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Neurofarmacología de las Drogas Antiepilépticas
American Epilepsy Society
American Epilepsy Society 2011
Definiciones
Crisis epiléptica• Es la manifestación clínica de una sincronización
anormal y una excitación excesiva de una población de neuronas corticales
Epilepsia: • Tendencia a la presentación de crisis epilépticas
recurrentes sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico
Objetivo terapéutico:• Eliminar o disminuir las crisis epilépticas
minimizando los efectos adversos de las drogas
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American Epilepsy Society 2011
Droga Antiepiléptica (DAE)
Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilépticas en personas con epilepsia
Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa que origina a la epilepsia
No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e.g., después de un trauma cráneo-cerebral, embolia, hemorragia, tumor)
• La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de las drogas
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American Epilepsy Society 2011
Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs)
en los EUA 1857 – Bromuros
1912 – Fenobarbital (PB)
1937 – Fenitoína (PHT)
1944 - Trimetadiona
1954 - Primidona
1960 - Etosuximida
1974 – Carbamacepina (CBZ)
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American Epilepsy Society 2011
Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs)
en los EUA 1975 – Clonacepam (CZP)
1978 – Valproato (VPA)
1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)
1995 – Lamotrigina (LTG)
1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)
1999 – Levetiracetam (LEV)
2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)
2005 - Pregabalina (PGB)
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American Epilepsy Society 2011
DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
Fenitoína, Carbamacepina• Bloqueo de los
canales de sodio dependientes de voltaje en estados de disparo celular a altas frecuencias
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Fórmulas químicas de las drogas antiepilépticas viejas y nuevas más usadas
Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989
Carbamacepina
Fenitoína
American Epilepsy Society 2011
DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
Barbitúricos• Prolongan la
apertura del canal de cloro mediada por GABA
• Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje
Benzodiacepinas• Aumentan la
frecuencia de apertura de los canales de cloro inducida por GABA
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Fenobarbital Primidona
Clonacepam
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
Felbamato • Puede bloquear los
canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular
• Puede modular a los receptores NMDA a través del receptor a glicina insensible a estricnina
Gabapentina• Aumenta la
concentración neuronal de GABA
• Eleva la inhibición mediada por GABA
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Gabapentina
Felbamato
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
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Lamotrigina• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular
• Puede interferir con la liberación patológica de glutamato
Zonisamida• Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T
• Baja inhibición de la anhidrasa carbónica
Lamotrigina
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
Etosuximida• Bloquea canales de
calcio “transitorios” (tipo T) de bajo umbral en neuronas talámicas
Valproato• Puede aumentar la
transmisión GABAérgica en circuitos específicos
• Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje
• Modula los canales de calcio de tipo T
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Etosuximida
Ácido Valproico
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
Topiramato• Bloquea canales de Na+
dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular
• Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl- (sitio diferente al de las benzodiacepines)
• Bloquea la acción del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato
• Inhibición de la anhidrasa carbónica
Tiagabine• Interfiere con la recaptura
del GABA
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Topiramato
Tiagabina
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
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Levetiracetam• Unión al sitio SV2a de unión
específica saturable y reversible (una proteína vesicular sináptica).
• Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje
• Revierte la inhibición de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostéricos negativos.
Oxcarbazepina• Bloquea las canales de sodio
dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular
• Ejerce efectos en los canales de K+
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
Pregabalina• Aumenta la descarboxilasa
del ácido glutámico • Disminuye las corrientes de
calcio neuronal por unión de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje
Vigabatrina• Inhibe de manera
irreversible a la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA)
• No aprobada por la FDA
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American Epilepsy Society 2011
Resumen: Mecanismos de Neuromodulación
DAEBloqueo de canales de Na+
Bloqueo de canales de Ca++
Antagonista del receptor a Glutamato
Potenciación del GABA
Inhibición de
la Anhidrasa Carbónica
PHT X
CBZ X
VPA X X X
Felbamato X X X X
GBP X X
LTG X X X
TPM X X X X X
TGB X
OXCBZ X X
ZNS X X X
Pregabalina X
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White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316
American Epilepsy Society 2011
Mecanismos Celulares de la Generación de Crisis
Epilépticas
Excitación (mucho) • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++ • Neurotransmisores: glutamato, aspartato
Inhibición (poco)• Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+
• Neurotransmisor: GABA
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American Epilepsy Society 2011
Epilepsia - GABA
El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS
Dos tipos de receptores • GABAA
• Postsináptico• Sitio de reconocimiento específico• Asociado al canal de CI-
• GABAB
• Reducción presináptica del influjo de calcio• Mediada por corrientes K+
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Epilepsia - GABA
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Sitio para GABA
Sitio para Barbitúricos
Sitio para Benzodiacepinas
Sitio para Esteroides
Sitio para Picrotoxina
Diagrama del receptor GABAA
Tomado deOlsen y Sapp, 1995
American Epilepsy Society 2011
Epilepsia - Glutamato
Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante
Dos grupos de receptores a glutamato• Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida
• NMDA, AMPA, kainato• Canales de Ca++ y Na+
• Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta • Quisqualato• Regulación de segundos mensajeros (AMPc e
Inositol)• Modulación de la actividad sináptica
Modulación de los receptores a glutamato• Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redoxP-Slide
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Epilepsia - Glutamato
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Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localizaciónFrom Takumi et al, 1998
American Epilepsy Society 2011
DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Bloqueadores de la activación repetida de los
canales de sodio: • Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina,
lamotrigina
Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinas
Moduladores del glutamato:• Topiramato, lamotrigina, felbamato
Bloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato
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American Epilepsy Society 2011
Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato
Moduladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, Lamotrigina
Bloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina
Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato, Zonisamida
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DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares
American Epilepsy Society 2011
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo.
¿De que droga se trata?
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American Epilepsy Society 2011
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo.
¿De que droga se trata?
Ácido Valproico
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American Epilepsy Society 2011
Principios de Farmacocinética
Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo • En general es completa para todas las DAEs
• Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de aminoácidos saturable.
• El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de la droga, formulación y características del paciente
• Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la Carbamazepina puede ser excepción)
• Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguíneos)
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American Epilepsy Society 2011
Principios de Farmacocinética
Eliminación: remoción de la droga activa de la sangre por su metabolismo y excreción• Metabolismo/biotransformación - generalmente
hepática; dependiente del tiempo
• Excreción - principalmente renal
• Metabolitos activos e inactivos
• Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto-inducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o inhibición)
• Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas
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American Epilepsy Society 2011
Enzimas Metabolizadoras de Drogas:
UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)
Vías importantes para el metabolismo/ inactivación de drogas
Generalmente menos descritas que la CYP
Varias isoenzimas que están involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen: • UGT1A9 (VPA)
• UGT2B7 (VPA, Lorazepam)
• UGT1A4 (LTG)
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El Sistema de Isoenzimas Citocromo P-450
Son las enzimas más involucradas en el metabolismo de drogas
Su nomenclatura se basa en la homología de la secuencia de aminoácidos
Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas
Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4
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Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas
y DAEsDAE CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT
CBZ +
PHT + +
VPA + +
PB +
ZNS +
TGB +
OXC + +
LTG +
TPM + +P-Slide
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DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-
450
Aumento de la depuración y disminución de las concentraciones en estado estable de otros substratos
Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga
Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibición
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DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-
450 Inductores de amplio espectro:
• Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4 • Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4 • Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4• Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
Inductores selectivos CYP3A:• Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas• Topiramato - CYP3A4 a dosis altas• Felbamato - CYP3A4
Tabaco/cigarros - CYP1A2
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DAEs Inductoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-
450 Disminución de la depuración e incremento de las
concentraciones del estado estable de otros substratos
Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos, disminución de la producción de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga
Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración (inhibidor)
Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las principales vías de metabolismo de las DAEs
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American Epilepsy Society 2011
Valproato:• UDP glucuronosiltransferasa (UGT)
• concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam• CYP2C19
• concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital
Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19• concentraciones plasmáticas de Fenitoína
Felbamato: CYP2C19• concentraciones plasmáticas de Fenitoína,
Fenobarbital
Jugo de toronja: CYP3A4
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DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450
American Epilepsy Society 2011
Indice Terapéutico
I.T. = DE 5O% /DT 50%
“Rango terapéutico” de concentraciones séricas de DAEs
• Datos limitados
• Generalización amplia
• Diferencias individuales
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Estado Estable y Vida Media
Modificado de Engel, 1989
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Estado EstableEfectos tóxicos
Rango terapéutico
Sin protección
Nivel Máximo
Nivel Mínimo
Niv
ele
s S
éric
os d
e la
Dro
ga
Tiempo en Vidas-Medias
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Concentraciones Séricas de DAEs
Las concentraciones séricas son útiles para la optimización de la terapia con DAEs, evaluando la combinación, o probando las interacciones entre drogas.
Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.
Las concentraciones séricas deben de documentarse aún cuando un paciente está bien controlado.
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Las concentraciones séricas son útiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa.
Con frecuencia los pacientes definen su “rango terapéutico” para DAEs de manera individual .
Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos terapéuticos” bien definidos.
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Concentraciones séricas de DAEs
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Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de
DAEs DAE Concentración Sérica
(µg/ml)
Carbamazepina 4 - 12
Etosuximida 40 - 100
Fenobarbital 20 - 40
Fenitoína 5 - 25
(10 - 20mg/L)
Ac. Valproico 50 - 100
Primidona 5 - 12
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Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de
DAEs DAEs Concentraciones
Séricas
(µg/ml)
Gabapentina 4 -16
Lamotrigina 2 - 20
Levetiracetam 20 - 60
Oxcarbazepina 5 - 50 (MHD)
Pregabalina 5 - 10
Tiagabina 5 - 70
Topiramato 2 - 25
Zonisamida 10 - 40
Felbamato 40 - 100 P-Slide 38
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Posología y Administración de DAEs Inyectables
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DAE Dosis/Velocidad de Infusión
Fosfenitoína
(Cerebyx®)
Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV
Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg PE/kg/day IV or IM
Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute
Levetiracetam
(Keppra®)
>16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 3000 mg/día
Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos
Fenitoína
(Dilantin®)
Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clínica.
Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron
Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados no debe exceder 20 mg/min
Ac. Valproico
(Depacon®)
No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididas
Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a 1.5-3 mg/kg/min
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Farmacocinética Comparada de DAEs
Tradicionales
Droga F % Unión % CIt ½
(hrs)Causa
interacción?
CBZ 80 75-85 100% H* 6-15 Si
PB 100 50 75% H 72-124 Si
PHT 95 90100%
H** 12-60 Si
VPA 100 75-95** 100% H 6-18 Si
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* autoinducción** no-linear Problemas:
Poca solubilidad en el aguaUnión protéica importanteMetabolismo oxidativo extensoMúltiple interacción droga-droga
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Farmacocinética de DAEs Nuevas
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Droga Absorción Unión EliminaciónT ½ (hrs)
Causa Interacciones
?
GBP ≤ 60% 0% 100% renal 5-9 No
LTG 100% 55% 100% hepatic 18-30 No
LEV ~100% <10% 66% renal 4-8 No
TGB ~100% 96% 100% hepatic 5-13 No
TPM ≥80% 15% 30-55% renal 20-30 Yes/No
ZNS 80-100% 40-60%50-70% hepatic
50-80 No
OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Yes/No
Ventajas potenciales:Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predeciblePoca unión protéica….no produce hipoalbuminemiaPoca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo
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Interacciones Farmacodinámicas
Efectos deseables e indeseables en órganos blanco
• Eficacia – control de las convulsiones
• Toxicidad – efectos adversos (mareos, ataxia, náusea, etc.)
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Factores Farmacocinéticos en Pacientes Ancianos
Absorción – pocos cambios
Distribución• Disminución en la masa corporal importante para las
drogas altamente liposolubles
• Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción libre
Metabolismo – disminución del contenido enzimático hepático y flujo sanguíneo
Excreción – decremento de la depuración renal
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Factores Farmacocinéticos en Pediatría
Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por kg• Baja unión a proteínas• Baja velocidad metabólica
Niños – dosis altas y más frecuentes• Metabolismo más rápido
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Farmacocinética en el Embarazo
Aumento en el volumen de distribución
Baja albúmina sérica
Metabolismo rápido
Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre)
Considerar dosis más frecuentes
Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) después del parto
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Cambios Metabólicos de las DAEs
Enfermedades Febriles• ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones
séricas • ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓
niveles libres de DAEs a nivel sérico
Enfermedades Hepáticas Severas• Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs• ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a
nivel sérico • Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos
en esta situación
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Cambios Metabólicos de DAEs
Enfermedades Renales• ↓ la eliminación de algunas DAEs• Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam
Enfermedades Renales Crónicas• ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con
alta unión a proteínas• Puede ser útil administrar dosis menores y más
frecuentes para ↓ efectos adversos• Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina
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Efectos de Diálisis
Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser benéficas en esta población de pacientes
La dosificación en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situación
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Enzimas Hepáticas e Interacciones Específicas de
DAEs Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19
• Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole
Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2• Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem
Lamotrigina: UGT 1A4• Inhibidor: valproato
• Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs): • La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo:
fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina
• OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles séricos de lamotrigina. P-Slide
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American Epilepsy Society 2011
Interacciones de Drogas con Isoenzimas Específicas
Categoría CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT
Inhibidor
Eritromicina Claritromicina
Diltiazem Fluconazol Itraconazol
Ketoconazol Cimetidina
Propoxifeno Jugo de toronja
VPA Fluconazol
Metronidazol Sertralina Paroxetina
Trimetoprim/sulfa
Ticlopidine Felbamato OXC/MHD Omeprazol
VPA
Inductor
CBZ PHT PB
Felbamato Rifampin
OXC/MHD
CBZ PHT PB
Rifampin
CBZ PHT PB
Rifampin
CBZ PHT PB
OXC/MHD LTG (?)
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American Epilepsy Society 2011
DAEs e Interacción de Drogas
Aunque varias DAEs pueden causar interacciones farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco problemáticos.
DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP incluyen a:
Gabapentina
Lamotrigina
Pregabalina
Tiagabina
Levetiracetam
Zonisamida
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American Epilepsy Society 2011
Interacciones Farmacocinéticas: Posibles
Escenarios Clínicos
Las interacciones de las drogas pueden ocurrir cuando existe:
• Adición de un nuevo medicamento en presencia de un inductor/inhibidor.
• Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento médico existente.
• Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento médico crónico.
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American Epilepsy Society 2011
Efectos Adversos
Agudos y dependientes de la dosis: reversibles
Idiosincráticos• Poco comunes - raros• Potencialmente serios o de consecuencias de por vida
Crónicos: reversibles y de gravedad variable
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American Epilepsy Society 2011
1. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las
DAEs Neurológicos/psiquiátricos: más comunes
Sedación, fatiga Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM
Más pronunciadas con las DAEs tradicionales
Inestabilidad, incoordinación, vértigo Principalmente las DAEs tradicionales
Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs
Tremor – Acido valproico
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American Epilepsy Society 2011
Parestesia (Topiramato, Zonisamida)
Diplopía, visión borrosa, distorsión visual
(Carbamazepina, Lamotrigina)
Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato
a dosis altas)
Cambios conductuales o del temperamento
(Levetiracetam)
Cambios en el líbido o función sexual
(Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital)
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2. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs
American Epilepsy Society 2011
Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho)
Cambios bajos a moderados en pruebas de
laboratorio Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina
Aumento en ALT o AST
Leucopenia
Trombocitopenia
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3. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs
American Epilepsy Society 2011
Aumento de peso/cambios en el apetito• Ac. Valproico
• Gabapentina
• Pregabalina
Pérdida de peso• Topiramato
• Zonisamida
• Felbamato
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4. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs
American Epilepsy Society 2011
Efectos Idiosincráticos Adversos de las DAEs
Rash, exfoliación
Síndrome Stevens-Johnson• Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo
valproato y/o dosificados inadecuadamente.
Signos potenciales del síndrome Stevens-Johnson• Daño hepático
• Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia
• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la detección temprana
• Educación del paciente
• Fiebre y membrana mucosa
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American Epilepsy Society 2011
Síndrome de Stevens-Johnson
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http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glossary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg
American Epilepsy Society 2011
Efectos Adversos Idiosincráticos de DAEs
Daño hematológico
• Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis
• Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio
agudo de fiebre, síntomas de anemia
• El monitoreo de laboratorio probablemente no
ayuda a la detección temprana
• Anemia aplástica por Felbamato en approx.
1:5,000 de pacientes tratados
• Educación del paciente
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American Epilepsy Society 2008
Efectos Adversos a Largo Plazo de las DAEs
Efectos Endocrinos/Metabólicos Osteomalacia, osteoporosis
Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína Oxcarbazepina Valproato
Folato (anemia, teratogénesis) Fenobarbital Fenitoína Carbamazepina Valproato
Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas) Fenitoína Fenobarbital
Neurológicos Neuropatía
Síndrome Cerebelar - fenitoína
Alteraciones Sexuales - 30-60% Fentoína Carbamazepina Fenobarbital Primidona
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American Epilepsy Society 2011
Hiperplasia Gingival Inducida por Fenitoína
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New Eng J Med. 2000:342:325.
American Epilepsy Society 2011
Después de Retirar Fenitoína
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New Eng J Med. 2000:342:325.
American Epilepsy Society 2011
Hueso Trabecular
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http://www.merck.com
Osteoporosis Avanzada
American Epilepsy Society 2011
Síndrome de Hipersensibilidad a las
DAEs Caracterizada por rash, involucramiento
sistémico
Intermediarios del óxido de areno – anillos aromáticos
Baja de hidrolasa epóxida
Reactividad cruzada• Fenitoína• Carbamazepina• Fenobarbital• Oxcarbazepina
Reactividad cruzada relativa - LamotriginaP-Slide
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Hipersensibilidad a DAEs
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Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
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Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879.
¿De quien se trata?
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Papa Pio IX
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Residente FarmacólogoEstudio de Caso
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Medical Education Program
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Caso #1 - Pediátrico
Tomás es un niño de 4 años de edad con historia de crisis epilépticas intratables y retraso del desarrollo desde el nacimiento.
El ha sido tratado con varias drogas anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina, Valproato, Etosuximida, Fenitoína y Fenobarbital) sin cambios benéficos significativos.
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
Las crisis de Tomás son de tipo tónico y ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con un tipo de epilepsia de la infancia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut.
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
1. Describir brevemente las características asociadas al síndrome Lennox-Gastaut.
2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut?
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida 250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al día cada uno. El neurólogo desea adicionar otro anticonvulsivante al tratamiento actual de Tomás y pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes con base en los beneficios clínicos positivos en terapia de combinación y un perfil de efectos adversos).
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Caso #1 – Pediátrico Con’t
4. Con base en tus recomendaciones anteriores, ¿que temas en la educación del paciente deseas enfatizar?
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