1

MUTACIMUTACIÓÓGGÈÈNICA NICA

I I MALALTIES MALALTIES HUMANESHUMANES

UIB Universitat de lesIlles Balears

Dra. Antònia Picornell Dra. Antònia Picornell RigoRigoLaboratoriLaboratori de de GenGenèèticatica

Malaltia de Tay-Sachs. Taca vermell cirera a la retina

2

GGèèniquesniques versusversus cromosòmiquescromosòmiques

Mutació cromosòmicaAfecta al número o l’estructurra

d’almanco 1 cromosoma

Mutació gènicaAfecta a 1 o pocs nucleòtids

(un sol gen)

3

MutacionsMutacions GGèèniquesniques

Mutació gènica: Afecta a 1 o pocs nucleòtids (un sol gen).

Gens: se calcula que entre 30.000 i 35.000 gens dins el 3.000 milionsde parells de bases que té el Genoma Humà.

Longitud dels gens: •Mitjana: 27 kb (27.000 pb)

•Histones: 0,8 kb (800 pb)

•Distròfia Muscular de Duchenne: 2,4 Mb (2.4000.000 pb. 0,84mm)

4

TipusTipus de de mutacionsmutacions ggèèniquesniques o o puntualspuntuals

•Substitució: canvi d’un nucleòtid per un altre.

•Deleció: pèrdua de nucleòtids (1-gran part d’un cromosoma).

•Inserció: guany de 1 o més nucleòtids.

•Inversió: Rotació de 180º d’un segment de la molècula de DNA.

5

EfectesEfectes sobre la sobre la proteproteïïnana

6

b) Pèrdua de funció total de la proteïna

c) Pèrdua de funció parcial de la proteïna d) Guany de funció de la proteïna

a) Neutre

EfectesEfectes sobre de la sobre de la proteproteïïnana

7

Neurofibromatosi

�Malaltia autosòmica dominant.

8

Neurofibromatosi

�Malaltia autosòmica dominant.

�Afecta aproximadament a 1 de cada 3.000 individus.

�Expressió molt variable.

9

1.-Sis o més taques café-amb-llet superiors a 5 mm de diàmetre en subjectes prepuberals i més grosses que 15 mm en postpuberals.

2.-Pigues a les axelles o engonal.

3.-Dos o més neurofibromes d’algun tipus o algun neurofibroma plexiforme (un creixement extensiu que es dóna al llarg d’una beina nerviosa llarga).

Criteris diagnòstics: presentar dos o més de les següentscaracterístiques.

10

Neurofibromatosi (neurofibromes)

11

Criteris diagnòstics

4.-Dos o menys nòduls de Lisch.

5.-Glioma òptic.

12

Criteris diagnòstics6.-Lesions òssies distintives, particularment un ós esfenoideanormalment format o pseudoartrosi de la tibia (pot ocòrrer quan un ósllarg, com la tíbia, experimenta una pèrdua del còrtex de l’ós, donant debilitat i fractures. La formació de callus anormals dóna una falsa articulació a l’ós).

7.-Un parent de primer grau diagnosticat de neurofibromatosi amb elscriteris anteriors.

13

�Aproximadament el 50% són noves mutacions.

�A 1987 el gen fou mapejat al braç llarg del cromosoma 17q.

•El producte gènic, neurofibromina, actua com un supresor de tumors.

14

Síndrome de Marfan

�Malaltia autosòmica dominant.

�Prevalència: 1/10.000.

� Defectes en tres sistemes majors: l’ocular, esquelètic i cardiovascular. Els cardiovasculars són els més perillosos. Una de les causes de mort més freqüent als Marfans és una fallida cardíaca congestiva.

15

Síndrome de Marfan

16

Síndrome de Marfan

Esquelètics: •Dolicostenomèlia (extremitats inusualment

llargues i primes)•Aracnodactília (dits d’aranya indicant que són llargs i prims). •Hipermobilitat de les articulacions

Oculars: •Miopia i desprendiment de cristal.lí.

Cardiovasculars: •Dilatació de l’aorta ascedent. Aneurismes .•Prolapse vàlvula mitral.

Pulmons: •Col.lapse espontani dels pulmons

PARTS DELS COS AFECTADES PEL SÍNDROME DE MARFAN

17

Síndrome de Marfan

18

Síndrome de Marfan

19

Síndrome de Marfan

20

�Tots aquests defectes es deuen a una excessiva elasticitat del teixit connectiu.

�Cromosoma 15, gen que codifica per la fibrilina. Gen 200.000 bp.

21

Fenilcetonùria•Concentració de Phe persistentement.

•Interromp processos cel.lulars en el cervell tals com la mielinització i la síntesi protèica.

•Retràs mental sever, i d’altres problemes neurològics com exaltació dels reflexos i crisis convulsives.

•Problemes de pell, dentals i ossis, i baixa pigmentació.

•La prevalència de la malaltia varia àmpliamententre grups ètnics: 1/10.000 a caucàsics -1/90.000 en africans.

•Herència autosòmica recessiva.

22

Fenilcetonùria•Herència autosòmica recessiva.

aA aA

AA aA aA aa

23

Fenilcetonùria (PKU)

24

Fenilcetonùria (PKU)

25

PKU MATERNA

26

El Gen PAH

•Cromosoma 12 (12q22-24.1).

•90 Kb i 13 exons.

•Proteïna de 451 aa.

•Més de 100 mutacions PKU que inclouen substitucions, insercions i delecions.

•Algunes donen un dèficit parcial a l’enzim PAH el que pot donar formes mitges o assimptomàtiques de PKU.

•Origen la població celta. A Xina possiblement un altre punt d’origen.

27

Malaltia de Tay-Sachs�Nins normals al naixement

�Aproximadament al 5 mesos es comença a donar una exigerada resposta al renou, debilitat motora i un control deficient de cap i extremitats

�Al voltant de l’any decreix l’atenció cap a l’entorn

1 any

28

Malaltia de Tay-Sachs

�Deteriorament mental i motor va avançant moltràpidament

�Apareix una taca vermellcirera a la retina i en poc tempses perd la visió

Taca vermell cirera a la retina

29

Malaltia de Tay-Sachs

3-5 anys

�Cap als dos anys hi ha macrocefàlia i atacs epilèptics

�Postures de descerebració, deglució no coordinada, etc

�S’arriba a un estat vegetatiu

�La mort sols donar-se entre els 3 i els 4 anys

•Malaltia autos.recessiva

•Freqüència: 1/360.000

•A Jueus Ashkenazis: 1/3.6000 (1/30 portador)

30

Malaltia de Tay-Sachs�Cap als dos anys hi ha macrocefàlia i atacs epilèptics

�Postures de descerebració, deglució no coordinada, etc

�S’arriba a un estat vegetatiu

�La mort sols donar-se entre els 3 i els 4 anys

•Malaltia autos.recessiva

•Freqüència: 1/360.000

•A Jueus Ashkenazis: 1/3.6000 (1/30 portador)

31

Neurones balloned

Malaltia de Tay-Sachs

32

Cossos membranosos al citoplasma de les neurones

Malaltia de Tay-Sachs

33

Malaltia de Tay-Sachs

Acúmuls de GM2

34

PATOGÈNESI DE LA MALATIA DE TAY-SACHS

1-El volum del crani és constant, si s’acumula una substància (arriba a esser el 12% del pes sec del cervell) és a expenses de material cel.lular normal.

2-Els cossos membranosos poden arribar a ocupar la quasi totalitatdel citoplasma, podent dificultar el transport intracel.lular.

3-Pareix que els gangliòsids a la mb citoplasmàtica estarien implicatsen fenòmens de reconeixement intercel.lular. Un patró de gangliòsids alterat, així com el notable increment d’espines sinàptiques, podira interferir amb l’establiment de conexions correctes.

4-Formació de composts tòxics?. Hi ha lisogangliòsids GM2 (tòxics), a molt baixes concentracions. No donarien mort cel.lular però podrien interferir en la transmissió de senyals.

5-L’acumulació tan elevada pot reduir el pool de precursors per a la síntesi de components cel.lulars, el que donaria un sever desequilibri de metabolisme.

35

Malaltia de Tay-SachsGEN HEX A

36

Malaltia de Tay-Sachs

37

Distròfia Muscular de Duchenne·Distròfies musculars (> 12 formes diferents)=debilitat progressiva i pèrdua de múscul. La DMD és la més severa i la més comú.

· Lligada a l’X recessiva

38

Distròfia Muscular de Duchenne

·Afecta aprox. a 1/3.500 mascles independentment del grup ètnicestudiat.

Símptomes:

· Comencen a aparèixer abans dels 5 anys: debilitat muscular i tosquedat.

39

Signe de Gower’s

40

•Pseudohipertròfia dels panxells.

41

Múscul normal

Múscul DMD

•Finalment tots els músculs esquelèticsdegeneren i la majoria de pacientsacaben en una cadira de rodes sobre els 11 anys.

42

•El cor i la musculatura respitatòria es veuen afectats.

•La mor sol produir-se per fallida cardíaca o respiratòria (aprox. 25 anys).

43

Distròfia Muscular de Duchenne

GEN:

-Té aprox. 2.4 milions de pb (2.400 Kb), és el gen més llarg conegutals humans.

-Conté al menys 79 exons.

-Transcrit de 14 Kb (atesa la longitud del gen transcriure una molècula de mRNA pot suposar unas 24 hores).

-Proteïna madura de 3.685 aa: distrofina

-Alta tasa de mutació (10-4): delecions i duplicacions.

44

45

DEFICIENCIA EN GLUCOSA-6-P-DEHIGROGENASA

(FAVISME)

•Davant un estrés oxidatiu (produït p.e. per la ingesta de faves) s’oxida l’hemoglobina (cossos de Heinz) i s’oxiden els lípids de la membrana dels eritròcits.

Cossos de Heinz

46

DEFICIENCIA EN GLUCOSA-6-P-DEHIGROGENASA

(FAVISME)

•Es produeix una hemòlisi massiva.

•Anèmia hemolítica que pot dur a la mort o deixar greus seqüeles mentals(especialment si és un infant), perhiperbilirrubinèmia.

•Herència lligada a l’X recessiva.

47

DEFICIENCIA EN GLUCOSA-6-P-DEHIGROGENASA

48

DEFICIENCIA EN GLUCOSA-6-P-DEHIGROGENASA

49

DEFICIENCIA EN GLUCOSA-6-P-DEHIGROGENASA (FAVISME)

50

DEFICIENCIA EN GLUCOSA-6-P DEHIGROGENASA (FAVISME)

•Afecta a ~400 milions de persones. És la malaltiametabòlica més comú.

•Distribució no-homogènia.

•Afecta al 70% de jueuskurds, al 46% dels homesde Rodes, aprox. al 30% dels de Cerdenya i a un 20% dels homes africans. Al Mediterrani una variantsevera.

51

Ichtyosis hyxtris

Herència lligada al cr. Y

�Gens lligats a l’Y o holàndrics:

-el responsable de la diferenciació sexual a l’embrió (SRY)

-alguns gens de factors de l’espermatogènesi

�Exemples:

Pel orelles

Homes porc espí (Ichthyosis hyxtris gravior) (?)

Membranes interdigitals