NICHOS TERAPÉUTICOS ENNICHOS TERAPÉUTICOS EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS

José Mª Gutiérrez UrbónCongreso SEFH 2013

Nichos terapéuticos

• Parcela de la terapia antimicrobiana no• Parcela de la terapia antimicrobiana no cubierta por la oferta disponible

• Identificar aquellas situaciones en la práctica clínica diaria en que echamos en p qfalta un antimicrobiano con unas características particulares

Antibiótico ideal. Características• Eficaz (Bactericida; amplio espectro o espectro

selectivo)• Perfil de seguridad (toxicidad selectiva, con pocas

reacciones adversas). No alergénicog• Ecológico (no inductor de resistencias, que preserve

la flora microbiana normal)a o a c ob a a o a )• Farmacocinética adecuada (Fácil de administrar,

biodisponibilidad oral distribución rápida ybiodisponibilidad oral, distribución rápida y completa, vida media larga). No potencial de interaccionesinteracciones

• Precio razonable

Antibiótico ideal…

• Para utilizarlo idealmente

Mercado saturado• 70 principios activos• Familias de antibióticos:

– BetalactámicosMacrólidos

– QuinolonasSulfamidas– Macrólidos

– AminoglucósidosGl copéptidos

– Sulfamidas– Tetraciclinas

O a olidinonas– Glucopéptidos – Oxazolidinonas…

• Para la mayor parte de los procesos infecciososPara la mayor parte de los procesos infecciosos disponemos de varias alternativas terapéuticas eficaces y seguraseficaces y seguras

CANVAS 2. Ceftarolina vs vancomicina +CANVAS 2. Ceftarolina vs vancomicina aztreonam en IPPBc

Con los agentes actualmente disponibles obtenemos porcentajesCon los agentes actualmente disponibles obtenemos porcentajesde éxito clínico y microbiológico difícilmente superables

Crisis de nuevos antibióticos

http://www.rff.org/RFF/Documents/ETC-06.pdf

Crisis de nuevos antibióticos

NN EENo No EEnterococoSSSStafilococoKKKKlebsiellaAAAAcinetobacterPP dPPseudomonasEE t b tEEnterobacter

BGN no fermentadores

Sensibilidad en % de los aislados en hemocultivos. CHUAC 2012

as b m ma

m em a acin

o

úmce

pa

ip-T

azob

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m

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mip

enem

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acin

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floxa

olis

tina

N Pi Az

Ce

Ce

Im M A C Co

P. aeruginosa 71 89 69 87 83 83 73 97 80 95

A. baumanii 12 25 30 40 40 42 67 95

BGN no fermentadores

Stenotrophomonas maltophilia

N í l í l ó i b i i CVCNeumonía en patología pulmonar crónica, bacteriemias por CVC

Forma con facilidad biopelículas que le permiten pervivir en el medio hospitalario, en dispositivos, agua e incluso solución de clorhexidina

Resistencia intrínseca a aminoglucósidos, carbapenémicos y muchos betalactámicos.Sensibilidad variable a cotrimoxazol, levofloxacino y tigeciclina.

BGN no fermentadores

Necesidad urgente de nuevos antibióticos con actividad frente a BGN no fermentadores

Stenotrophomonasmaltophiliamaltophilia

Acinetobacter baumanii

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

BGN productores de carbapenemasas

Brote Klebsiella OXA-48• 62 pacientes infectados + 9 colonizados• 43,5% mortalidad bruta• CMI90 ERT>32 mg/L, CMI90 IMP, MRP>16 mg/L

ITU 22/62Antibiótico S(%)

Amikacina 97ILQ 17/62

Hemocultivos (+) 23/62Colistina 90

Tigeciclina 73( ) 3 gec c a 73

Fosfomicina 66

J Antimicrob Chemother 2013; 68:89-96

N b M i d ió E E di

Antibióticos en carteraNombre Mecanismo de acción Espectro Estudios

clínicos

Avibactam Inhibidor de BLEEs y Asociado a ceftazidima Fase III en IIAcAstraZeneca carbapenemasas y ceftarolina

BGN multiRe ITUc

MK-7655 Inhibidor de BLEEs y Sinergia con imipenem Diseño en fase 7 55MSD

ycarbapenemasas

g pen P.aeruginosaresistentes

III en IIAc e ITUc

Monosulfactam Monobactam Inhibe la BGN P aeruginosa A Fase IMonosulfactamBasilea Pharmaceutica

Monobactam. Inhibe lasíntesis del peptidoglucano

BGN, P. aeruginosa, A.baumanii, S maltophiliay Burkhoderia spp

Fase I

Derivados del Inhibe la leucil ARNt BGN resistentes Fase II IIAcDerivados del borónicoGSK

Inhibe la leucil-ARNtsintetasa. Bloquea la síntesis proteica

BGN resistentes,P. aeruginosaAcinetobacter spp y S maltophilia

Fase II IIAc

maltophilia

I f i ( i i ) C b é i

Enterobacterias productoras de BLEEs• Infecciones graves (comunitarias): Carbapenémico

es el Ab de elección• Otros betalactámicos: Actividad relativa según CMI• Resistencia a quinolonasq• Otras opciones: Aminoglucósidos, tigeciclina,

fosfomicinafosfomicina• Carencia: Agentes con actividad frente a BLEEs vía

IV y por vía oral para iniciar un tratamientoIV y por vía oral para iniciar un tratamiento ambulatorio o hacer terapia secuencial

Cocos Gram positivos

S. aureus meticilin resistente Resistentes a betalactámicos,quinolonas y otras familias de Ab

SCN

• Antibióticos

AbE. faecium

• Antibióticos:– Glucopéptidos– Linezolid IV, OR– Tigeciclina

Actividad frente BGN y SARMNeumonía comunitariaI f ió d i l

g– Daptomicina

Infección de piel y partes blandas

– Ceftarolina

Cocos Gram positivos• Caso clínico:• Paciente con osteosarcoma e infección de prótesis p

osteoarticular por SARM, receptor de ciclos de quimioterapia. Alta hospitalaria

• Inicia linezolid por vía oral. Desarrollo de anemia y trombopeniat o bope a

• Tratamiento diario con daptomicina en hospital de díadía

• Necesidad de agente por vía oral alternativa a linezolidlinezolid

Cobertura de amplio espectro• Simplificación del tratamiento de la infección

nosocomial del paciente crítico.• Cobertura SARM + P. aeruginosa• Tratamiento actual: Imipenem 1 g/6 h + linezolid 600Tratamiento actual: Imipenem 1 g/6 h linezolid 600

mg/12 h → 6 dosis/día, Volumen: 1400 ml• Tratamiento ideal: Monoterapia con agente con• Tratamiento ideal: Monoterapia con agente con

actividad frente a SARM y P. aeruginosa

HOSPITALIZACIÓN A DOMICILIO• Agentes con vida media larga que permitan

esquemas de administración IV en dosis única diaria

Cocos G+ BGN

Teicoplanina Ceftriaxonap

Daptomicina Ertapenem

AminoglucósidosAminoglucósidos

Necesidad de antibióticos con actividad frente a P. aeruginosa que permitan dosis única diaria IV

Y mejor aún: por vía oralY mejor aún: por vía oral

Infecciones fúngicas profundas• Nuevas dianas terapéuticas

Aspergilosis invasivap g

Tasas de respuesta del 50%Margen de mejora g jmuy grande

Se precisanSe precisan antifúngicosseguros y bien tolerados contolerados con MDA alternativos

N Eng J Med 2002; 347(6): 408-15

ITU por Candida spp

Elimnación renal inalteradol lFluconazol 70-80%

Voriconazol 2%Equinocandinas <5%Anfotericina B lipídica NDAnfotericina B lipídica NDFlucitosina 85-90%

No disponemos de un tratamiento óptimo para la did i C did lbicandiduria por Candida no albicans

Citomegalovirus• Tto de elección: Ganciclovir/valganciclovir• Alternativas: Foscarnet, cidofovir, Ig antiCMVg• Problemas:

– ResistenciaResistencia– Toxicidad – Ganciclovir: 20-40% neutropenia y trombopenia 5-10%Ganciclovir: 20 40% neutropenia y trombopenia, 5 10%

toxicidad neurológica– Foscarnet: 20-50% nefrotoxicidad5– Cidofovir: Nefrotoxicidad

Citomegalovirus• Se necesita un antiviral con buen perfil de seguridad

para profilaxis• Se necesita un antiviral eficaz (sin resistencia) para

terapia anticipada y tratamiento de la enfermedad por CMV

Profilaxis antibiótica quirúrgica• Ab de elección: cefazolina, amox-clav

Características Ab ideal

Espectro reducido a flora endógena

Perfil de tolerancia y seguridadPerfil de tolerancia y seguridad

BaratoBarato

Vida media prolongadap g

Profilaxis antibiótica quirúrgica

120140

cg/m

L)

80100120

ón (m

c

406080

ntra

ció

020

once

n

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

tiempo (h)

c

p ( )

Profilaxis antibiótica quirúrgica

120

140/m

L)

100

120

ón (m

cg/

60

80

entr

ació

20

40

conc

e

0

20

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0tiempo (h)tiempo (h)

Profilaxis quirúrgica antibiótica

Indicadores de calidad

I di ió d fil iIndicación de profilaxis

Elección del antibiótico

Dosis y vía de administración

Momento de administración 1ª dosis

D i i t t iDosis intraoperatoria

Duración de profilaxisp

Penetración en LCR• Factores que rigen la penetración al LCR de un

fármaco• Tamaño molecular.

Lipofilicidad.Unión a proteínas plasmáticasTransporte ActivoMetabolismo en el SNC

• Meninges inflamadas la penetración de fármacos se presume g p pque incrementa por pérdida de la capacidad de la BHE de funcionar correctamente debido al proceso inflamatorio cerebral.

Penetración en LCRó• AUC LCR / AUC plasma de algunos antibióticos (meninges

intactas/inflamadas)P i ili 0 02 / 0 2• Penicilinas 0.02 / 0.2Amoxicilina 0.03 / 0.3Piperacilina 0 03 / 0 3Piperacilina 0.03 / 0.3Ceftriaxona 0.007 / 0.15Cefotaxima 0.007 / 0.017Imipenem / 0.14Meropenem 0.047 / 0.39Q i l 0 3 / 0 7 0 9Quinolonas 0.3 / 0.7 - 0.9Vancomicina 0.18 / 0.3Cloramfenicol 0 6 / 0 6Cloramfenicol 0.6 / 0.6Cotrimoxazol 0.18 / 0.5

Ab NO betalactámicos

Consumo de antibacterianos en DDD/100 estancias CHUAC año 2012

Antibacterianos 101,33

Betalactámicos 62,25

¡Alergia a betalactámicos!

Alta dependencia de betalactámicos.Necesidad de incorporación de otras familias de antibióticos con MDA distintos

Conclusiones• Necesitamos antibióticos con actividad frente a

microrganismos multi-resistentes• Necesitamos nuevas familias de antibióticos con

mecanismos de acción distintos• Nuevos agentes para infecciones emergentes:

hongos, viruso gos, us• Necesitamos agentes que mejoren las

características farmacocinéticas de los disponibles:características farmacocinéticas de los disponibles: vida media, absorción oral, distribución tisular