Neoadyuvancia en cáncer de mama

E. CiruelosServicio Oncología Médica

Hospital 12 de Octubre, Madrid

- Excelentes tasas de respuestas en CM localmente avanzado

e inflamatorio (tratamiento estándar) Chia S, JCO 2008; 26: 786

Tasa alta de respuesta clínica (60-70%)

Tasa baja de respuesta patológica (20%)

- Mayor tasa de cirugía conservadora (resultado estético)

- Supervivencia equivalente a la quimioterapia

adyuvante (SLE, SG)

Justificación

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama

VENTAJAS• Inicio precoz del tto sistémico

• Downstaging (operabilidad, qx conservadora)

• Test in vivo del efecto antitumoral

• Valor pronóstico de pCR*

• Oportunidad de marcadores surrogados

• Desarrollo nuevos fármacos

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama

DESVENTAJAS• Diagnóstico inicial según biopsia/cilindro

(no refleja heterogeneidad del tumor)

• No estadiaje histopatológico

• Riesgo de enfermedad multifocal residual

• Requiere Unidad Multidisciplinar

EBCTCG, Sept 2006Mieog JS, Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005002

Tipos de Marcadores Subrogadosdel Tratamiento Neoadyuvante

Diagnostico Neoadyuvancia Cirugía

Marcadores Tempranos

-Ki 67

-Imagen (RMN, PET)

-Otros

Marcadores Tardíos

-PEPI score

-RCp

-Enf Residual (RCB)

NSABP B-18

Operable breast cancer (n 1523)

Randomization

AC x 4 Surgery

SurgeryAC x 4

Fisher B, J Clin Oncol 1998; 16: 2672-2685Wolmark N, J Natl Cancer Inst 2001; 96-102

pCR 13%

NSABP B-18

Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.

16 años seguimiento

NSABP B-18

Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.

NSABP B-27

Operable breast cancer

Randomization

I II III

AC x 4 AC x 4 AC x 4

Surgery Docetaxel x 4 Surgery

Surgery Docetaxel x 4

n=784 n=777n=783

AC – 60/600/m2

Tam – 20mg/day x 5yrTaxotere –100mg/m2

Bear HD, J Clin Oncol 2006; 24: 2019-2027.

NSABP B-27: pathological complete responses in breast

12.8%*

26.1%*

14.3%*

9.1

3.7 18.9

7.2

9.9

4.4

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

Group I(n=764)

Group II(n=767)

Group III(n=775)

DCIS onlyNo tumor

Bear HD, J Clin Oncol 2006; 24: 2019-2027.

NSABP B-27: OS, DFS, RFS

Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.

16 años seguimiento

Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.

NSABP B-27: overall survival –pCR vs non-pCR patients

Definiciones de pCR

• Ausencia de tumor invasivo en mama (NSABP)• Ausencia de tumor invasivo en mama y axila (MDA)• Ausencia de tumor invasivo y no invasivo

en mama y axila (GBG)• Symmans (MDA)• Residual Cancer Burden

CTNeoBC Selected Trials

– 12 neoadjuvant randomized controlled trials

– pCR clearly defined with all necessary data collected

– Long-term follow-up EFS and OS data collected

GBG: 7 trials 6243

NSABP: 2 trials 3171

EORTC: 1 trial 1856

ITA: 2 trials 685

Total # patients 11955

GBG, NSABP, AGO-B, EORTC, BIG, Fondazione Michelangelo, SweBCG, UNC, NCI, FDA

CTNeoBCFDA, SABCS 2012

Considerations FDA For Future Trials:

pCR Definition

A pCR definition that includes the assessment of the axillary nodes (ypT0ypN0 or ypT0/isypN0) should be used in future trials.

How residual tumor bed would be defined

Symmans W F et al. JCO 2007;25:4414-4422

Pathological completeresponse – pCR

ypT0, ypN0ypT0/is, ypN0

ypT0, any NypT0/is, any N

Residual Cancer Burden(RCB) allows for minimal invasive residuals

Definition of pCR

pCR=ypT0/is ypN0

HR=0.48, P* < 0.001 HR=0.36, P* < 0.001

* Nominal p-value

Association of pCR with EFS and OS

CTNeoFDA, SABCS 2012

Von Minckwitz, JCO 2012

Luminal ALuminal B HER2 - Luminal B HER2+

HER2+ RE-TN

pCR=ypT0/is ypN0

HR=0.49, P* < 0.001 HR=0.63, P* = 0.07 HR=0.27, P* < 0.001

* Nominal p-value

Association of pCR with EFS in HR+ HER2-SubtypeHR+ HER2-

Subtype

FDA, SABCS 2012

Association of pCR with EFS in Her2-positive Subtype

pCR=ypT0/is ypN0

HR=0.39, P* < 0.001 HR=0.58, P* = 0.001 HR=0.25, P* < 0.001

* Nominal p-value

CTNeoFDA, SABCS 2012

HR=0.24, P* < 0.001

pCR=ypT0/is ypN0 * Nominal p-value

Association of pCR with EFS in Triple Negative Subtype

FDA, SABCS 2012

Breast Cancer Intrinsic Subtypes: A Spectrum

Endocrine Dependent

Chemo Resistant

Endocrine Independent

Chemo Sensitive

Pathways

ER HER Family

SurvivalProlif’n ER SurvivalProlif’nHER Family

Lum A Lum B HER2-rich Basal-like Others

Hayes D J. Clin. Oncol. 2012 30; 1264-7

7

16

0

10

20

30

40

50

60

18

30 31

50

.

Grade 1-2 Grade 3

HR+

No Tras Yes Tras

HER2+ HR+

No Tras Yes Tras

HER2+ HR- TRIPLE NEG

34

pCR Rates by Tumor Subtypes

FDA, SABCS 2012

Higher OncotypeDX Recurrence Score Associated with Higher Likelihood of pCR

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Recurrence Score

Prob

ab

ility

of p

CR

Low risk Int. risk High risk

Gianni L et al., JCO 2005

HER2+

MDA

Operable breast cancer HER2+, n 282

2007-2011

T x 12 > FEC+ Trastuzumab/s

SurgerySurgery

FEC > Taxol x 12 + Trastu

pCR breast 56% 54%

pCRbreast+nodes

48% 46%

pCR si ER- 72% 76%

Buzdar AU, Lancet Oncol 2013

CMFq4w x 3 cycles

NOAH study design

IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation; H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m2), paclitaxel (150 mg/m2); q3w, every 3 weeks; T, paclitaxel (175 mg/m2); q4w, every 4 weeksaHormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

HER2-positive LABC(IHC 3+ or FISH+)

ATq3w x 3 cycles

Tq3w x 4 cycles

H + ATq3w x 3 cycles

H + T q3w x 4 cycles

H q3w x 4 cycles+ CMF q4w x 3 cycles

H continued q3wto week 52

(n=115) (n=113) AT

q3w x 3 cycles

Tq3w x 4 cycles

CMFq4w x 3 cycles

HER2-negative LABC(IHC 0/1+)

Surgery followed byradiotherapya

(n=99)

Surgery followed byradiotherapya

Surgery followed byradiotherapya

19 crossed over to H

Patients (%)

43%(38%)

22%(19%) 16%

0

10

20

30

40

50

With H Without H HER2 negative

HER2 positive

pCR

p=0.002

p=0.43

pCR breast (+ nodes) rates in the NOAH trial

Gianni, Lancet 2010

Increase in pCR by trastuzumab correlates with better prognosis(NOAH – trial)

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2014; Lancet 2010

HER2+: Doble bloqueo

• Trastuzumab + lapatinib

• Trastuzumab + pertuzumab

NeoAltto

5 FU 600 mg/m2

Epi 75 mg/m2

CTX 600 mg/m2Paclitaxel 80 mg/m2 Trastuzumab 2 mg/kg

RANDOMIZATION Lapatinib 1000 mg CDD

Lapatinib 1500 mg continuous daily dose (CDD)

CORE

BIOPSY

SURGERY

♥

♥ ♥

♥ ♥

♥

♥A

B

C

♥ LVEF

CHERLOB trial

NeoSphere: study design

THP (n=107)docetaxel + trastuzumab +pertuzumab

HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab

TP (n=96)docetaxel + pertuzumab

S

U

R

G

E

R

Y

docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–21

Study dosing: q3w x 4

TH (n=107)docetaxel + trastuzumab

Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-positive BC

Chemo-naïve & primary tumors >2cm (N=417)

BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

3

NeoAltto Neosphere

Pac-L Pac-H Pac-HL

Doc-H Doc-HP

HP Doc-P

pCRbreast

24,7% 29,5% 51,3% 29% 45,8% 16,8% 24%

pCRBreast + nodes

20% 27,6% 46,9% 21,5% 39,3% 11,2% 17,7%

pCRRE neg

33,8% 36,5% 61,3% 36,8% 63,2% 29,1% 30%

Baselga J, SABCS 2010Gianni L, SABCS 2010

0

10

20

30

40

50

60

70

TH THP HP TP

ER or PR posER and PR neg

NeoSphere: pCR and hormone receptors status

20.026.0

17.4

36.8

29.1 30.0

63.2

5.9

pCR

, % ±

95%

CI

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel7

HER2+: Doble bloqueo Opción sin antraciclinas

Tryphaena

HER2-positive EBC

centrally confirmed(n = 225)

FEC

Trastuzumabto complete

1 year

Surgery

• All 3 arms were experimental

• Study dosing q3w:− FEC: 500 mg/m2, 100 mg/m2, 600 mg/m2

− Carboplatin: AUC 6− Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance− Pertuzumab: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance− Docetaxel: 75 mg/m2 (escalating to 100 mg/m2 if tolerated, in Arms A and B only)

Docetaxel

Cycles 1‒3 4‒6

Pertuzumab+ trastuzumab

Pertuzumab + trastuzumab

FECDocetaxel

Carboplatin

DocetaxelPertuzumab + trastuzumabC

B

A

Schneeweiss, SABCS 2011

Tryphaena: Pathologic complete response by hormone receptor status

ER, estrogen receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; PR, progesterone receptor; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

Path

olog

ic c

ompl

ete

resp

onse

(%)

ER- and PR-negative ER- and/or PR-positive

79.4

65.0

46.2 48.6

83.8

50.0

ypT0/is

FEC+H+P x3→ T+H+P x3

(n = 73)

FEC x3→ T+H+P x3

(n = 75)

TCH+P x6(n = 77)

Neoadyuvancia en HER2+

• Doble bloqueo HER2 + QT (indicación condicionada P + T por FDA y EMA)

• Antraciclinas excepto en casos seleccionados(Tryphaena)

• Reexplorar la combinación antiHER2 + HT- no todos los HER2+ son iguales / subtipos

• Relevancia de pCR como marcador surrogado?

Neoaltto: no diferencias en DFS y OS

Piccart M, SABCS 2013

NeoSphere: diferencias en DFS

Gianni L, ASCO 2015

• PFS (ITT): 5y-PFS81% (TD)86% (PTD)73% (PT)73% (PD)

No significativas

Estudio no diseñado para estas comparaciones

Fenotipo Triple Negativo

7

16

0

10

20

30

40

50

60

18

30 31

50

.

Grade 1-2 Grade 3

HR+

No Tras Yes Tras

HER2+ HR+

No Tras Yes Tras

HER2+ HR- TRIPLE NEG

34

pCR Rates by Tumor Subtypes

FDA, SABCS 2012

Basal-like 1: cell cycle, DNA repair and proliferation genes

Basal-like 2: Growth factorsignaling (EGFR, MET, Wnt,IGF1R)

IM: immune cellprocesses (medullary breast cancer)

M: Cell motility and differentiation, EMTprocesses

MSL: similar to M butgrowth factor signaling, lowlevels of proliferation genes(metaplastic cancers)

LAR: Androgen receptor and downstream genes, luminal features

Lehmann, Bauer, Chen, et al.,J Clin Invest doi:10.1172/JCI45014.

Identification of Human TNBC Subtypes

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto

Beva si TN

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto

ypT0 ypN0

Von Minckwitz, Lancet Oncol 2014

N 315

Discontinuaciones portoxicidad: 49% (Cb) vs36%

von Minckwitz G, et al. SABCS 2015. Abstract S2-04.

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: CALGB 40603

Estadíos II-IIINo inflamatorioRE & RP < 10%HER2 neg.

N 443

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: CALGB 40603

443 ptsT2: 66%N0: 42%Grado III: 76%RE y/o RP 1-10% : 6 y 4%

Sikov W, et al. SABCS 2015

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: CALGB 40603

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: CALGB 40603

Opciones en neoadyuvancia TN

• Platinum salts

- Biomarkers for response

Telli ML. ASCO 2013

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: PreCOG 0105 Gemcitabine + Carboplatin +

Iniparib

Von Minckwitz G, SABCS 2015

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto

Von Minckwitz G, SABCS 2015

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto

HR deficiency characterizesbreast cancers in BRCA 1/2 mutation carriers

• Due to loss of heterozygosity at BRCA1 orBRCA2

HR deficiency implicated in sporadic TNBC

• Methylation• Somatic mutation• Other epigenetic

mechanisms

Identifies non-BRCA 1/2 carrierswith “BRCA-like cancers whomay benefit from DNA repair-targeted strategies

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: HR score

(nº LOH regions of intermediate size > 1Mb and < wholechromosome in the tumor genome)

Telli ML. ASCO 2013

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: PrECOG 0105 y HR score

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto y HR score

Otras opciones en neoadyuvancia TN

• Optimizing Taxanes– Nab-paclitaxel

Cáncer de mama precoz triple negativo y nabpaclitaxel: GeparSepto

Untch, SABCS 2014

TN 275 pts (23%)

Cáncer de mama precoz triple negativo y nabpaclitaxel: GeparSepto

Untch, SABCS 2014

TN 275 pts (23%)

OR 2,69

Cáncer de mama precoz triple negativo y nabpaclitaxel: Adapt

Gluz O, Harbeck N, ASCO 2015

cT1c-cT4cRE<1%cN0/+

N 336N0: 81 y 72%Grado 3: 93%

pCR (ypT0N0): 25 vs 49,2%

Lee SJ, SABCS 2015

298 pts (33%) TN

Lee SJ, SABCS 2015

Opciones en neoadyuvancia TN

• Bevacizumab

pCR with or without Bevacizumab(no invasive/non-invasive residual in breast & nodes

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

EC-Doc EC-Doc + Bev

P=0.003

27.9%39.3%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

EC-Doc EC-Doc + Bev

P=0.042

14.9% 18.4%

All patients (N=1925) TNBC (N=663)

von Minckwitz G et al., NEJM 2012 Gerber B et al. Ann Oncol 2013

Disease-free and overall survival after neoadjuvant anthracycline-taxane based chemo ± bevacizumab

median follow up of 3.8 years; 397 relapses & 234 deaths, 115 relapses & 75 deaths occurred in the non-responding cohort

DFS OAS

von Minckwitz G et al: Ann Oncol. 2014;25:2363

B-40 – Effect of Adding Bevacizumab on pCR

Bear et al, NEJM 2012

B-40 - Effect of Adding Neoadjuvant and Adjuvant Bevacizumab – DFS and OS

Bev marginally increased DFS (HR=0.80, p=0.06)

Bev significantly increased OS (HR=0.65, p=0.004)

Bear HD et al, Lancet Oncol. 2015; 16(9):1037-48

Fenotipo Triple Negativo

• Subtipos intrínsecos (basal / non-basal): Heterogeneidad

• Quimioterapia convencional basadaen antraciclinas y taxanos

• Posible papel para platinos e inhibidores de PARP (selección: BRCA, HRD)

• Nab-paclitaxel

• Bevacizumab controvertido

• Adyuvancia con capecitabina si no pCR?

Tratamiento hormonal neoadyuvante

- pCR poco habitual en fenotipo luminal A

- Respuestas clínicas frecuentes, más cirugía conservadora

- Duración indeterminada (>16 semanas; respuestas 12-24m)

- Cualquier inhibidor de aromatasa

- Descenso de Ki67: marcador pronóstico a largo plazo

(estudio IMPACT, Dowsett M, J Natl Cancer Inst 2007; 99: 167-170)

- Postmenopausia

- Individualizar tto adyuvante posterior (QT+HT vs HT)

Tratamiento endocrinoneoadyuvante cáncer de mama (CM)

ACOSOG Z-1031

Ellis M, SABCS 2010

Ellis MJ, et al. JNCI 2008

Preoperative Endocrine Prognostic Index

Basado en pT, N, ER score, y Ki-67 tras 3-4 meses de Tto

Hormonoterapia NeoadyuvanteInformación Pronóstica

PEPI Score

Aspectos regulatorios

ACCELERATEDAPPROVAL

NEOADJUVANTTRIAL

PATHOLOGICAL COMPLETE RESPONSE

pCR

EFSOS

REGULARAPPROVAL

META-ANALISIS EN JUNIO 2012

RESULTADOS MA EN DIC 2012

GUIA DISEÑO EC APROB ACELERADA

FDA: Aprobación Acelerada en base a RCp

(pertuzumab)

Conclusiones (I)• El tratamiento neoadyuvante sistémico reduce la tasa de cirugías

radicales• La supervivencia a largo plazo en general es similar al tratamiento

adyuvante• Es necesario trabajar en un equipo Multidisciplinar

Conclusiones (II)• Los pacientes que alcanzan pCR (pT0N0) tienen un mejor

pronóstico en general• A pesar de ello no todos los pacientes pCR permanecen libres de

recaída, ni todos los no-pCR recaen – estudiar el tumor residual• La mejor correlación entre pCR y pronóstico se observa en HER2+

y en TN • Es necesario un mejor diseño de los eecc para correlacionar pCR

con pronóstico (selección homogénea de la población, control del tratamiento adyuvante)

• pCR no es un buen objetivo primario en pacientes con tumores de tipo luminal

• El tratamiento neoadyuvante ofrece una posibilidad de conocimiento („que nunca se equivoca“) que permite ahorrarcostes / esfuerzo / pacientes de estudios adyuvantes o en enf. avanzada – Aprobación acelerada

• Oportunidad estudios biomarcadores (estudios preoperatorios)