Neuroimagen y drogodependencias

RESUMEN: Objetivos: evaluar la utilidad de las téc-nicas de neuroimagen para el estudio de las drogo-dependencias.

Material y métodos: se han estudiado las altera-ciones inducidas por el consumo crónico de cocaínao alcohol, tanto por lo que se refiere a la actividadcerebral, como respecto a receptores o transporta-dores cerebrales. Además, la neuroimagen estruc-tural, en correlación con la evaluación del deteriorocognitivo, ha contribuído al estudio de alteracionespersistentes que van a dificultar la psicoterapia yel auto-control conductual del paciente en trata-miento.

Resultados: el consumo crónico de determina-das sustancias puede producir alteraciones, tan-to funcionales, como estructurales, que puedenpersistir durante la recuperación y que puedenreflejar el sustrato neurobiológico del malestarpersistente o de ciertos déficits cognitivos o con-ductuales, que pueden contribuir a la recaída delpaciente.

Conclusiones: la neuroimagen puede aportarnuevos conocimientos sobre el trasfondo neuro-biológico de las drogodependencias y puede con-tribuir decisivamente al desarrollo de su farma-coterapia.

PALABRAS CLAVE: Neuroimagen. Drogodependen-cias. Craving. Alteraciones del funcionamiento ce-rebral. Trasfondo neurobiológico de las drogode-pendencias.

ABSTRACT: Objectives: to oussess the usefulnessof neuroimage techniques for the study of substan-ce abuse disorders.

Methods: disturbances induced by chronic con-sumption of cocaine or alcohol have been studiedby means of brain activity or by receptors or trans-porters function. Moreover, structural neuroima-ging, associated to cognitive impairment assess-ment, has provided information about persistentdisturbances that can make difficult behaviourself-control and psychotherapy.

Results: chronic consumption of some substancescan induce functional and structural disturbances,that can remain during recovery and can be theneurobiological background of some discomfort orbehavioural or cognitive deficits, that can increasevulnerability to relapse.

Conclusions: neuroimage techniques can contri-bute to new knowledge about neurobiologicalbackground of substance abuse disorders, and canbe a very important instrument for the develop-ment of its pharmacotherapy.

KEY WORDS: Neuroimage techniques. Substanceabuse disorders. Craving. Disturbances of brainfunction. Neurobiological background.

Introducción

Los estudios de neuroimagen estructural, sobretodo la tomografía cerebral (TC) y la resonanciamagnética estructural (RME), han venido aportandoinformación sobre el daño cerebral inducido por elalcoholismo y otras drogodependencias, desde losaños 70.

Durante la década de los 90, la irrupción de múl-tiples técnicas de neuroimagen funcional, como latomografía por emisión de positrones (PET), o la de

Trastornos Adictivos 2001;3(2):95-110

BÁSICA

Neuroimagen y drogodependenciasNeuroimage techiques and Drug Dependence

GUARDIA SERECIGNI, J.

Unidad de Conductas Adictivas. Servicio de Psiquiatría. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Correspondencia:

JOSÉ GUARDIA SERECIGNI.Unidad de Conductas Adictivas.Servicio de Psiquiatría.Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.C/ San Antonio María Claret, 167.08025 Barcelona.e-mail: [email protected]

emisión de fotones (SPECT) y las nuevas técnicasde resonancia magnética, tanto la funcional (RMF),como la espectroscópica (RMS), han permitido unavance decisivo en el conocimiento de las respues-tas de activación y desactivación de determinadasestructuras o regiones cerebrales, en situaciones ca-racterísticas de las drogodependencias, como sonlos estados de administración aguda o de abstencióncontinuada de alcohol o cocaína, que en general seacompañan de una disminución de la perfusión san-guínea y del metabolismo cerebral global. Así comotambién durante los estados de abstinencia aguda ode craving inducido por estímulos condicionados,que suelen estar asociados a un aumento de la per-fusión sanguínea y del metabolismo cerebral, por lomenos en determinadas estructuras que componenel llamado circuito fronto-estriado-talámico, que pa-rece estar implicado en el craving y la conducta debúsqueda de la sustancia, de la cual se tiene depen-dencia.

De esta manera podemos empezar a relacionar laactivación de determinadas estructuras cerebrales conrespuestas cognitivas, emocionales, motivacionales yconductuales; que son características de los estadosde intoxicación aguda, abstiencia aguda, craving, ur-gencia por consumir, etc. Por ejemplo, los patronesde activación cerebral asociados a las respuestas decraving, que han sido provocadas mediante la exposi-ción a estímulos condicionados, no son exactamenteiguales que los que han sido inducidos por la adminis-tración de la propia sustancia psicotrópica. Por tantose trata de dos estados de activación diferenciablesque tal vez deberían ser identificados con una denomi-nación distinta.

Por otro lado, la utilización de rediofármacos, mar-cadores específicos de determinados receptores otransportadores y la RM funcional permiten profundi-zar en el estudio del funcionalismo de determinadossistemas de neurotransmisión, de gran relevancia enlas drogodependencias, como son los sistemas dopa-minérgico, serotonérgico y gabérgico.

Finalmente, la RM espectroscópica, permite visua-lizar tanto la distribución del alcohol en el cerebro,como la presencia de determinadas moléculas quesuelen aparecer en estados de lesión cerebral y repre-sentan un nuevo método para evaluar las lesiones in-ducidas por las sustancias psicotrópicas, mucho antesde que se manifiesten en forma de alteraciones estruc-turales del cerebro, pero en paralelo con las sutiles al-teraciones neuropsicológicas que ya aparecen desdelas primeras etapas de consumo de determinadas sus-tancias, como los psicoestimulantes.

Administración aguda de sustancias

Administración aguda de cocaína

La administración aguda de cocaína produce unadisminución global del metabolismo de la glucosa ce-rebral, que podría estar relacionada con la activacióndel sistema dopaminérgico meso-telencefálico1. Lamagnitud del cambio metabólico en la amígdala dere-cha parece seguir una correlación negativa con loagradable de su efecto y con la intensidad de la res-puesta subjetiva.

La baja sensibilidad a los efectos euforizantes de lacocaína, en los abusadores que tienen los ventrículosagrandados, podría ser un reflejo de la patología de lasregiones periventriculares, en las cuales se encuentranlas estructuras y los circuitos neuroanatómicos media-dores de dichos efectos reforzadores.

Craving inducido por la administración de cocaína ometilfenidato

Tras la administración de cocaína, se ha detecta-do un aumento de la oxigenación hemática cerebral(BOLD) en los núcleos accumbens, caudado y córtexinsular, y una disminución de dicha oxigenación he-mática cerebral en la amígdala2.

La RMF permite obtener muchas imágenes duranteun breve período de tiempo y hacer por tanto, un se-guimiento paso a paso de los cambios en la actividadcerebral. La tasa de oxigenación hemática cerebral(BOLD), tras la administración de cocaína, correlacio-na positivamente con un pico de activación y un rápi-do descenso a los niveles previos y va en paralelo conla sensación subjetiva de euforia. El craving correla-ciona positivamente con una activación sostenida delos núcleos accumbens, caudado, tálamo, córtex fron-tal dorso-lateral y cingulado anterior y negativamentecon la amígdala2.

Mediante RMF, Maas y cols.3 sólo han detectadoactivación de la parte anterior de la circunvolución delcíngulo y del córtex prefrontal dorso-lateral y sólo laactivación de la circunvolución del cíngulo (anterior)alcanzó la significación estadística.

La administración intravenosa de metilfenidato in-duce una activación del metabolismo cerebral de laglucosa en la circunvolución del cíngulo anterior, tá-lamo derecho y cerebelo. Además, la activación delcórtex fronto-orbitario derecho y búcleo caudado de-recho correlacionaron positivamente con el cravingde cocaína4.

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Farmacocinética de la cocaína y metilfenidato. Efectoreforzador

La cocaína es una de las drogas de abuso que pro-ducen un mayor efecto reforzador, el cual parece estarrelacionado con su capacidad para bloquear los trans-portadores de dopamina (TDA) y para aumentar lasconcentraciones de dopamina en las sinapsis del núcleoaccumbens. Se requiere un bloqueo mínimo del 50% delos TDA para conseguir dicho efecto euforizante, peroademás, si el bloqueo es lento, como sucede con el me-tilfenidato, no se acompaña del efecto euforizante.

La intensidad del efecto reforzador inducido por me-tilfenidato correlaciona con los niveles de dopamina li-berada, lo cual ha sido medido de manera indirecta, através de la captación de raclopride por parte de losreceptores dopaminérgicos D2 en el estriado. Un anta-gonista competitivo de dichos receptores, que puedeser desplazado por el ligando endógeno, la dopamina,cuando su concentración en la sinapsis es elevada. Dehecho, la ocupación de los receptores D2 es un mejorpredictor de la intensidad del efecto euforizante que losniveles de bloqueo del transportador de dopamina. Tan-to la cocaína como el metilfenidato serían más reforza-dores en una persona con baja captación de raclopride,que podría ser debida a bajos niveles de receptores D2;mientras que las personas con elevada captación de ra-clopride pueden sentir un efecto desagradable de so-brestimulación por los psicoestimulantes5.

Administración aguda de alcohol o benzodiazepinas

Los pacientes alcohólicos presentan una disminu-ción del flujo sanguíneo cerebral (FSC) y del metabo-lismo energético en el córtex cerebral y el cerebelo,tras la administración de tres consumiciones de alco-hol, que puede ser más intensa en el cerebelo y acom-pañarse de un incremento del flujo sanguíneo regionalen el córtex prefontal y temporal derecho, cuando ladosis es de siete consumiciones.

Los pacientes alcohólicos presentan una mayor res-puesta metabólica tras la administración aguda de al-cohol, pero la respuesta subjetiva de intoxicación estádisminuida. Esta oposición entre la respuesta metabó-lica y conductual, en los alcohólicos podría ser el re-flejo de la tolerancia del cerebro a los cambios meta-bólicos inducidos por el alcohol6.

La activación de los receptores GABA puede con-tribuir a los efectos de intoxicación aguda del alcoholy también al desarrollo de su dependencia. Los pa-cientes alcohólicos presentan un aplanamiento de larespuesta de reducción del metabolismo energético ce-

rebral, tras la administración de Lorazepam, en el tá-lamo, ganglios basales y córtex órbito-frontal; queiría en paralelo con la disminución de la función delreceptor GABA en pacientes alcohólicos. Puede serconsecuencia de cambios en el metabolismo del cere-belo, que afectarían al circuito que regula el inicio yfinalización de las conductas, que se podrían manifes-tar como disminución del control inhibitorio sobre laconducta y que podrían estar relacionadas con la difi-cultad para controlar el consumo de alcohol, que ca-racteriza dicha conducta adictiva.

Esta respuesta aplanada a las benzodiazepinas po-dría ser consecuencia del alcoholismo, o también unrasgo genético asociado a una mayor vulnerabilidadpara el desarrollo del alcoholismo, que podría discu-rrir en paralelo a la respuesta conductual y psicofisio-lógica aplanada al alcohol de las personas que tienenantecedentes familiares de alcoholismo y, por tanto,un mayor riesgo de desarrollar dicha enfermedad.Además, este grupo de población de riesgo para el al-coholismo presenta un menor metabolismo cerebelo-so, en estado basal. Todo ello puede reflejar una dis-función de los receptores GABA del cerebelo quepodría justificar una menor sensibilidad a los efectosdel alcohol y las benzodiazepinas sobre la funciónmotora, en las personas con antecedentes familiaresde alcoholismo6.

Administración aguda de nicotina

La resonancia magnética funcional permite identifi-car las regiones neuroanatómicas que se activan por lanicotina. Tras la administración intravenosa de nicotinase produce una activación del córtex frontal (dorsolate-ral, orbitario y frontal medial) y también de la circunvo-lución del cíngulo. Se ha propuesto que dichas regionespodrían estar implicadas en los efectos conductuales yde alteración del ánimo que produce la nicotina7.

Administración aguda de cannabis

Durante la intoxicación por marihuana se ha encon-trado una activación predominante de regiones cere-brales derechas, una imagen parecida a la que se pro-duce durante el craving de alcohol, que se ha asociadocon aumentos del FSC en el caudado del hemisferioderecho. Además, se produce una activación cerebelo-sa (mediante PET con FDG) que va en paralelo conlas alteraciones en la coordinación motora y la propio-cepción8 y que podría estar en relación con el hechode que el cerebelo tiene una elevada concentración dereceptores para el THC.

Guardia Serecigni, J. — Neuroimagen y drogodependencias 97


Craving inducido por estímuloscondicionados

Activación y craving

La tomografía por emisión de fotones (SPECT) conHMPAO (99mTc), en nueve pacientes con dependenciadel alcohol, a los que se les había inducido un estadode craving, ha encontrado un aumento del flujo san-guíneo cerebral (FSC) en la cabeza del núcleo cauda-do derecho, existiendo una correlación entre el gradode aumento del FSC y la intensidad del craving, locual sugiere un papel funcional del estriado límbicoen la mediación del craving y de la pérdida de controlsobre el consumo de alcohol. Sin embargo, los pacien-tes alcohólicos tenían la opción de ingerir pequeñascantidades de su bebida preferida (hasta 0,03 g/Kg),con lo cual se podría considerar que además del efectocraving, debido a la exposición a su bebida preferida,podría estar jugando también algún papel un ciertoefecto priming debido a la posibilidad de ingesta deuna pequeña cantidad de alcohol.

Una explicación alternativa sería que el aumentodel FSC en la cabeza del núcleo caudado derecho po-dría reflejar el intento del sujeto para inhibir el impul-so a beber, que habría sido disparado por el craving, elcual podría ir acompañado de la sensación subjetivade capacidad para resistirse a la bebida9.

Dado que el craving de alcohol, inducido por estí-mulos condicionados, se asocia a una activación de loscórtex prefrontal dorso-lateral, temporal anterior, ínsu-la y órbito-frontal, además de las estructuras límbicassubcorticales, se ha postulado que dichas regiones po-drían ser también correlatos neuroanatómicos del cra-ving de alcohol.

Craving de cocaína

En los pacientes dependientes de cocaína, el nivel decraving subjetivo parece estar en relación con el grado deincremento del metabolismo en el córtex prefrontal dor-so-lateral y temporal medial (mediante PET con FDG).

Mediante resonancia magnética funcional (RMF),mientras se hallaba contemplando un vídeo, los abusa-dores de cocaína presentaban un aumento del FSC en laamígdala, córtex cingulado anterior y disminución delFSC en los núcleos caudado y pálido, en comparación alos sujetos control.

Los estímulos condicionados al consumo de cocaí-na pueden disparar estados de craving, en los pacien-tes dependientes, que se acompañan de una activación

límbica que se manifiesta por un aumento del FSC enla amígdala y la circunvolución cingulada anterior yde una disminución del FSC en los ganglios basales,mediante PET. Por tanto, la activación límbica seríaun componente del craving de cocaína, inducido porestímulos condicionados10.

Los agentes anti-craving que ejerzan una acción debloqueo de los receptores dopaminérgicos del sistemalímbico, como los antagonistas dopaminérgicos, po-drían reducir la respuesta de craving inducida por estí-mulos condicionados Pero el aplanamiento afectivo ymotivacional que inducen algunos de ellos contribuyea un bajo cumplimiento, por parte del paciente.

En un estudio efectuado con PET se detectó un in-cremento de la actividad metabólica en el córtex pre-frontal dorso-lateral y en región medial del lóbulotemporal, tras la exposición a estímulos condiciona-dos, relacionados con cocaína11.

En otro estudio efectuado con la técnica de activa-ción funcional dependiente del nivel de oxigenación dela sangre (DNOS), que pertenece a un tipo de resonan-cia magnética funcional, se ha comprobado que los ni-veles de craving auto-referidos por dependientes decocaína, expuestos a estímulos condicionados, correla-cionan con la activación del córtex cingulado anteriory prefrontal dorso-lateral izquierdo, en comparación apersonas no drogodependientes. La resonancia magné-tica funcional (RMF) proporciona una elevada resolu-ción espacial y temporal. Como ventajas sobre PET oSPECT, la RMF no requiere trazadores radiactivos, portanto, resulta menos invasiva y se puede repetir variasveces en una misma persona, en diferentes momentoevolutivos de su drogodependencia3.

Estructuras cerebrales implicadas en el craving decocaína

Los estudios de neuroimagen con abusadores de co-caína han identificado estructuras cerebrales implica-das en el craving. Los que inducen craving mediantela administración de cocaína refieren una aumento dela actividad del tálamo, mientras que los que utilizanestímulos condicionados visuales reportan aumento dela actividad del córtex frontal dorso-lateral, que sesuele activar con las tareas relacionadas con memoriade trabajo (almacenamiento de información a cortoplazo) y memoria episódica (evocación de secuenciasde acontecimientos pasados) debido a que el cravingincentivo, basado en estímulos sensoriales, requiere laactivación de determinados circuitos de memoria, locual no sucede con el craving inducido por la propiadroga, que quizá sería más acertado llamar priming.



Las estructuras activadas por el craving, es decir,los núcleos caudado, accumbens, tálamo, amígdala,córtex orbitario, córtex frontal dorso-lateral, córtexcingulado anterior y córtex insular; forman parte delllamado circuito estriado-talámico-cortical, que estaríaimplicado en funciones emocionales, motivacionales yde conducta social.

El córtex insular está relacionado con las funcionesviscerales, tales como alimentación y emoción. El cór-tex cinculado anterior está implicado en la regulaciónde la atención y emoción y puede ser especialmenteimportante para el prendizaje de asociaciones entre de-terminados estímulos y recompensas. La amígdala esun relevo de información sobre estímulos asociados ala recompensa que se dirigen hacia el córtex orbitario12

(tabla II).La amígdala es una estructura que tiene una im-

portancia decisiva para el aprendizaje de relacionesentre los estímulos biológicamente relevantes (comida,compañeros sexuales, dolor, etc.) y las señales relacio-nadas con ellos. En estudios animales se ha compro-bado que juega un papel similar en el procesamiento

de señales relacionadas con cocaína. La circunvolu-ción cingulada anterior comparte conexiones recípro-cas con la amígdala y juega un papel importante en larespuesta emocional y en la atención selectiva. Ambasestructuras están vinculadas anatómicamente con elnúcleo accumbens, una región cerebral importantepara las propiedades reforzadoras de la cocaína y parala recompensa natural en animales. Dichas estructuraspermiten al organismo no sólo experimentar el placerde la recompensa, sino también aprender las señalesanunciadoras que anticipan la recompensa y quepueden ser de gran importancia para la superviven-cia individual o de la especie. Durante los estados decraving, inducidos por estímulos condicionados, eldrogodependiente se siente apasionadamente arrastra-do por un estado emocional visceral y experimenta unincentivo para actuar muy focalizado que en aquelmomento no le permite recordar las consecuencias ne-gativas del consumo de aquella droga10.

El cerebelo, aunque está implicado en la psicomo-tricidad, puede intervenir también en las propiedadesreforzadoras de los reforzadores naturales y de las



Tabla I. Cambios en la actividad de diversas regiones cerebrales en estado de craving de cocaína, mediante neuroimagen funcional.Adaptado de Hommer y cols.12

Técnica de imagen utilizada Núcleo Núcleo Tálamo Amígdala Córtex Córtex Córtex Córtex accumbens caudado orbitario frontal cingulado Insular

dorso-lateral anterior

SPECT (8) ↑(Modell y Mountz, 1995) sólo derechoALCOHOL correlación +

PET con FDG (11)(Grant y cols., 1996) ↑ ↑ ↑ ↑COCAÍNA correlación + correlación +

PET con O15 (10)(Childress y cols., 1999)COCAÍNA ↓ ↑ ↑ ↑RMF (3)(Maas y cols., 1998) ↑ ↑ ↑COCAÍNA correlación + correlación +

RMF (2)(Breiter y cols., 1997) ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↑COCAÍNA correlación + correlación –

PET con FDG (4) sólo derecha sólo derecha(Volkow y cols., 1999) ↑ ↑ ↑COCAÍNA correlación + correlación +

PET / raclopride C11 (6)(Volkow y cols., 1999) ↓ ↑COCAÍNA correlación +

sustancias psicotrópicas. Tiene conexiones con regio-nes límbicas cerebrales y su activación podría estar di-rectamente relacionada con la recompensa cerebral.Tanto los psicoestimulantes como el cannabis puedenproducir activación del cerebelo, que ha sido asociadaa estados de craving, inducidos por cocaína.

El córtex fronto-orbitario procesa información so-bre estímulos reforzadores y aversivos y estaría impli-cado en los cambios de conducta, cuando se producenmodificaciones de las características reforzadoras dedichos estímulos. También se ha relacionado con laexpectación del estímulo condicionado, que puede serpercibida conscientemente como craving. Las lesionesen la región fronto-orbitaria comportan déficits con-ductuales parecidos a las lesiones del estriado, resul-tando en perseveración y resistencia a la extinción delas conductas asociadas a la recompensa. Se ha com-probado que dicha patología es patente en la regiónfronto-orbitaria y el estriado de los pacientes con tras-torno obsesivo-compulsivo. La activación del córtexfronto-orbitario y del estriado por metilfenidato, enpacientes dependientes de cocaína, podría ser uno delos mecanismos por los cuales la cocaína elicita cra-ving y la subsiguiente administración compulsiva de lasustancia (4), que pueden llevar a la recaída a un pa-ciente en curso avanzado de recuperación.

Efectos de la naltrexona sobre la actividad cerebral

La manipulación farmacológica del sistema opioi-de endógeno, altera el consumo de alcohol en ani-males de laboratorio, de manera que los agonistasopioides, a dosis bajas, aumentan el consumo de eta-nol y a dosis elevadas lo disminuyen. Mientras quelos antagonistas disminuyen el consumo de alcohol,a través de una disminución de su valor reforzadorpositivo.

El etanol, a través de un efecto indirecto de activa-ción de determinados receptores opioides, produce li-beración de dopamina en el núcleo accumbens, lo cualestá implicado en el craving y la conducta de búsque-da de alcohol. Dicho efecto puede ser revertido pornaltrexona, al igual que el fenómeno de la interrup-ción forzada, o el del estrés incontrolable, que produ-cen un incremento del consumo de alcohol.

En un estudio efectuado en el Hospital de Sant Paude Barcelona, se ha utilizado el SPECT de perfusióncerebral con HMPAO (99mTc), para evaluar los efectosde la naltrexona. Se han practicado un SPECT basal yotro tras haber tomado 150 mg de naltrexona a 16 pa-cientes dependientes del alcohol, una vez finalizado eltratamiento de desintoxicación, en régimen de hospi-talización completa.



Tabla II. Regiones cerebrales implicadas en el craving y sus principales funciones. Adaptado de Holmer y cols.12

Región cerebral Función

Subcortical

Circuito estriado-tálamo-cortical Conecta áreas del córtex relacionadas con el estriado, el cual a su vez proyecta hacia eltálamo, a través del pálido. Dicha información se combina en el tálamo con la que procede deáreas corticales relacionadas y, finalmente la envía de regreso al córtex frontal. Selecciona unarespuesta (emocional, cognitiva, motora) entre las diversas respuestas potenciales, basadas en elcontexto conductual.

Núcleo accumbens Conectado a los sistemas límbicos y córtex prefrontal orbitario.(estriado ventral) Relacionado con la emoción y motivación.

Núcleo caudado Conectado al córtex prefrontal medial y lateral. (estriado dorsal) Relacionado con cognición y motivación.

Tálamo Relevo de información entre las regiones corticales y otras áreas cerebrales, incluyendo elestriado.

Amígdala Aprendizaje de estímulos predictores de recompensa o castigo. Respuesta de miedo.

Corticales

Córtex prefrontal Memoria de trabajo. Planificación y preparación motora. Inhibición de la conducta inapropiadaal contexto.

Córtex orbitario Olfación, inhibición conductual y evaluación de estímulos motivacionalmente significativos.Córtex dorso-lateral Memoria de trabajo espacial y cognición.Córtex cingulado anterior Atención y motivación.Córtex insular Función visceral, olfación, gusto y emoción.

En el SPECT basal, los pacientes alcohólicos pre-sentaban un menor flujo sanguíneo cerebral (FSC) enel córtex fronto-orbitario y prefrontal, que los sujetoscontrol, lo cual podría estar en relación con el menorrendimiento cognitivo que presentan los pacientes al-cohólicos durante la primera quincena, tras haber de-jado de beber.

Tras la administración de naltrexona, los pacientesalcohólicos presentaban una disminución del FSC, enlos ganglios basales (bilateral) y en la región temporalmesial izquierda; en comparación a su SPECT basal.Por tanto, tras la administración de naltrexona se pro-duciría una reducción de la actividad metabólica, enregiones ricas en receptores opioides, que además es-tán implicadas en la memoria emocional y en los as-pectos obsesivo-compulsivos del craving13.

Es decir, que el efecto anti-craving de la naltrexo-na, en pacientes alcohólicos, podría estar asociado auna reducción del FSC en ganglios basales y estruc-turas límbicas (como la amígdala), situadas en la re-gión temporal mesial, de manera parecida al efecto queproduce el tratamiento con ISRS, o bien terapia cogni-tivo-conductual, en el paciente obsesivo-compulsivo.

Retirada de sustancias

Abstinencia aguda de cocaína

La abstinencia aguda de cocaína (menos de una se-mana), en pacientes dependientes, se ha asociado a unincremento de la tasa metabólica en el córtex orbito-frontal y en los ganglios basales, mientras que a las dos alas cuatro semanas después de la retirada de cocaína seproduce una recuperación de la tasa metabólica normal,mediante PET con FDG. Se ha sugerido que estos ele-vados niveles de metabolismo cerebral en los gangliosbasales y córtex fronto-orbitario pueden ser consecuen-cia de una menor actividad dopaminérgica cerebral14.

Otros estudios han confirmado que durante la absti-nencia temprana (7-20 días después de la retirada de co-caína) se produce un aumento de la tasa metabólica enel córtex órbito-frontal y en ganglios basales. Dicho hi-permetabolismo frontal tiende a disminuir en el córtexfrontal a partir de las cuatro semanas de abstinencia decocaína, aunque persiste elevado durante unos tres acuatro meses después de haber dejado de tomar cocaína1.

Además, tras el consumo crónico de cocaína se pro-duce una disminución de receptores dopaminérgicosD2 que está asociada a la disminución de metabolis-mo en la circunvolución del cíngulo y en el córtex ór-bito-frontal. Volkow y cols.5, postulan que este sería

uno de los mecanismos de alteración dopaminérgicaque conducirían al consumo compulsivo de cocaína ya su dependencia. La dopamina, en los circuitos fron-tales, está implicada en el control de las conductas re-petitivas e impulsivas. Los dependientes de cocaínapresentan cambios neuroquímicos que pueden ser eltrasfondo neurobiológico de su incapacidad para con-trolar los impulsos que les arrastran a consumir la dro-ga y que podrían explicar las recaídas.

Por otro lado, los abusadores de cocaína presentanuna disminución de la liberación de dopamina, que aso-ciada a la reducción de receptores D2 puede resultar enuna disminución de la activación de los circuitos de re-compensa cerebral por los reforzadores fisiológicos,contribuyendo a generar el estado de «necesidad» deadministrarse cocaína para compensar dicho déficit5.

Abstención continuada de cocaína

Estudios efectuados con pacientes dependientes decocaína han encontrado déficits en la perfusión san-guínea de los córtex parietal, temporal, frontal y de losganglios basales, aunque ni la cantidad ni la frecuen-cia del consumo previo de cocaína estaban asociadosal número ni al tamaño de dichos defectos focales deperfusión pero sí lo estaba el consumo de alcohol aso-ciado15. Los déficits de perfusión serían más frecuen-tes en los pacientes con dependencia asociada de al-cohol u opioides que en los que sólo presentabandependencia de cocaína. El alcaloide cocaetileno, porasociación del metabolismo de ambas sustancias, po-tenciaría los efectos cardio-vasculares de la cocaína,alcanzando tasas más elevadas y persistentes de eleva-da frecuencia cardíaca y presión arterial. Por tanto elabuso de alcohol, en el contexto de la dependencia se-vera de cocaína puede predisponer al desarrollo de loscitados déficits de perfusión.

Strickland y cols.,16 lo confirmaron hasta seis mesesdespués del cese del consumo, lo cual sugiere una per-sistencia de dichos déficits en el FSC. Los tests neu-ropsicológicos reflejaron déficits de atención, memo-ria, formación de conceptos, flexibilidad mental ydesinhibición, es decir, dificultades para inhibir con-ductas inapropiadas.

Diversos mecanismos podrían contribuir a los cita-dos defectos de perfusión sanguínea. Dosis elevadasde cocaína pueden producir vasoconstricción cerebralsevera y persistente, con déficits de perfusión que pue-den incluso inducir muerte neuronal. Por otro lado lasplaquetas de los consumidores crónicos de cocaína seencuentran parcialmente activadas y cualquier estímu-lo puede producir la liberación de gránulos que contri-



buyen a la agregación plaquetaria y a la formación detrombos en los vasos sanguíneos cerebrales de peque-ño calibre17.

Retirada del alcohol

Tras la retirada del alcohol se ha detectado unadisminución de la tasa metabólica cerebral y una re-ducción del flujo sanguíneo en diversas regionescerebrales, que han sido relacionados con los défi-cits cognitivos asociados a esta primera etapa de larecuperación del alcoholismo y que tenderían a surenormalización durante la 3.ª y 4.ª semanas de abs-tención de alcohol. Además se produciría una re-ducción de receptores pero no de transportadoresdopaminérgicos en el estriado y también de recep-tores GABA18.

Los efectos de la administración de alcohol o ben-zodiazepinas a pacientes dependientes del alcohol opoblaciones de riesgo de alcoholismo, han permitidoprogresar en el conocimiento del sustrato neurobioló-gico de la intoxicación y la tolerancia al alcohol y alas benzodiazepinas. Las personas con antecedentesfamiliares de alcoholismo presentan una mayor vulne-rabilidad hacia el desarrollo de dependencia del alco-hol y posiblemente también de benzodiazepinas. En elfuturo, las alteraciones detectadas mediante neuroima-gen con activación por fármacos, podrían ser utiliza-das como marcadores biológicos de rasgo, para laidentificación de población de riesgo, sobre la cual sepodría efectuar una verdadera prevención primaria delalcoholismo5, 19.

El funcionalismo de los receptores GABA tambiénha sido relacionado con una mayor vulnerabilidadpara el desarrollo del alcoholismo, incluso con unaposible correlación genética, dado que algunos estu-dios apuntan a una respuesta menos intensa de dichosreceptores, tras la administración de benzodiazepinas,tanto en pacientes alcohólicos19, como en hijos e hijasde pacientes alcohólicos.

La resonancia magnética espectroscópica, que per-mite evaluar determinados neurotransmisores amplia-mente distribuidos en el cerebro, como el GABA20,tendría la ventaja sobre las técnicas nucleares (PET oSPECT) que no requiere la administración de isótoposradiactivos, permitiendo repetir la exploración variasveces en un mismo paciente. Además, la resonanciamagnética espectroscópica permite visualizar tambiénel espectro del etanol en el cerebro, que permanece enforma libre, disuelto en los fluidos intra y extra-celu-lares, pero no de las moléculas de etanol, unidas a lamembrana celular. Dado que la tolerancia al alcohol

se asocia a una mayor cantidad de etanol libre, el es-pectro del etanol consigue un pico más elevado cuan-do la tolerancia está aumentada, permitiendo evaluarpor tanto, no sólo la farmacocinética y la distribucióndel etanol en la sustancia gris o blanca, sino también,el grado de tolerancia al alcohol de la persona explo-rada.

También se ha utilizado la administración de fárma-cos, como naltrexona en pacientes alcohólicos13, paraestudiar los cambios funcionales de regiones y estruc-turas cerebrales implicadas tanto en los efectos refor-zadores de la administración de alcohol, como en losefectos terapéuticos de dichos fármacos.

Por otro lado, los estudios con radioligandos espe-cíficos, que enlazan con determinados receptores otransportadores cerebrales, han permitido evaluar elfuncionalismo de determinados sistemas de neuro-transmisión, como el dopaminérgico, serotonérgico oGABAérgico.

El funcionalismo del receptor dopaminérgico D2,que los estudios genéticos relacionaron inicialmentecon la dependencia del alcohol y posteriormentetambién con la de otras sustancias y con un posiblesíndrome por déficit de recompensa; ha sido tambiénestudiado por las técnicas de neuroimagen con radio-fármacos. Algunos autores postulan que los pacientesalcohólicos podrían presentar menor densidad de re-ceptores D2, en comparación a la población general21,o también que una mayor densidad de receptores D2podría predecir un mayor riesgo de recaída precoz, enlos pacientes que inician la recuperación de la depen-dencia del alcohol22.

Determinados indicadores de un posible déficit deserotonina cerebral han sido asociados a conducta im-pulsivo-agresiva y a un alcoholismo de inicio más pre-coz, tanto en humanos como también en primates quesufrieron un estrés ambiental en su desarrollo precoz yque presentaban rasgos conductuales de mayor agresi-vidad y menor sensibilidad a la intoxicación inducidapor alcohol23.

Mediante SPECT se ha detectado una reducción enla captación de β-CIT (123I) por parte del transportadorde serotonina, en el tronco cerebral, donde se encuen-tran los núcleos del rafe, ricos en cuerpos celulares ylugares de recaptación de serotonina. Todo ello apoya-ría la hipótesis de la disfunción serotonérgica asociadaal alcoholismo y a los trastornos afectivos y de ansie-dad que suelen acompañarle23.

Tras la desintoxicación se produce una recuperacióndel metabolismo cerebral, sobre todo en córtex parietaly frontal, durante la segunda quincena después de laretirada del alcohol. Los pacientes de más edad y con



una historia más prolongada de abuso de alcohol pre-sentaron una tasa metabólica cerebral más baja, com-parados a los sujetos control. A los 60 días puede per-sistir una baja tasa metabólica en los ganglios basales.

Parece, por tanto, que la renormalización del meta-bolismo cerebral se produce durante la segunda quince-na de tratamiento; siendo el córtex frontal la región quepresenta un mayor incremento del metabolismo, tras ladesintoxicación; lo cual podría ir en paralelo con la re-cuperación neuropsicológica del paciente. La persisten-cia de una baja tasa metabólica en los ganglios basales,durante el 2.º mes de tratamiento, podría estar en rela-ción con el llamado síndrome de abtinencia retardada,que cursa con trastorno del sueño y/o craving, y que hasido relacionado con un riesgo aumentado de recaída,para determinados pacientes, sobre todo durante los tresprimeros meses de recuperación24.

Exploración del funcionalismo de losreceptores y transportadores cerebrales

Alcoholismo

Receptores dopaminérgicos D2 en el alcoholismo

Los pacientes alcohólicos presentan una menor capta-ción de raclopride, tras abandonar el consumo de alco-hol. Sin embargo, no presentaron diferencias en cuantoa la disponibilidad del transportador de dopamina21.

Mediante SPECT con yodobenzamida (IBZM)(123I), antagonista específico de los receptores D2, nose han encontrado diferencias en la captación deIBZM entre pacientes alcohólicos y los sujetos con-trol, en el estriado; pero sí entre pacientes que recaeny los que no han recaído, durante los tres primerosmeses de recuperación, una vez finalizada la desinto-xicación del alcohol.

Al evaluar 21 pacientes dependientes del alcohol,(comparados con nueve sujetos control), se ha compro-bado que los pacientes que tuvieron una recaída, a lo lar-go de los 3 primeros meses de recuperación, presentabanuna mayor captación de IBZM (123I), en el estriado, quelos pacientes que no recayeron durante dicho período.

Estos resultados sugieren que bajos niveles de dopa-mina en las sinapsis del estriado, o bien una mayor den-sidad de receptores dopaminérgicos D2, podrían estarrelacionados con la recaída precoz en los pacientes al-cohólicos. Por tanto, el SPECT con IBZM (123I) podríallegar a convertirse en un marcador biológico de vulne-rabilidad hacia la recaída precoz, para los pacientes al-cohólicos que se encuentran en recuperación22.

Descripción del SPECTEl SPECT, o Tomografía Computarizada por Emi-

sión de Fotón Simple, es una técnica de neuroimagenfuncional que utiliza la emisión de fotones gamma, si-milares a los utilizados en las gammagrafías convencio-nales. El trazador se fija en el tejido cerebral y se obtie-nen múltiples imágenes planares del cerebro, desdetodos los ángulos posibles. El ordenador reconstruyelas imágenes tomográficas, siguiendo los ejes (Fig. 1)sagital (Fig. 2), coronal (Fig. 3) y transversal, tambiénllamada axial u oblicua.

Los tomógrafos que utilizan 2 ó 3 cabezales de gam-macámara consiguen imágenes de mayor calidad, conuna resolución morfológica de 8-10 mm.

SPECT con yodobenzamida IBZM [I123]La iodobenzamida marcada con yodo123, un antago-

nista del receptor dopaminérgico D2, análogo del raclo-pride, se utiliza como ligando o trazador de los neuro-rreceptores dopaminérgicos D2.

El SPECT con IBZM [123I] se ha utilizado para eva-luar la ocupación de receptores D2, en el tratamientoneuroléptico de la psicosis, en el tratamiento con L-DOPA de la enfermedad de Parkinson y en el diagnósti-co diferencial de síndromes parkinsonianos, coreas yataxias. El SPECT proporciona imágenes de hipocapta-ción en la enfermedad de Huntington y en los pacientestratados con antipsicóticos; normocaptación en la enfer-medad de Parkinson no tratada y ligera hipocaptaciónen el Parkinson tratado con L-DOPA. Además, con elaumento de la edad del sujeto explorado, se ha encon-trado una disminución progresiva de la densidad de re-ceptores D2, relacionada con el deterioro cognitivo ymotor de la persona.

Tras la inyección endovenosa, el trazador o ligandose distribuye por todo el cerebro (fase de unión no espe-cífica) y las imágenes iniciales son similares a las delSPECT de perfusión, posteriormente el radiofármaco sefija al receptor, de manera específica. Cuando la pro-porción del ligando unido específicamente es igual a laque queda libre es el momento óptimo para la adquisi-ción de las imágenes del SPECT, ya que la diferenciade captación específica/no específica será máxima. Fi-nalmente se pasa a la fase de lavado en la que el ligan-do, tras disociarse del receptor, retorna al torrente circu-latorio y será metabolizado y eliminado.

Las imágenes, recogidas durante 30 minutos (unos 90minutos después de la administración del radiofárma-co), permiten efectuar una valoración cualitativa y tam-bién cuantitativa, mediante un índice de captación quese obtiene al comparar la región de unión específica, elestriado, con alguna otra región de unión no específica.



La medición se efectúa mediante índices de capta-ción comparativos de dos regiones de interés, como porejemplo estriado/frontal, o bien estriado/occipital. Cuan-do se produce hipocaptación de IBZM, por parte de losreceptores D2, el estriado aparece con colores menosvivos y se aprecia además captación difusa en otras re-giones cerebrales. Sin embargo, cuando se produce hi-percaptación, el radiofármaco yodobenzamida se con-centra casi exclusivamente en el estriado, el cual apareceen colores más calientes como anaranjado y rojo, inclu-so con algún punto blanco de máxima captación del ra-diofármaco.

Receptores GABA en el alcoholismo

La administración crónica de etanol induce unadisminución de la neurotransmisión GABAérgica yun incremento de la glutamatérgica, que contribuyena la hiperexcitabilidad neuronal y a las crisis convul-sivas, que pueden aparecer durante el síndrome de

abstinencia del alcohol y que puede persistir durantelas primeras semanas de recuperación del paciente,en forma de síndrome de abstinencia retardada o pro-longada.

Mediante neuroimagen se han detectado bajos nive-les de GABA en el córtex cerebral de pacientes alco-hólicos desintoxicados, lo cual sugiere una posible al-teración de los sistemas GABAérgicos en pacientesalcohólicos20. Los alcohólicos tipo II de Cloningerpresentan una disminución del volumen de distribu-ción de receptores GABA-benzodiazepínicos (BZD)en la región cingulada anterior, córtex prefrontal y ce-rebelo, probablemente debida a una disminución de ladensidad de dichos receptores; lo cual estaría deacuerdo con estudios post-mortem y podría ser un in-dicador, tanto del efecto tóxico del alcoholismo sobredichos receptores, como de una mayor vulnerabilidadpara el desarrollo del alcoholismo.

Los hijos de padres alcohólicos presentan un mayorriesgo para el alcoholismo, una menor sensibilidad alalcohol y a las benzodiazepinas y también una res-puesta menos intensa, de disminución del metabolis-mo cerebral de la glucosa, en regiones fronto-subcorti-cales y cerebelosas, después de la administración de 2miligramos de lorazepam19.

También se ha detectado una disminución de laneurotransmisión inhibitoria, debido a una alteracióndel circuitos que enlazan el cerebelo con el tálamo,ganglios basales y córtex fronto-orbitario, que podríaestar asociado a una alteración de la neurotransmisiónGABA. Dicha disfunción inhibitoria podría estar rela-cionada con la dificultad en el inicio y la finalizaciónde determinadas conductas y, por tanto, con las con-ductas compulsivas y la pérdida de control.

Todo ello sugiere una vulnerabilidad compartidatanto para la dependencia del alcohol, como de las



Figura 1. SPECT con yodobenzamida. Sagital. Figura 2. SPECT con yodobenzamida. Coronal.

Figura 3. SPECT con yodobenzamida. Oblicua.

benzodiazepinas, en hijos de pacientes alcohólicosque vendrían a confirmar los hallazgos genéticos re-cientes relacionan la menor sensibilidad al alcohol ytambién al diazepam, con un polimorfismo del gen dela subunidad α6 del receptor GABA-BZD, que podríaestar relacionado con el abuso tanto de alcohol comode benzodiazepinas y que podría ser incluso transmiti-do genéticamente.

Transportador de dopamina en pacientes alcohólicos

Utilizando el SPECT con el radiofármaco β-CIT(123I), que permite investigar la distribución y densidadde los lugares de recaptación de dopamina, se ha com-probado que la densidad del transportador de dopami-na estaba disminuida en los alcohólicos no violentos yaumentada en los alcohólicos violentos, en compara-ción a los controles sanos. Parece, por tanto, que am-bos tipos de alcohólicos presentan alteraciones en elsistema dopaminérgico estriatal, aunque en direccio-nes opuestas. Sin embargo Volkow y cols.21, mediantePET, no detectan alteraciones en la densidad del trans-portador de dopamina, aunque sí una disminución dereceptores D2.

La captación de β-CIT (123I) aparece también au-mentada en el estriado, tanto en el síndrome de la Tou-rette, como durante la abstinencia aguda de cocaína,apoyando la hipótesis de una disregulación de la fun-ción dopaminérgica presináptica, en la misma direc-ción que la que podrían presentar también los alcohó-licos violentos; mientras que en la enfermedad deParkinson la función del transportador de dopaminaaparece disminuida, debido a una reducción del núme-ro de neuronas dopaminérgicas.

Transportador de serotonina en el alcoholismo

Diversos estudios sugieren que una posible disfunciónserotonérgica puede aumentar la vulnerabilidad biológicahacia la dependencia del alcohol. Entre los jóvenes varo-nes, los rasgos de personalidad antisocial y una menorsensibilidad para la intoxicación alcohólica pueden pre-decir el subsiguiente abuso y dependencia del alcohol.

Un bajo nivel de ácido 5-hidroxi-indol-acético(5HIAA) en líquido cefalorraquídeo (LCR) ha sidoasociado a conducta agresiva y alcoholismo de inicioprecoz y se ha sugerido que el factor patogénico en ladependencia del alcohol sería la capacidad funcionaldisminuida de los transportadores de serotonina.

En pacientes alcohólicos recientemente desintoxica-dos, se ha encontrado una reducción de la captación deβ-CIT (123I) en la región dorsal del tronco cerebral, donde

se encuentran situados los núcleos del rafe, ricos en cuer-pos celulares y lugares de recaptación de serotonina23.

Abuso de cocaína

Receptores dopaminérgicos D2

La cocaína inhibe la función del transportador dedopamina, evitando su recaptación y facilitando suacumulación en el espacio sináptico, lo cual puede in-ducir una regulación descendente de los receptoresdopaminérgicos, como neuroadaptación al estado deexcesiva estimulación.

Los estudios con animales han confirmado la regu-lación descendente de los receptores post-sinápticosD1 pero no de los D2. Algún estudio de neuro-imagen, mediante PET ha encontrado una reducciónde los receptores D2, durante la abstinencia aguda decocaína, pero no ha sido confirmado por otro estu-dio, mediante SPECT con yodobenzamida (IBZM),en pacientes dependientes de cocaína que habían per-manecido abstinentes.

Transportador de dopamina

Los estudios de neuroimagen, mediante SPECTcon β-CIT, un análogo a la cocaína, han encontradoun aumento de los lugares de enlace al transporta-dor de dopamina (TDA) del estriado, durante la abs-tinencia aguda de cocaína. No se trata de un aumen-to de la afinidad del transportador de dopamina sinode un incremento del número de lugares de enlaceen las neuronas dopaminérgicas, a pesar del aparen-te menor número de terminales dopaminérgicos to-tales.

Otros autores han detectado una reducción del nú-mero de lugares de enlace para el transportador de do-pamina en el córtex prefrontal de los abusadores decocaína, sin embargo, el alcoholismo comórbido po-dría contribuir a dicha reducción de los lugares de en-lace para el transportador de dopamina21.

Transportador de serotonina

Se ha encontrado un aumento de captación de β-CIT (mediante SPECT) por parte del transportadorde serotonina, en el tronco cerebral y diencéfalo, locual apoya el papel de la serotonina (además del dela dopamina), en los cambios neuroadaptativos, debi-dos al consumo de cocaína. Dicho aumento de luga-res de enlace al transportador de serotonina parece



tener correlación inversa con la edad, lo cual podríaexplicar la baja respuesta a los inhibidores de recap-tación de serotonina de algunos pacientes ancianosque presentan depresión. El referido aumento de cap-tación de β-CIT, durante la abstinencia aguda de co-caína, no puede ser atribuible a un posible abuso dealcohol asociado, ya que los pacientes alcohólicospresentan más bien una disminución de la captaciónde β-CIT25.

Alteraciones estructurales y lesión neuronal

Alteraciones estructurales en el alcoholismo

La atrofia cerebral es una posible consecuencia delabuso de alcohol, inhalantes, corticoesteroides y áci-do valproico. Estudios efectuados con abusadores demúltiples drogas, mediante resonancia magnética es-tructural (RME), han encontrado una mayor amplituddel tercer ventrículo, y del vermis cerebeloso, peroúnicamente la severidad del abuso de alcohol pudo sercorrelacionada con dichos índices de atrofia cerebral,tras haber tenido en cuenta el efecto de la edad.

El consumo excesivo y continuado de alcohol pue-de inducir un deterioro cognitivo, que tiene una etiolo-gía multifactorial, ya que además de los propios efec-tos neurotóxicos del etanol, intervienen los déficitsnutricionales y vitamínicos, las alteraciones electrolí-ticas, los estados de abstinencia aguda de alcohol, lahepatopatía alcohólica asociada, la edad y el sexo dela persona, determinados factores genéticos y las inter-acciones con otras drogas18.

El déficit cognitivo progresa lentamente y algunosestudios consideran que puede empezar a manifestarsecuando la persona ha ingerido más de 1.000 Kg deetanol, a lo largo de su vida. Se detecta mediante laevaluación neuropsicológica y puede estar asociado auna reducción del volumen del cerebro pero puede serreversible, por lo menos de manera parcial. La reso-nancia magnética y la tomografía cerebral sugierenuna ligera relación entre la intensidad del consumo dealcohol y la dilatación del tercer ventrículo26.

El grado de atrofia cerebral es mayor en función de laedad del paciente, pero no parece estar en relación consu grado de deterioro neuropsicológico, evaluado me-diante la exploración psicométrica. Además, se ha com-probado que la intensidad de la atrofia cerebral puederevertir con la abstención continuada de bebidas alcohó-licas. Parece, por tanto, que la atrofia cerebral de la TCes una medida poco sensible del grado de deterioro del

paciente alcohólico, siendo más fiable la exploraciónpsicométrica del rendimiento cognitivo del paciente.

Las técnicas de neuroimagen estructural coincidenen el hallazgo de una pérdida del tejido cerebral difusa.Los hombres ancianos parecen más vulnerables a losefectos tóxicos del alcohol sobre el cerebro, particular-mente en los lóbulos frontales, en comparación a losjóvenes y las mujeres parecen más vulnerables quelos hombres. Las crisis convulsivas por abstinencia, losdéficits nutricionales y otros trastornos médicos aso-ciados al alcoholismo (traumatismos cráneo-encefáli-co, alteraciones cerebro-vasculares, etc.) parecen agra-var el daño cerebral inducido por el consumo excesivode alcohol. Se han detectado alteraciones de los cuer-pos mamilares, hipocampo y cuerpo calloso; así comoreducción en el tamaño de determinadas estructuras ce-rebrales sin que el paciente presentara signos de ence-falopatía. Los déficits estructurales en el cerebelo y enel tálamo, han sido relacionados con alteraciones delequilibrio y en el sentido del olfato, respectivamente.

Tras cuatro semanas de abstinencia de alcohol de-terminadas áreas del cerebro tienden a su recupera-ción. Períodos de abstinencia más prolongados (tresmeses) se han asociado a una recuperación adicional,como la reducción del volumen del tercer ventrículo.La sustancia blanca parece ser especialmente vulnera-ble a la lesión, cuando el paciente recae y reinicia elconsumo de alcohol, tras un período previo de absten-ción.

Entre los síntomas que pueden estar asociados a lasdiversas encefalopatías alcohólicas destacan la ataxiade extremidades inferiores y la alteración del equili-brio, que pueden estar asociadas a una atrofia cerebe-losa y a la atrofia cerebral generalizada. En la encefa-lopatía de Wernicke se ha comprobado la atrofia delos cuerpos mamilares, mediante resonancia. La Mie-linolisis central pontina, que afecta la sustancia blancacerebral de la base de la protuberancia, y que pareceestar asociada a malnutrición, alteraciones electrolíti-cas y una rápida corrección de la hiponatremia. La en-fermedad de Marchiafava-Bignami, caracterizada porla desmielinización o necrosis del cuerpo calloso y deotras estructuras cerebrales, puede afectar también apacientes no alcohólicos, al igual que ocurre con elsíndrome de Wernicke-Korsakoff, debido a déficits vi-tamínicos18.

El ensanchamiento de los ventrículos laterales y deltercer ventrículo, así como de los surcos y cisuras ce-rebrales, signos indirectos de atrofia cerebral, secun-darios al consumo excesivo de bebidas alcohólicas,parecen ser reversibles cuando el paciente deja de be-ber de manera continuada. Otras alteraciones estructu-



rales asociadas al alcoholismo serían la atrofia cerebe-losa, la reducción del tamaño de estructuras como elhipocampo o los cuerpos mamilares, implicadas en lostrastornos amnésicos y la reducción del tamaño delcuerpo calloso, tanto en pacientes alcohólicos, comoen el síndrome alcohólico fetal26.

Los cambios estructurales que se observan en lospacientes alcohólicos, del tipo disminución del ta-maño del cerebro, debido a una atrofia cortical, y en-sanchamiento de los ventrículos cerebrales, van enparalelo al grado de disminución del metabolismoenergético. Pero sólo la disminución del metabolismodel lóbulo frontal, mediante PET, correlaciona con elrendimiento en los tests de planificación y de memoriaa corto plazo y no en cambio los cambios estructuralesque se aprecian en la resonancia magnética6.

Espectro del alcohol en el cerebro

El alcohol aparece en forma de un triple pico, a laderecha del espectro de la resonancia magnética, de-jando a su izquierda los picos de otras moléculas,(como colina, creatinina, N-acetilaspartato); y se dis-tribuye en dos compartimentos. El alcohol del com-partimento libre se encuentra disuelto en los fluidosintra y extracelulares, presenta un tiempo de relajaciónmás prolongado y es visible en el espectro como elpico más elevado. El alcohol del otro compartimentolo constituyen las moléculas de etanol que están uni-das a las membranas celulares y tiene un tiempo de re-lajación más corto, no siendo visible en el espectro dela resonancia magnética.

Las personas que presentan una elevada toleranciaal alcohol, tienen menos moléculas de etanol ligadas alas membranas celulares, tal vez por una mayor rigi-dez de dichas membranas y más cantidad de etanol enel compartimento libre. Por ello su espectro presentaun pico del alcohol más elevado.

Además se puede estudiar también el efecto de to-lerancia aguda, entre una y dos horas después delconsumo de alcohol. De hecho los signos de intoxi-cación aguda son mayores durante la fase ascendenteque durante la descendente de la curva de alcohole-mia, debido al desarrollo de dicha tolerancia agudaal etanol.

Al comparar el espectro del alcohol en la sustanciablanca y gris se aprecia que el pico del espectro del al-cohol es más elevado en la sustancia gris que en lablanca y cuando se utiliza la opción de imagen espec-troscópica, la señal del alcohol es mayor a lo largo dela línea media, entre ambos hemisferios, entorno a lasustancia gris cortical.

Alteraciones estructurales en el abuso de cocaína

Se ha detectado una correlación entre la duracióndel abuso de cocaína y la amplitud máxima de las as-tas frontales de los ventrículos laterales, sugiriendouna relación dosis-efecto.

Los resultados preliminares del estudio BADACO,sobre la atrofia cerebral y sus consecuencias funciona-les, apuntan a que el abuso crónico de cocaína induceatrofia cerebral que se asocia a disfunción cognitiva yelectrofisiológica. Sugieren que la base patogénicapara la atrofia sería la isquemia cerebral y sus conse-cuencias son parcialmente reversibles, mediante laabstinencia de cocaína. Los estudios con SPECT hanencontrado déficits de perfusión cerebral en los abu-sadores de cocaína, pero con frecuencia, no aparecenasociados a la atrofia cerebral, detectada medianteRME o bien tomografía cerebral.

Los estudios efectuados en dependientes de cocaí-na, mediante resonancia magnética estructural (RME)y tomografía cerebral (TC), han reportado un aumen-to de la relación entre la anchura de los ventrículo yla de todo el cerebro (llamada tasa ventrículo-cere-bral) (Pascual-Leone y cols., 1991; Morgan y cols.,1993). También se han encontrado lesiones cerebralesdebidas a un accidente vascular cerebral que puedehaber pasado desapercibido.

Cambios patológicos tisulares, debidos a neurotoxi-cidad del abuso de cocaína, pueden inducir un aumen-to del contenido de agua en los tejidos cerebrales quepueden hacerse evidentes mediante un enlentecimien-to del tiempo de relajación transverso (T2) de la RME.También pueden aparecer pequeñas imágenes hiperin-tensas que corresponden a lesiones del estriado, en loscortes coronales, que corresponden al terriotorio delas ramas antero-laterales de las arterias cerebralesmedia y anterior, que con frecuencia presentan hemo-rragias en los pacientes dependientes de cocaína.

La neurotoxicidad del abuso de cocaína sobre losganglios basales puede manifestarse a través de sínto-mas clínicos sutilies, como déficit de concentración omemoria27 o trastornos motores extrapiramidales per-sistentes, como los movimientos coreo-atetoides, co-nocidos entre los adictos como «baile del crack»28.

Lesión neuronal en el abuso de cocaína

Se han detectado alteraciones persistentes en los ló-bulos frontales de cocainómanos abstinentes, con dis-minución de los compuestos N-acetilados en la sus-tancia gris, indicador de lesión neuronal en el córtexfrontal, debido al consumo de cocaína y también au-



mento de la concentración de mioinositol en sus lóbu-los frontales, que serían indicadores de proliferaciónglial. Dicho incremento de la actividad glial implicaun proceso reactivo en el cerebro y ha sido detectadotambién en otras encefalopatías.

Es decir, que el consumo crónico de cocaína estáasociado con lesión neuronal, que se caracteriza poruna disminución de compuestos N-acetilados en elcórtex frontal y por activación glial (aumento de mioi-nositol) tanto en la sustancia gris, como blanca fronta-les, que serían más acusados en los hombres; mientrasque las mujeres presentaban un mayor incremento demioinositol en la sustancia blanca frontal. Por tanto,existen diferencias regionales y entre sexos, con refe-rencia a la concentración de los citados metabolitoscerebrales29.

Estos hallazgos estarían también en concordanciacon la disminución de receptores dopaminérgicos,asociada a hipometabolismo en los lóbulos frontales,encontrada en otros estudios7.

Déficits neuropsicológicos en correlación conneuroimagen

Existen dos amplias categorías de alteraciones neu-ropsiquiátricas en la dependencia de cocaína. Por unlado están los trastornos afectivos y de ansiedad, comoel trastorno por crisis de angustia, que puede persistiraños después de haber dejado de tomar cocaína. Porotro lado están los déficits cognitivos, detectados has-ta 18 meses después de retirar la cocaína, con dificul-tades en las tareas que requieren concentración y me-moria reciente y alteraciones en tareas motoras, quesugieren síntomas parkinsonianos27.

Los pacientes que presentaban un déficit en laperfusión cerebral mostraron también un deterioroneuropsicológico en diversos tests, sobre todo enaprendizaje espacial y organización. Por tanto, noparece que exista una correlación precisa pero sí quese produce una asociación entre el deterioro psicoló-gico en memoria y concentración y la presencia demúltiples déficits de perfusión cerebral. Además, laexploración neuropsicológica dio cuenta de déficitde atención, memoria, formación conceptual, flexi-bilidad mental y dificultades para inhibir las con-ductas inapropiadas, lo cual recibe el nombre de de-sinhibición conductual, asociado a déficits del FSC(SPECT), que persistían seis meses después de ha-ber abandonado el consumo de cocaína, lo cual su-giere que dichos déficits pueden ser persistentes opermanentes16.

Conclusiones y orientaciones futuras

Los estudios de neuroimagen funcional, que evalúanel metabolismo cerebral de la glucosa, han comproba-do que la administración aguda de sustancias psicotró-picas (como alcohol o cocaína), suelen producir unadisminucióin global del metabolismo cerebral. Sinembargo, la administración aguda de cocaína o metil-fenidato, en personas con dependencia de cocaína,puede inducir estados de craving, que pueden estaracompañados de la activación metabólica de la mayo-ría de estructuras subcorticales (como los núcleos cau-dado, accumbens, tálamo) y corticales (como el córtexprefrontal, orbitario, dorso-lateral y cingulado ante-rior), que constituyen el llamado circuito córtico-es-triado-talámico.

El craving de cocaína inducido por estímulos condi-cionados, en pacientes dependientes de cocaína, se haasociado a un aumento del flujo sanguíneo cerebral(FSC) en la amígdala y el córtex cingulado anterior, perotambién a una disminución del FSC en ganglios basales.

Tras el cese del consumo continuado de cocaína, enabusadores de dicha sustancia, se produce un aumen-to del metabolismo en córtex frontal orbitario y gan-glios basales, durante la fase de abstinencia aguda,que tiende a renormalizarse hacia las cuatro semanas deabstención de cocaína, asociado a una disminuciónde receptores dopaminérgicos D2 y a una disminución dela liberación de dopamina.

Una vez finalizado el tratamiento de desintoxica-ción, los pacientes dependientes del alcohol suelenpresentar una disminución general del metabolismo ydel FSC, asociados a déficits cognitivos característicosde la primera etapa de la recuperación, que tienden arenormalizarse durante la tercera y cuarta semanas deabstención de bebidas alcohólicas.

El abuso continuado de alcohol puede inducir défi-cits cognitivos, como dilatación de los ventrículos ce-rebrales, retracción del parénquima cerebral y atrofiacerebelosa; mientras que el abuso continuado de coca-ína puede producir déficits de perfusión cerebral quepersisten hasta 6 meses después de la retirada de cocaí-na; junto con signos de lesión cerebral, debidos a al-gún accidente vascular cerebral que puede haber pa-sado desapercibido y una correlación entre déficitsneuropsicológicos y las áreas cerebrales que presentanuna perfusión cerebral alterada.

En el futuro, la investigación sobre neuroimagenpodría orientarse hacia las tecnologías de imagenfuncional, que asociadas a mediciones conductuales(cuestionarios de craving, inventarios de estado deánimo, reactividad a estímulos); o bien, paradigmas de



auto-administración, o de activación (mediante la ad-ministración de fármacos); ayudarían a perfilar los cir-cuitos neuroanatómicos y bioquímicos asociados alrefuerzo o al craving inducidos por sustancias psico-trópicas. Tal vez determinados radiofármacos permiti-rán caracterizar los procesos neuroquímicos (de sínte-sis y liberación de neurotransmisores y densidad dereceptores y transportadores), asociados al refuerzo oal craving inducidos por sustancias psicotrópicas.

Por otro lado, se podrían estudiar los circuitos cere-brales relacionados con los déficits cognitivos y con-ductuales que pueden estar relacionados con la difi-cultad para controlar su consumo. De esta manera sepodrían identificar las estructuras relacionadas con el

auto-control y la capacidad de resistencia al cravingde sustancias, cuyo funcionamiento alterado podríaser un factor esencial en la dependencia de sustanciaspsicotrópicas y en la vulnerabilidad aumentada paralas recaídas.

Finalmente, el descubrimiento de nuevos marcado-res neuro-biológicos de vulnerabilidad hacia el abusode sustancias, que permitieran detectar poblacionesde riesgo elevado para el desarrollo de alguna drogo-dependencia, en niños o adolescentes, podría facilitarel diseño de nuevas estrategias farmaco-terapéuticas,así como también de intervenciones específicas, diri-gidas hacia la prevención primaria de las drogode-pendencias.



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Neuroimagen y drogodependencias

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