FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA: PROGRAMA DE FMC EN LIPIDOLOGÍA CLÍNICA DE LA SEA
Mecanismos básicos. Absorción y excreción decolesterol y otros esteroles
Montserrat Cofan Pujol ∗
Unidad de Lípidos, Servicio de Endocrinología y Nutrición-ICMDM, Hospital Clínic de Barcelona, CIBER Fisiopatología de laObesidad y Nutrición (CIBER obn)„ Barcelona, Espana
Recibido el 27 de septiembre de 2013; aceptado el 15 de octubre de 2013Disponible en Internet el 21 de enero de 2014
PALABRAS CLAVESíntesis de colesterol;Absorción decolesterol;Excreción decolesterol;Excrecióntransintestinal decolesterol;Transporte reverso decolesterol
Basic mechanisms: Absorption and excretion of cholesterol and other sterols
Abstract Cholesterol is of vital importance for vertebrate cell membrane structure andfunction. It is obvious that adequate regulation of cholesterol homeostasis is essential.Hypercholesterolemia promotes atherosclerosis and thereby represents a major risk fac-
excretion, tor for cardiovascular disease. The liver has been considered the major site of controlterol homeostasis. The liver facilitates clearance of (very) low
Transintestinal in maintenance of choles
cholesterolexcretion, Reversecholesterol transport
density lipoprotein particles and cholesterol-containing chylomicron remnants, synthesizescholesterol, synthesizes and secretes (nascent) high density lipoprotein particles, secretescholesterol and bile salts to bile, and is involved in reverse cholesterol transport. In recentyears, however, the importance of the intestine in many aspects of cholesterol physiology
lratones no poseen la proteína CETP (Cholesteryl Ester Trans-fer Protein) y tienen hasta 40 veces más aclaramiento deLDL en el hígado respecto a los humanos6,10. Asimismo,los ratones transportan la mayor parte de su colesterol
Apolipoproteína
ApolipoproteínaApolipoproteína
Triglicérido
Éster del colesterolFosfolípido
Colesterollibre
Figura 1 Composición de una lipoproteína.
Tabla 1 Composición de las lipoproteínas
Qm VLDL IDL LDL HDL
Diámetro (nm) 500 43 27 26-27 6,5-9,5
Composición (% masa total)Proteína 2 10 18 25 55
ntroducción
l colesterol es un componente de vital importancia paraa estructura y la función de la membrana celular de losertebrados1. Es esencial para el crecimiento tisular y laíntesis de hormonas esteroideas. Los metabolitos del coles-erol, tales como las sales biliares, las hormonas esteroideaslos oxisteroles realizan funciones biológicas importantes2.s evidente que la regulación adecuada de la homeostasisel colesterol es esencial. La relación entre las concen-raciones séricas de colesterol y enfermedad coronaria esonocida desde hace muchos anos. El primer gran estudio clí-ico de prevención cardiovascular realizado con un fármacoipocolesterolemiante hace 20 anos (Lipid Research Clinicsoronary Primary Prevention Trial) confirmó la reducción de
ncidencia de enfermedad cardiaca coronaria al disminuiras cifras de colesterol3. Desde entonces, numerosos estu-ios epidemiológicos y clínicos han confirmado la asociaciónositiva entre colesterol total y colesterol transportado enipoproteínas de baja densidad (cLDL) y el riesgo de desa-rollar arteriosclerosis y enfermedad cardiaca coronaria4,sí como la asociación negativa con el colesterol transpor-ado en lipoproteínas de alta densidad (cHDL)5.
En los mamíferos el colesterol puede obtenerse a tra-és de la absorción de colesterol de la dieta (vía exógena)de la síntesis de novo en las células del organismo (vía
ndógena). El hígado es el órgano responsable de la regula-ión de la homeostasis del colesterol6. Entre sus funcionesguran: facilitar la eliminación de las lipoproteínas de muyde baja densidad (VLDL y LDL) y los remanentes de qui-
omicrones que contienen colesterol; sintetizar colesterol;intetizar y secretar lipoproteínas (nacientes) de alta den-idad (HDL); segregar colesterol y sales biliares a la bilis,estar implicado en el transporte reverso de colesterol7.
ecientemente, sin embargo, cada vez es más reconocida lamportancia del intestino en muchos aspectos de la fisiologíael colesterol por su gran impacto sobre la homeostasis delolesterol a nivel de su reabsorción, de su excreción fecal ye su síntesis de novo8.
A continuación se exponen los conocimientos recientesobre la fisiología de la homeostasis del colesterol. En eliguiente apartado se resumen las diferentes formas deransporte del colesterol en el plasma. Más adelante seuestran distintos aspectos sobre la síntesis y absorción de
olesterol. Y por último se discuten las vías del transporteeverso de colesterol.
ransporte del colesterol en plasma
ebido a su insolubilidad en medio acuoso, para poderer transportado por los fluidos biológicos el colesterol se
ne a fosfolípidos y proteínas formando las lipoproteínas,ue son agregados polimoleculares esféricos con una capaxterna hidrosoluble que contiene fosfolípidos, colesterolibre y proteínas de transporte lipídico (apolipoproteínas), yna parte interna insoluble con triglicéridos y ésteres deolesterol (fig. 1 ). Podemos distinguir 5 grandes grupose lipoproteínas en función de su densidad: quilomicrones,ipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas deensidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidadLDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL), que tienen unamano y una composición química diferente (tabla 1)9.
La homeostasis del colesterol se logra equilibrando laíntesis endógena, la absorción intestinal y la secreción decidos biliares y colesterol6. Dado que los ácidos biliareson reabsorbidos eficientemente y una parte del coleste-ol biliar es reabsorbido en el intestino, el balance globalel colesterol depende de que las entradas (síntesis y dieta)e equilibren con las pérdidas (excreción fecal) (fig. 2). Elolesterol excretado con las heces depende de la eficienciae la absorción intestinal del colesterol biliar y dietético.or eso la regulación de la absorción intestinal del coleste-ol es de gran interés como diana terapéutica para reduciras cifras de colesterol7.
Existen marcadas diferencias en el metabolismo de lasipoproteínas entre humanos y roedores. Por ejemplo, los
Mecanismos básicos. Absorción y excreción de colesterol y otros
Hígado
RLDL
Tejidosperiféricos
RLDL
Colesterol
Acetil-CoA
HDL
VLDLLDL
Colesterol
Acetil - CoA
Intestino
Colesterol dietético(300 mg/día)
Bilis
Colesterol sintetizado(800 mg/día)
Esterolesfecales
(1100 mg/día)
Absorción35%
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Figura 2 Homeostasis global del colesterol en el organismo.
plasmático en partículas HDL, y por ello no son un buenmodelo de fenotipos hiperlipidémicos humanos, y este tipode estudios hay que realizarlos en ratones modificados gené-ticamente para determinadas moléculas implicadas en elmetabolismo del colesterol plasmático, tales como el recep-tor de las LDL (rLDL)11 o la apolipoproteína E12.
También existen modelos murinos en los que se expresala CETP humana13.
Síntesis de colesterol
La molécula de colesterol
Todas las células del organismo tienen la capacidad de sinte-tizar colesterol, pero el hígado es el órgano central. Existen3 vías para obtener colesterol (fig. 2)6:
1. Entrada de colesterol de la dieta a través de los rema-nentes de quilomicrones.
2. Captación de las LDL que contienen colesterol circu-lante y de tejidos extrahepáticos mediante los rLDL, perotambién captación del colesterol en forma de HDL y deremanentes de VLDL por receptores específicos.
3. Síntesis del esteroide a partir de la acetil-CoA bajo elcontrol de la enzima limitante 3-hidroximetil-glutaril coen-zima A (HMG-CoA) reductasa a través de una vía metabólicacompleja (vía inhibida por las estatinas)14,15.
La enzima HMG-CoA reductasa es la enzima limitante enla síntesis de colesterol16.
La síntesis del colesterol está estrechamente reguladapor las proteínas Sterol Regulatory Element-Binding Pro-teins (SREBP), principalmente la tipo 2. Cuando el colesterolcelular es alto, SREBP2 se encuentra en el retículo endoplas-mático formando complejo con SREBP2 Cleavage-ActivatingProtein (SCAP). Cuando las células agotan los esteroles,SCAP acompana a SREBP2 desde el retículo endoplasmáticoal aparato de Golgi, donde se escinde con el fin de libe-rar parte de la proteína desde la membrana. SREBP2 puedeentrar en el núcleo y unirse al Sterol Response Element (SRE)en la región promotora de muchos genes implicados en lasíntesis de colesterol, activando su transcripción17.
La importancia de la síntesis de colesterol para la vida sepone de manifiesto en el hecho de que defectos en la vía desíntesis del colesterol son generalmente letales en ratones.
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esteroles 43
En humanos es rara la pérdida completa de la función deas enzimas colesterogénicas, la cual provoca malformacio-es severas y enfermedades18.
edición de la síntesis del colesterol in vivo
os diferentes métodos disponibles para determinar laíntesis de colesterol in vivo implican las siguientesécnicas: balance de esteroles (ingesta + síntesis de coles-erol = excreción fecal de sales biliares + esteroles neutros);edición de precursores plasmáticos del colesterol, y técni-
as de incorporación de trazadores tales como incorporacióne deuterio y análisis de la distribución de masas isotopó-eras.
os pools corporales de colesterol
l sistema nervioso central contiene una parte importanteel colesterol total del cuerpo (15 y 23% en ratones y enumanos, respectivamente). Sin embargo, no se detectabsorción de colesterol plasmático, a través de la barreraematoencefálica, al cerebro19, y la síntesis cerebral deolesterol es insignificante para el cálculo de la síntesis deolesterol total corporal.
íntesis de colesterol corporal
rácticamente todas las células de mamíferos sintetizanolesterol. En la mayoría de animales gran parte se sinte-iza en los órganos extrahepáticos6, y para su medición hayue tener en cuenta su ritmo circadiano.
En humanos el hígado contribuye en un 10% a la síntesisotal de colesterol (10 mg/kg/día)6.
nfluencia de la dieta y del ritmo circadiano en laíntesis del colesterol
as tasas específicas de síntesis de colesterol, tanto el totalorporal como en los órganos, varía en función de la pre-encia de colesterol y otros lípidos de la dieta. En ratas ladición a su dieta de un 2% de colesterol inhibe la síntesisepática de colesterol, mientras que permanece similar enl intestino y otros tejidos extrahepáticos20. Sin embargo,a grasa de la dieta por sí sola no afecta la síntesis hepáticacorporal del colesterol, pero puede inducir la síntesis de
olesterol intestinal. La restricción calórica per se pareceener el mayor efecto en la reducción de la síntesis deolesterol7. Tanto los animales como los humanos presentann ritmo circadiano de síntesis de colesterol, con un picoras varias horas después de la ingesta de comida, el cualiene regulado por diferentes mecanismos moleculares queodulan la expresión de genes implicados en la síntesis del
olesterol21.
íntesis de colesterol como diana en laipercolesterolemia
nhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) se han uti-izado con éxito desde finales de 1980 para inhibir la síntesise colesterol y reducir la mortalidad cardiovascular22.
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La reducción del colesterol hepático se compensaediante la síntesis del rLDL, el cual elimina colesterol plas-ático logrando disminuir sus niveles23.Algunas estatinas (pravastatina) parecen inhibir prefe-
entemente la síntesis en el hígado y el intestino (90%) enomparación con la síntesis en los órganos extrahepáticos,ales como rinones (73%), testículos (55%), pulmones (53%),azo (53%) y glándulas suprarrenales (49%)24. Otras estati-as (lovastatina) muestran una inhibición generalizada de laíntesis de colesterol25.
Aunque altamente efectivas, las estatinas poseen efectosecundarios y producen mialgias y miopatías (rabdomióli-is) en un grupo importante de pacientes, especialmenteolimedicados26.
Estatinas más recientes, como la pitavastatina, con unerfil metabólico distinto, muestran una reducción en lancidencia de estos efectos adversos27. Además, se estánisenando nuevos fármacos que inhiben la síntesis de coles-erol en diferentes niveles de la vía, como, por ejemplo,os inhibidores de la escualeno sintasa. No obstante, estosnhibidores no tienen como diana pasos limitantes de la sín-esis de colesterol; por lo tanto, no pueden reducir de formafectiva la síntesis de colesterol como monoterapia a dosisolerables.
Las variaciones en la eficacia de las estatinas pueden serebidas a muchos factores, entre ellos la raza (genética), eleso corporal y la dieta. De este modo, las personas conajas tasas de síntesis de colesterol responden de formaenos adecuada al tratamiento con estatinas. El descensoel cLDL como respuesta a las estatinas es más bajo en laaza negra en comparación con la raza blanca.
Las estatinas pueden inducir la expresión de la Proproteinonvertase Subtilisin-Like Kexin type 9 (PCSK9) y SREBP2.CSK9 es una proteína circulante que afecta el aclaramientoel cLDL mediante la degradación de rLDL. La PCSK9 puedeisminuir la eficacia de las estatinas. Los inhibidores dea PCSK9 se encuentran actualmente en fase de ensayoslínicos28. En general, la inhibición de la síntesis de coles-erol conduce a un aumento recíproco en la absorción deolesterol29 que ha comportado la investigación para desa-rollar inhibidores de la absorción de colesterol.
Con el aumento de los conocimientos sobre los factoreseterminantes en la respuesta a la terapia para la reducciónel colesterol, en el futuro podría resultar viable la elabora-ión de un tratamiento farmacológico individualizado paraada paciente.
bsorción de colesterol
eterminantes de la absorción de colesterol
a absorción de colesterol es un proceso complejo, debido aa insolubilidad y a la hidrofobicidad de esta molécula, queequiere varios pasos: emulsificación, hidrólisis del enlacester (cuando está esterificado) por una hidrolasa pan-reática específica, solubilización micelar, absorción en eleyuno proximal, reesterificación en el citoplasma de los
nterocitos y transporte a la linfa en quilomicrones7,30.parte del colesterol de los alimentos (unos 300-500 mgiarios en una dieta occidental), el colesterol intestinalambién procede de 2 fuentes endógenas: la bilis, que
cedi
M. Cofan Pujol
ontribuye a unos 800-1.000 mg por día, y la descamaciónel epitelio intestinal, que aporta una parte muy pequena31
fig. 2).El proceso de absorción de colesterol es singular debido a
u relativa ineficiencia, ya que en promedio se absorbe sólol 40%, pudiendo variar entre el 30 y el 80%32. El colesterolbsorbido tiene como destino final el hígado, que es el prin-ipal órgano responsable de la producción y aclaramientoe las LDL6,30, por lo que cualquier variación en la eficienciae la absorción intestinal de este esteroide influye en lasoncentraciones séricas del cLDL. En humanos existe unaorrelación positiva entre las concentraciones plasmáticase cLDL y la eficiencia de la absorción intestinal de coleste-ol. Sin embargo, las variaciones del colesterol de la dieta aenudo no están asociadas con cambios de las concentracio-
es circulantes de LDL y, por tanto, se han estudiado otrosactores que influyen en la absorción de colesterol. Estosncluyen factores dietéticos, biliares, luminales, celulares,enéticos o farmacológicos11,33,34.
La dieta occidental típica, además de colesterol, con-iene cantidades similares de compuestos estructuralmenteimilares denominados fitoesteroles (95%) y estanoles (5%),os cuales se han relacionado con una disminución de labsorción intestinal de colesterol en estudios experimenta-es y clínicos35,36.
La absorción de colesterol, de los esteroles vegetales ystanoles viene mediada por el transportador Niemann-Pick1 Like 1 (NPC1L1)37, localizado en el borde en cepillo de laembrana de los enterocitos del yeyuno, pero no del íleon.En el intestino delgado proximal (y en la membrana apical
e los hepatocitos) la NPC1L1 co-localiza con los 2 transpor-adores en tándem ATP Binding Cassette ABCG5 y ABCG8, losuales facilitan la secreción del colesterol y de los estero-es vegetales y estanoles esterificados desde el enterocito
la luz intestinal, así como la secreción del colesteroliliar38,39.
edición de la absorción de colesterol in vivo
os métodos disponibles para medir la absorción de coles-erol tanto en humanos como en ratones consisten en:sótopos; perfusión intestinal, y medición de los nivelesn sangre de marcadores subrogados como los esterolesegetales y los compuestos intermedios de la síntesis deolesterol.
El método de perfusión intestinal es el único métodoue puede cuantificar directamente la absorción de coles-erol intestinal en humanos40, pero no se puede usar deorma masiva por la necesidad de intubación y la exposi-ión a radiactividad. La única técnica, a gran escala, paraedir cambios en la absorción de colesterol es mediante
a medición de marcadores plasmáticos subrogados, quencluye el ratio de esteroles vegetales (campesterol y sitos-erol) o colestanol con el colesterol41,42. Estos marcadoreson útiles para evaluar cambios en la absorción de coles-erol durante tratamientos farmacológicos. Sin embargo,
omponentes de la dieta (grasas, colesterol, esteroles ystanoles vegetales)43, fármacos (estatinas)44 y enfermeda-es metabólicas (diabetes mellitus)45,46 pueden alterar lanterpretación correcta de los niveles de estos marcadores.
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Mecanismos básicos. Absorción y excreción de colesterol y o
Absorción de colesterol como diana en lahipercolesterolemia
El tratamiento con estatinas no es suficiente para prevenirel riesgo de enfermedad cardiovascular en una propor-ción sustancial de individuos47. Para aumentar la eficaciadel tratamiento han despertado considerable interés lasintervenciones dietéticas y farmacológicas que inhiben laabsorción de colesterol, como los esteroles/estanoles de ladieta y la ezetimiba, respectivamente.
EzetimibaLa inhibición específica de la absorción de colesterol, yasea de origen biliar o dietético, se realiza por la unión deezetimiba a la NPC1L1, bloqueando la internalización delcomplejo NPC1L1/colesterol48.
En humanos, NPC1L1 se expresa en los canalículos biliarespero no ejerce un papel muy activo en la reabsorción decolesterol biliar.
En los seres humanos, la ezetimiba disminuye la absorciónde colesterol en un 54% y disminuye la concentración delcLDL plasmático en un 19%, pero aumenta su síntesis en un89%49. Por lo tanto, en la hipercolesterolemia el tratamientocon ezetimiba combinado con estatinas es muy efectivo porsus efectos aditivos50. Sin embargo, según los resultados dediversos ensayos clínicos, el efecto de utilizar la terapiacombinada es controvertido. La ezetimiba se prescribe enpacientes en los que el tratamiento con estatinas es inade-cuado o no tolerado. En monoterapia, ezetimiba mejora lahiperlipidemia posprandial y la disfunción endotelial51.
Suplementos de esteroles/estanoles vegetalesLos fitoesteroles son los esteroles de las plantas, con unaestructura similar y una función análoga a la del colesterolen los vertebrados52.
Dentro del grupo de los esteroles vegetales encontra-mos 2 categorías: los esteroles, que tienen un doble enlaceen posición 5, y los estanoles, que no tienen este dobleenlace53. Se han descrito más de 200 especies de estero-les en las plantas, siendo el sitosterol y el campesterol lasmás abundantes52.
A diferencia del colesterol, los fitoesteroles no se pue-den sintetizar en el organismo humano, por lo tanto, suadquisición debe ser a través de la dieta. Son componentesimportantes de los cereales integrales, frutos secos, semi-llas y aceites derivados y, por tanto, de una dieta rica enproductos vegetales52. La fuente más concentrada son losaceites vegetales, como los de trigo, girasol, soja y colza(contienen entre un 0,1 y un 1%)54. En la dieta occidental laingesta diaria de fitoesteroles se estima en 150-400 mg y essimilar a la ingesta de colesterol, si bien puede ser superioren dietas vegetarianas55.
Aunque la estructura química del colesterol y los este-roles vegetales es similar, su metabolismo difiere. Lasconcentraciones séricas de los fitoesteroles son del orden de1.000 veces inferiores a las de colesterol, y las de estanolesson aún más bajas56. Esto se debe a varias razones. Como
se ha comentado, los fitoesteroles no se pueden sintetizaren el organismo y los debemos adquirir con la dieta. Ade-más, la mucosa intestinal absorbe fitoesteroles con menoreficiencia que el colesterol. A diferencia del colesterol, los
Rmar
esteroles 45
toesteroles no son transformados en ácidos biliares y, final-ente, su excreción por la bilis es más rápida que la del
olesterol. Con el fin de poder ser absorbidos en el intes-ino, los esteroles, que son moléculas muy hidrofóbicas,eben ser solubilizados, lo que se consigue integrándolosn estructuras lipídicas llamadas micelas, formadas por áci-os biliares, fosfolípidos, monoglicéridos y ácidos grasos, lasuales transportan lípidos insolubles (colesterol, fitoestero-es, vitaminas liposolubles) en la luz intestinal de maneraimilar a como lo hacen las lipoproteínas en la sangre. Laasa de absorción de fitoesteroles (0,4-3,5%) difiere de lael colesterol (35-60%).
La absorción de los fitoesteroles en el intestino se hacetravés de la proteína transportadora NPC1L157, pero den-
ro del enterocito, uno de los factores que más influye ena absorción de fitoesteroles es la actividad de los trans-ortadores ATP-Binding Cassette G5 y G8 (ABCG5 y G8),ue actúan en tándem y permiten el eflujo de esterolese las células intestinales. Estos transportadores eliminanolesterol y, sobre todo, fitoesteroles para evitar su acu-ulación, devolviendo gran parte de los fitoesteroles a la
uz intestinal para su eliminación58. De hecho, la variabili-ad genética de estos transportadores contribuye a las cifraséricas de fitoesteroles54, y es conocido que las mutacionesomocigóticas y heterocigóticas de estos genes causan la-sitosterolemia59.
Esta rara enfermedad autosómica recesiva se caracterizaor una hiperabsorción intestinal de esteroles, un aumentoe las concentraciones de fitoesteroles plasmáticos, xanto-as y arteriosclerosis acelerada60.Otro posible factor que puede explicar la baja absor-
ión de los fitoesteroles es la Cholesterol O-Acyl TransferaseACAT), ya que pequenas cantidades de fitoesteroles noocalizados en la luz intestinal pueden incorporarse a losuilomicrones y ser transportados al hígado.
xcreción de colesterol
ransporte reverso de colesterol
l colesterol puede ser excretado en las heces bajo 2 for-as: como esteroles neutros (colesterol y sus metabolitos
ntestinales resultado de la degradación bacteriana) y enorma de sales biliares. El transporte reverso de colesterolonsiste en el flujo de colesterol desde los tejidos perifé-icos al hígado mediado principalmente por lipopartículasDL y su posterior secreción a la bilis, que es transpor-ada a la luz intestinal, dando lugar a la excreción fecal deolesterol. Durante décadas se ha considerado el transporteeverso de colesterol como la principal vía de eliminaciónel colesterol. Sin embargo, la vía de excreción transintes-inal de colesterol (TICE) contribuye de forma significativala eliminación fecal de esteroles neutros.
xcreción transintestinal de colesterol
l concepto de TICE
ecientes estudios han demostrado que la parte proxi-al del intestino delgado es capaz de secretar colesterol
ctivamente, constituyendo una vía de eflujo de coleste-ol denominada transintestinal (TICE), la cual en humanos
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epresenta un tercio de la excreción fecal de esteroleseutros61,62.
Se desconocen las proteínas involucradas en el transporteel colesterol desde el torrente sanguíneo al enterocito y suosterior excreción intestinal.
Diversos estudios demuestran que el TICE no funcionaomo un mecanismo compensatorio en casos en que la secre-ión biliar de colesterol es defectuosa.
Se ha sugerido para los esteroles vegetales/estanoles quen posible mecanismo de acción en la disminución del coles-erol sea mediante el TICE.
Asimismo, la estimulación del TICE podría representarna nueva diana terapéutica para reducir la hipercoleste-olemia.
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