los casosescritos34. La afectación cutánea es más prevalente en losasos producidos por hidralacina que por procainamida, aun-ue no suelen manifestarse como el típico eritema malar35.
Por último, las anomalías serológicas que se suelen obser-ar incluyen positividad de ANA y de anticuerpos antihistonan un 95% de los pacientes y negatividad de los anti-DNds, salvo en un 5% de los casos y cifras normales deomplemento35.rocainamida. La procainamida es un fármaco antiarrít-ico utilizado desde los anos 50. Casi el 90% de los pacientes
ratados con procainamida, uno de los fármacos que másomúnmente causan autoinmunidad inducida por fármacos,
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esarrollan títulos detectables de ANA, pero solamente un0% desarrolla clínica de LEIF36. El intervalo de tiempo entrea introducción del fármaco y el desarrollo de la sintomato-ogía oscila entre 3 meses y 2 anos. Como hemos comentado
Figura 2 Mujer de 54 anos con antecedente de epilepsia ylupus eritematoso subagudo de 2 meses de evolución tras latoma de oxcarbazepina. Lesiones eritematosas y descamativasde morfología anular en la región lumbar (A), en la espalda(d
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Figura 3 Paciente mujer de 79 anos con antecedente decarcinoma de ovario metastásico. Lesiones compatibles clí-nica e histopatológicamente con lupus eritematoso subagudo de2 meses de evolución en la espalda. En los últimos meses referíale
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B) y en los brazos (C). La sintomatología desapareció 3 mesesespués de suspender el antiepiléptico.
reviamente, las manifestaciones cutáneas y renales sonuy infrecuentes en el LESIF inducido por hidralacina35. Por
l contrario, la afectación pleural y pericárdica es espe-ialmente frecuente en los casos de LESIF inducidos porste fármaco35. Las anomalías inmunológicas son similares
las observadas en los casos provocados por hidralacina.in embargo, en los casos por procainamida se observa enn porcentaje muy alto de pacientes anticuerpos antihistonarente a la partícula del subnucleosoma (H2A-H2B)-ADN37.soniacida. La isoniacida es un fármaco tuberculostático.asta un 25% de los pacientes tratados con este fármacoesarrollan positividad de ANA, pero solo un 1% de losacientes presentan un LESIF2. Para desarrollar un LESIFs necesario estar recibiendo una dosis de 300-900 mg/durante un tiempo comprendido entre 4 semanas y 14 meses.
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l igual que en el caso de la hidralacina, los acetiladoresentos tienen un riesgo mayor de desarrollar la enferme-ad. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las
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a toma de bisoprolol. Las lesiones desaparecieron tras retirarl fármaco.
rtralgias/artritis junto con anemia. La fiebre y la pleu-itis ocurren en un 50% de los pacientes, mientras que laericarditis aparece en un 30% de los casos.
El anticuerpo IgG frente al complejo (H2A-H2B)-ADNarece ser específico del LESIF por isoniacida.etildopa. La metildopa es un fármaco antihipertensivo.a sido ampliamente utilizado, aunque tiene múltiples efec-os adversos. Un 15% de los pacientes desarrollan ANA,ientras menos del 1% de los pacientes tratados desarrollan
n LESIF2,38.lorpromacina. La clorpromacina es un fármaco antipsicó-ico ampliamente utilizado en la práctica clínica. Hasta un0% de los pacientes presentan ANA positivos a las dosis de00 mg/d, aunque menos de un 5% de los pacientes desarro-lan un LESIF39.
Los signos clínicos más frecuentes son parecidos al LESdiopático e incluyen fiebre, artralgias y erupciones cutá-eas. Se han descrito casos de afectación cardiaca severa.uinidina. Es un fármaco empleado para el tratamientoe las arritmias cardiacas. Su uso se ha asociado al desarro-lo de LESIF en ausencia de ANA. La quinidina podría seronsiderada de un riesgo intermedio40. El LEIF causado poruinidina parece estar asociado a un descenso en los nivelesel complemento, lo que es inusual en el LESIF causado portros fármacos.
egunda categoríaulfasalacina. La sulfasalacina o la salazopirina es unompuesto formado por el ácido-5-aminosalicílico y sulfapi-idina que se utiliza en un amplio número de enfermedadeseumatológicas41---43. Aunque infrecuentes, también se hanescrito casos de LESIF con positividad de anticuerpos anti-istona y negatividad de los anti-ADNds.nticonvulsivantes. Son fármacos utilizados en la epi-
epsia. Existen casos de LESIF por la carbamacepina, laenilhidantoína y la etosuximida asociados o no a ANA posi-ivos.
oso inducido por fármacos. Actas Dermosifiliogr. 2012.
Los casos de LESIF por carbamacepina se consideranaros, con una incidencia de menos del 0,001% de los casosratados44.
Figura 4 A y B. Paciente de 82 anos con lesiones eritemato-descamativas en la región facial y en los brazos de 9 meses deevolución. El diagnóstico histopatológico fue compatible con unlupus discoide crónico. Previamente había empezado a tomar
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hidroclorotiazida. Las lesiones desaparecieron varios meses des-pués de retirar el fármaco.
Antitiroideos. El propiltiouracilo, el tiouracilo y el metil-tiouracilo son fármacos ampliamente utilizados para eltratamiento del hipertiroidismo. Se han descrito casos deLEIF por estos fármacos asociados a ANA positivos, leu-copenia, anti-ADNds positivos, ANCA positivos y púrpura
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cutánea45.D-penicilamina. Es un fármaco quelante del cobre usadoen la enfermedad de Wilson, en la esclerodermia y en laartritis reumatoide. La inducción de LESIF es un efecto
mdLs
PRESS7
dverso muy poco frecuente46. Este LESIF puede manifes-arse de manera asintomática asociado a ANA positivos
hipocomplementemia o como un cuadro clínico severoaracterizado por artralgia/artritis, serositis, erupción cutá-ea, malestar general y pérdida de peso.iuréticos tiazídicos. Son fármacos antihipertensivos conn perfil bastante seguro en cuanto a efectos adversos. Sean descrito casos de LECSIF con ANA positivos, anti-ADNds
antihistona negativos43,47.loqueadores beta. Entre ellos se encuentran el propano-ol y el atenolol. Son fármacos con uso muy extendido en laipertensión arterial, en la profilaxis de la angina de pecho
en las arritmias cardiacas. Se han descrito casos de LESIFon positividad de ANA y anticuerpos antihistona48.
ercera categoríainociclina. La minociclina es una tetraciclina semisinté-
ica utilizada entre otras aplicaciones para el tratamientoel acné. El LESIF por minociclina es relativamente infre-uente. Un estudio controlado reciente ha mostrado que losacientes tratados con minociclina para el acné que habíanecibido más de 50.000 mg del fármaco tenían un mayoriesgo de desarrollar LESIF49. Las mujeres tienen mayor pro-abilidad que los hombres de desarrollar esta patología. Noe ha encontrado asociación entre el desarrollo de auto-nmunidad y la toma de otros tipos de tetraciclinas50. ElESIF debido a minociclina se caracteriza por las caracterís-icas típicas de LESIF, como artralgias y artritis, y tambiénor afectación cutánea inusual (fenómeno de Raynaud,oliarteritis nodosa, eritema nodoso), afectación hepática
raramente antihistona positivos51. Un porcentaje pequenoe pacientes presentan úlceras orales, livedo reticularis,rupción cutánea, alopecia y vasculitis, siendo muy difícil deiferenciar del LES idiopático52. Es rara la afectación neuro-ógica, pulmonar y hematológica. Se suelen observar ANA,nti-Sm, anticuerpos antifosfolípidos y anti-ADN positivos52.a remisión del cuadro clínico ocurre tras la suspensión delármaco, aunque en ocasiones es necesario que transcurran tiempo de 2 anos.cido valproico. Es un fármaco antiepiléptico. El LESIF queuede provocar se caracteriza por fiebre, artromialgias, leu-openia, plaquetopenia, afectación del SNC, positividad dentihistonas y anti-ADNds e hipocomplementemia.nterferón-�. Los fármacos biológicos como los IFN-� y �,sados como antivirales en la hepatitis C, tienen la capa-idad de alterar las funciones del sistema inmunológico yueden inducir varios fenómenos autoinmunes53. Existenuy pocos casos descritos en la literatura de lupus inducidosor IFN-�54,55.
Estos casos son distintos de otros LESIF por su alta inci-encia de afectación mucocutánea y renal, así como unaositividad de los anti-ADNds en el 50% de los pacientes.nterleucina-2. Es una citocina producida por los linfoci-os T helper usada como un agente inmunoterápico para elratamiento del melanoma y del carcinoma renal, con casosislados descritos de LESIF en la literatura56.lobazam. Es una benzodiacepina usada para el trata-
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iento de la epilepsia. Se han comunicado casos de LESIFebidos a este fármaco57.amotrigina. Es un fármaco antiepiléptico. Recientementee ha detallado algún caso de LESIF58.
nti-factor de necrosis tumoral �. Desde su comercia-ización los anti-TNF� han sido ampliamente utilizadosara varias enfermedades muy prevalentes como la artri-is reumatoide, la psoriasis, la espondiloartropatías y lanfermedad inflamatoria intestinal. El desarrollo de auto-nticuerpos en los pacientes tratados con anti-TNF� esn hecho bien conocido, pero el desarrollo de LESIFs relativamente raro59. En los ensayos clínicos y registrososcomercialización60 se ha evidenciado que casi en 2/3 deos pacientes tratados se producen autoanticuerpos, aunqueenos del 1% de ellos desarrollan un LEIF. En los últimos anos
e han descrito múltiples casos de LESIF inducidos por losnhibidores del TNF�. Estos casos se presentan con una clí-ica muy diversa que incluye artritis/artralgias, erupcionesutáneas, serositis y alteraciones analíticas como citope-ias. Los casos de LESIF inducidos por los anti-TNF� difierenn varias características del LESIF clásico. En primer lugar,a incidencia de la afectación cutánea es mayor en los casose LESIF debidos a estos agentes que en los clásicos. Hastan 72% de los LEIF inducidos por anti-TNF� presentan mani-estaciones cutáneas17. Además, en la mayoría de los casose LESIF clásicos la afectación visceral es infrecuente, mien-ras que en los casos provocados por los anti-TNF� no es tanxtrana la afectación visceral, sobre todo la renal61---63. Asíismo, los niveles bajos de complemento y los anti-ENA,
sí como los anti-ADNds que están raramente presentes enos casos de LESIF clásico, se suelen detectar hasta en laitad de los casos de LESIF causados por anti-TNF�17. Por
l contrario, los anticuerpos antihistona se detectan en una
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roporción mayor en los LESIF clásicos. La mayoría de losasos descritos de LESIF secundarios a los anti-TNF� sonausados por etanercept, infliximab y muy raramente, ada-imumab. Según un estudio publicado en 2007 se habían
ycad
D-Penicilamina, insecticida
escrito hasta la fecha un total de 92 casos de LESIF40 de infliximab, 37 de etanercept y 15 de adalimumab)64.e forma similar, la leflunomida, que es un tratamiento efec-ivo para el LES, puede causar casos de LESIF65---67. No sea establecido si el desarrollo de un LESIF en un pacienteratado con anti-TNF� predispone al desarrollo de estanfermedad con la toma de otro anti-TNF�.
os fármacos que con mayor frecuencia causan esta enfer-edad suelen ser los antihipertensivos como las tiazidas68,69,
os IECA70, los bloqueadores beta71, y los bloqueadorese los canales del calcio (tabla 2). Más recientementee han descrito casos de LECSIF por terbinafina72---74,upropión75, fármacos antineoplásicos76---78,eflunomida65,66, efalizumab79, inhibidores de la bomba derotones80, tamoxifeno81, neurolépticos (fenitoína82,xcarbazepina83), benzodiacepinas84 (tetrazepam,ormetazepam), procainamida84 y etanercept85.
l lupus eritematoso cutáneo crónico inducido por fármacosLECCIF) es muy infrecuente y normalmente está provo-ado por la toma de fluorouracilo, especialmente tegafur
oso inducido por fármacos. Actas Dermosifiliogr. 2012.
uraciltegafur o sus derivados más modernos como laapecitabina30,86. También se han descrito casos aislados conntiinflamatorios no esteroideos (AINE) o diuréticos tiazí-icos. Sin embargo, recientemente se han publicado casos
de lupus tumidus inducidos por anti-TNF� como infliximab yadalimumab o IECA17,87---89.
Diagnóstico
Deberemos sospechar un LESIF ante todo paciente que estérecibiendo un tratamiento con un fármaco de forma conti-nuada durante meses o anos y desarrolle ANA y al menosuno de los síntomas de LES idiopático. Para el diagnósticoes necesario que el afectado tenga una historia previa nega-tiva de LES y que carezca de afectación renal o neurológicagrave. Esta sospecha se confirmará cuando tras la retiradadel fármaco implicado tanto las alteraciones clínicas comoinmunológicas desaparezcan. La mayoría de los pacientescon LESIF no cumplen los 4 criterios de la Asociación Ame-ricana de Reumatología (AAR) para el diagnóstico del LES.Los hallazgos serológicos también son de importancia enel diagnóstico. Se suele observar la presencia en sangreperiférica de anticuerpos antihistonas, en especial los anti-cuerpos dirigidos frente al complejo ([H2A-H2B]-ADN), yausencia de anti-ADNds, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro y anti-La. Al contrario que en el LES idiopático no se suele observarhipocomplementemia. Aunque no existen criterios diagnós-ticos estandarizados, se han propuesto una serie de criteriosdiagnósticos para definir el LESIF:
1. Tratamiento continuado con un fármaco durante almenos un mes.
2. No tener historia previa de LES antes de utilizar el fár-maco.
3. Presencia de un cuadro caracterizado por fiebre, artritis,malestar general y mialgias.
4. Positividad de los anticuerpos antihistona (en especialIgG frente al complejo ([H2A-H2B]- ADN) y anti-ADNss.Negatividad de los anticuerpos anti-ADNds y anti-ENA.
La positividad de estos anticuerpos suele desaparecermeses después de la retirada del fármaco culpable. Laseroconversión a unos ANA positivos en un paciente entratamiento con un fármaco que potencialmente puedeinducir un LESIF no obliga a suspender el tratamiento,ya que solo un pequeno porcentaje de estos pacientesdesarrollarán un LESIF. Respecto al diagnóstico del LECSIFy del LECCIF tampoco existen unos criterios bien definidos.Un test de provocación con el fármaco sospechoso quereproduzca las lesiones cutáneas es un hallazgo contun-dente, pero rara vez se ha comunicado en la literatura.El diagnóstico de estas entidades es más probable si setrata de un primer episodio de lesiones similares clínica ehistológicamente a las del lupus cutáneo en pacientes deedad media y avanzada, coincidiendo con la toma de unfármaco de reciente incorporación, es decir, que existauna correlación temporal y una mejoría del cuadro tras suretirada. El estudio inmunológico en algunos de los casosrevisados de LECSIF realza la importancia de los anticuerposanti-Ro en detrimento de los anticuerpos antihistona, cuyopapel es más cuestionado en esta entidad.
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Aunque la utilidad de las pruebas epicutáneas no hasido evaluada en el diagnóstico del LEIF, sí nos pue-den ser de ayuda en el diagnóstico diferencial con otrastoxicodermias en su fase inicial, como el síndrome de
SadA
PRESS9
tevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y el síndromeRESS. Un trabajo reciente ha demostrado su utilidad en eliagnóstico de estas patologías en casos producidos por car-amacepina, fármaco potencialmente causante también deEIF90.
lteraciones de laboratorio
upus eritematoso sistémico inducido por fármacos
unque la mayoría de los pacientes tienen típicamente unaositividad de los ANA, su incidencia es variable91. El patróne ANA en el LEIF es normalmente homogéneo, ya que estosnticuerpos tienen como diana las histonas. No obstante,n número no despreciable de pacientes con sintomatologíae LES y en tratamiento con quinidina o minociclina noresentan ANA, por lo que la ausencia de ANA no excluyel diagnóstico de LEIF. Los anticuerpos antihistona son losás característicos del LESIF. Su positividad es un distintivoel LESIF, apareciendo en más del 90% de los casos, peros menos frecuente con el uso de ciertos fármacos como lainociclina y los inhibidores del TNF-�92,93. Aunque los anti-
uerpos antihistona son muy prevalentes en el LESIF, no sonatognomónicos de esta patología. Estos anticuerpos suelenener una alta sensibilidad para el diagnóstico del LESIF,unque una baja especificidad. En concreto, como hemosescrito previamente, se observan anticuerpos antihistonan el 90-95% de los casos de LESIF, aunque también en el5% de los casos de LES y en el 32% de los casos de pacienteson ANA positivo sin signos clínicos de la enfermedad.demás también están presentes en algunos pacientes conrtritis reumatoide, síndrome de Felty, artritis reumatoideuvenil (sobre todo en pacientes con ANA positivo y uveítis)
conectivopatías indiferenciadas94---97. Los anticuerposntihistona son anticuerpos que reconocen epítopos deistonas solo presentes en la cromatina o de histonas libres
desnaturalizadas. Se ha demostrado la existencia de tipos de anticuerpos antihistona, unos contra la histonaimple H1, H2A, H2B, H3 y H4 y otros frente al complejoe histonas H2A-2B y H3-498. Los anticuerpos de tipo IgGue reaccionan con la cromatina nativa o el complejo2A-H2B-ADN reconstituido, identificados mediante ELISA,arecen constituir un buen marcador de LEIF99. La presenciae títulos altos de anticuerpos antihistona de clase IgGuele ser un hallazgo casi constante en el LEIF, salvo en losasos de LEIF causado por procainamida, que suelen tener-os de la subclase IgM100. Es un hecho conocido que muchosacientes tratados con fármacos que pueden causar LESIFresentan anticuerpos antihistona sin evidencia clínicae enfermedad101. Normalmente el título de anticuerposisminuye cuando se suspende el fármaco, aunque puedenasar varios meses hasta que se hagan indetectables102. Laositividad de anticuerpos anti-ADNds es un hallazgo raro enl LESIF93. Por tanto, la presencia de este tipo de autoanti-uerpos debería hacernos pensar que se trata de una formadiopática. No obstante, se han observado títulos mayores denti-ADNds en pacientes tratados con inhibidores del TNF-�.
so inducido por fármacos. Actas Dermosifiliogr. 2012.
egún algunos autores hasta el 90% de los LEIF inducidos pornti-TNF� tienen anticuerpos anti-ADNds positivos. Otraiferencia del LESIF respecto al LES idiopático es que losNA del LEIF no tienen capacidad para fijar complemento103.
n las formas cutáneas del LEIF puede existir positividade los autoanticuerpos anti-Ro, siendo infrecuente en lasormas sistémicas104,93. Las alteraciones hematológicas talesomo leucopenia leve, anemia normocítica normocrómica,laquetopenia y elevación de la velocidad de sedimentaciónlobular suelen observarse en algunos pacientes con LESIF.stas alteraciones suelen ser menos frecuentes que en laorma idiopática.
diferencia de lo que sucede en el LESIF, en el LECSIFl perfil inmunológico incluye con frecuencia la positividade los anticuerpos anti-Ro, junto con los ANA y en ocasio-es los anti-La. Algunos autores senalan que los anticuerposntihistona no deberían ser considerados un marcador sero-ógico del LECSIF, aunque existe controversia respecto a esteema104. En la serie de casos de 71 pacientes de Sontheimert al., menos del 50% presentaban anticuerpos antihistona.os anti-ADNds suelen ser también negativos. La mayoría deos pacientes mejoran su sintomatología en 8-12 semanasras la suspensión del fármaco, pero los anticuerpos anti-Roersisten después de la resolución de las lesiones y permane-en positivos alrededor de un periodo de 8 meses26, aunquee ha publicado su persistencia hasta los 6 anos después delpisodio.
n la mayoría de los casos de LECCIF se observa una posi-ividad de los ANA, mientras los anti-ENA y los anti-ADNdsuelen ser negativos, salvo raras excepciones105.
Los ANA suelen negativizarse en unas 10 semanas tras laetirada del fármaco implicado. Así mismo, los anticuerposntihistona suelen ser negativos106,107.
ratamiento
l manejo del LEIF consiste en la retirada del fármaco impli-ado. El tratamiento farmacológico debería estar reservado
los casos refractarios, los cuales realmente suelen serasos de lupus preexistentes exacerbados por un fármacooncreto. Aunque las manifestaciones cutáneas del LEIF des-parecen normalmente después de unas semanas tras la reti-ada del fármaco, la resolución completa puede demorarsearios meses, haciendo necesario el uso de un tratamientoarmacológico. Las manifestaciones cutáneas del LESIFomo la vasculitis cutánea, además de las lesiones cutá-eas de LECSIF, pueden ser transitoriamente tratadas conorticoides sistémicos a las dosis indicadas para las for-as idiopáticas, corticoides tópicos e hidroxicloroquina.
n los casos más resistentes podrían utilizarse fármacosnmunosupresores como la talidomida, la azatioprina, laiclofosfamida y el micofenolato mofetilo. En el LECCIF los
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orticoides tópicos en combinación con la hidroxicloroquinauelen ser efectivos. En esta forma clínica los esteroi-es sistémicos y la talidomida deben reservarse para casosefractarios.
PRESSM. Pretel et al
onclusiones
l LEIF es un síndrome semejante al lupus idiopático quecurre como consecuencia de la exposición a un númeroada vez mayor de fármacos. Con el desarrollo de nuevosratamientos para multitud de patologías se prevé que lancidencia de esta entidad aumente de forma significativa,specialmente con el auge de los fármacos que modulan laespuesta inmunológica. Sus manifestaciones clínicas o sero-ógicas se resuelven normalmente después de la retiradael fármaco. Además del LESIF existen 2 formas cutáneasien establecidas denominadas LECCIF y LECSIF. Aunque laorma crónica cutánea es muy infrecuente, la variante cutá-ea subaguda está considerada como la forma más frecuentee LEIF.
esponsabilidades éticas
rotección de personas y animales. Los autores declaranue para esta investigación no se han realizado experimen-os en seres humanos ni en animales.
onfidencialidad de los datos. Los autores declaran quean seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre laublicación de datos de pacientes y que todos los pacientesncluidos en el estudio han recibido la información suficiente
han dado su consentimiento informado por escrito paraarticipar en dicho estudio.
erecho a la privacidad y consentimiento informado. Losutores han obtenido el consentimiento informado de losacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este docu-ento obra en poder del autor de la correspondencia.
onflicto de intereses
os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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