Dr. JosDr. Joséé A. A. CamineroCaminero LunaLuna
Servicio de NeumologServicio de Neumologíía.a.
Hospital Univ. Hospital Univ. ““Dr. Dr. NegrNegríínn””
Las Palmas de G.C. EspaLas Palmas de G.C. Españñaa
UnionUnion Internacional contra la TB (La Internacional contra la TB (La UnionUnion))
Novedades en el Diagnóstico y el
Tratamiento de la TB-MDR
Métodos de Detección de Resistencias
-- Historia detallada y dirigida de FHistoria detallada y dirigida de Fáármacosrmacos
-- Pruebas de Pruebas de SusceptibilidadSusceptibilidad::-- Aportan InformaciAportan Informacióón n TardTardííaa
-- No exacta correlaciNo exacta correlacióón n ““in vitroin vitro””
e e ““in vivoin vivo””
-- Muy CreMuy Creííbles para bles para H, R, H, R, FQsFQs, AG, AG
-- Poco CrePoco Creííbles para el Restobles para el Resto
-- InterpretarInterpretar adecuadamenteadecuadamente
Test de Test de Susceptibilidad Susceptibilidad
RAPIDOSRAPIDOS
¿¿ QuQuéé eses
RAPIDO ?RAPIDO ?
Test de Susceptibilidad Test de Susceptibilidad RRáápidospidos
1. Técnicas Fenotípicas
2. Técnicas GenGenééticasticas
Pruebas de Sensibilidad Genéticas
1. 1. LINE PROBE ASSAY (LPA)LINE PROBE ASSAY (LPA)
a.) Innoa.) Inno--LipaLipa-- Testado y Validado en Cultivo crecidoTestado y Validado en Cultivo crecido
b.) b.) GenoType MDRGenoType MDR--TB Assay (Hain Test)TB Assay (Hain Test)-- Testado y Validado en Cultivo CrecidoTestado y Validado en Cultivo Crecido-- Buena Reproductibilidad en Esputo Directo (1 dBuena Reproductibilidad en Esputo Directo (1 díía)a)
TEST GENOTIPICOS. Pruebas MolecularesTEST GENOTIPICOS. Pruebas Moleculares
2. 2. GeneXpertGeneXpert SystemSystem (Cepheid)(Cepheid)-- PCR en PCR en TiempoTiempo RealReal-- TestadoTestado y y ValidadoValidado en en EsputoEsputo DirectoDirecto (2 (2 horashoras))
Que es GeneXpert ?
• Es una técnica que se utiliza para realizar un diagnóstico rápido de la tuberculosis y paradetectar resistencia a la Rifampicina.
• Lo hace al detectar la presencia de ADN de Mycobacterium tuberculosis en la muestra y también identifica los cambios en el ADN quepueden producir la resistencia a la Rifampicina
• Es una PCR en Tiempo Real
GeneXpert MTB/RIF
Lava y filtra
Automáticamente
la muestra
Lisa los organismos
para liberar ADN
Mezcla moléculas de
ADN con reactivos
de PCR
Amplificación y
detección en tubo de
reacción integrado
Licuefacción e
inactivación del esputo
con reactivo 2:1
Transferencia de 2 ml de
material al cartucho
Inserción del cartucho en
plataforma de testeo MTB-
RIF
Fin del trabajo manual
Impresión del
resultado del test
Tiempo del test 1 hora 45 minutos
Test
Resultado DETECCIÓN MTB: LOW
Resistencia RIF: NOT DETECTED
Aporte del Gen Xpert al diagnóstico de la TBC Sensible y Resistente e Fármacos
- Aporte al Diagnóstico de la TB Sensible �
Amplificación de M. TB en muestras Paubacilares
- Aporte al Diagnóstico de la TB con Resistencia a
Fármacos � Amplifica rpoB, el gen responsable
del 95% de las resistencias a RIF- Además, en el terreno, más del 95% de los aislados
resistentes a RIF lo son también a INH � MDR-TB
MTB/RIF aportó una Sensibilidad global del 68% (95% CrI
61% - 74%) y una Epecificidad del 99% (95% CrI 98% - 99%),
(23 estudios, 7151 participants).
En pacientes con Baciloscopia Negativa
Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y
Extrapulmonar en Adultos y Niños.
Recomendaciones OMS, 2013
27 Estudios incluyendo 9558 participantes fueron incluidos en la Revisión
Xpert MTB/RIF consiguió una
Sensibilidad global del 95% (95% CrI 90% - 97%), (17 estudios,
555/2624 muestras) y una Especificidad del 98% (95% CrI 97%
- 99%), (24 estudios, 2414 muestras, verdaderos negativos y
falsos positivos).
Para Detección de Resistencia a Rifampicina
Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y
Extrapulmonar en Adultos y Niños.
Recomendaciones OMS, 2013
27 Estudios incluyendo 9558 participantes fueron incluidos en la Revisión
Aporte del Gen Xpert al diagnóstico de la TBC Sensible y Resistente e Fármacos
- Después de más de 100 años parece que hay una
herramienta diagnóstica con capacidad de reemplazar a la
Baciloscopia en el Dg inicial de la TB
- Su máxima aplicación en el Dg inicial de la TB es en
aquellos pacientes con alta sospecha de TB y BK(-), sobre
todo en aquellos con riesgo de morir (VIH+)
- Su máximo aporte en el Dg de la TB con Resistencia a
Fármacos es en pacientes previamente tratados o con alta
sospecha de MDR-TB
16
17
Line Probe Assay procedure overview
1 DNA Extraction2 Amplification (PCR)
3 Hybridization (Detection) 4 Result interpretation
• Es un instrumento que se utiliza para realizar un diagnóstico rápido de la tuberculosis y para detectar resistencia a la Rifampicina y a INH.
• Lo hace al detectar la presencia de ADN de Mycobacterium tuberculosis en la muestra y también identifica los cambios en el ADN que pueden producir la resistencia a la Rifampicina y a la Isoniacida
• Es una PCR convencional ���� 2 días
Qué es el Ensayo de Prueba en Linea (LPA):
Genotype MTBDRplus?
- 14 comparisons for RIF and 15 for INH in 10 articles
-- RIFRIF: : SensitivitySensitivity: 98,1%; : 98,1%; SpecificitySpecificity: 98,7%: 98,7%
-- INHINH: : SensitivitySensitivity 84,3%; 84,3%; SpecificitySpecificity: 99,5%: 99,5%
20
Line Probe Assay (LPA/Genotype/HAIN) para
Fármacos anti-TB de Segunda Línea
The Cochrane Library 2014, Issue 10
Theron G, et al. The Cochrane Library 2014, Issue 10
- Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl
realizados directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo
realiaron directa e indirectamente.
- Como test para detección de Resistencia a FQ medido contra TSD
basados en cultivo:
- Sensitivilidad Global:
- Realizado Indirectamente: 83.1%
- Realizado Directamente: 85.1%
- Especificidad Global:
- Realizado Indirectamente: 97.7%
- Realizado Directamente: 98.2%
The Cochrane Library 2014, Issue 10
-Por lo tanto, el resultado RESISTENTE puede creerse
Siempre y el Resultado Susceptible solo tendrá un 15% de
resultados Falsos
-Conocer un Resultado RESISTENTE al inicio del tratamiento
pueder ser fundamental en el resultado final del enfermo
���� Deberíamos Reemplazar este Fármaco por otro para
Reforzar el Regimen
- Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de MTBDRsl realizados
directamente, 5 estudios realizados indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e
indirectamente.
- Como test para detección de Resistencia a DISL medido contra TSD basados en cultivo:
- Sensibilidad Global:- Realizado Indirectamente para todas las DISL: 76.91%
- Ak: 87.9% // - Kn: 66.9% // - Cm: 79.5%- Realizado Directamente para todas las DISL: 94.4%
- Epecificidad Global:- Realizado Indirectamente para todas las DISL: 99.5%
- Ak: 99.5% // - Kn: 98.6% // - Cm: 97.3%- Realizado Directamente para todas las DISL: 98.2%
The Cochrane Library 2014, Issue 10
-Por lo tanto, el resultado RESISTENTE puede creerse
Siempre y el Resultado Susceptible solo tendrá un 25% de
resultados Falsos (menos para Ak)
-Conocer un Resultado RESISTENTE al inicio del tratamiento
pueder ser fundamental en el resultado final del enfermo
���� Deberíamos Reemplazar este Fármaco por otro para
Reforzar el Regimen
- Incluyeron 21 estudios: 14 estudios reportaron la Precision de
MTBDRsl realizados directamente, 5 estudios realizados
indirectamentel y 2 que lo realiaron directa e indirectamente.
- Como test para detección de TB-XDR, medido contra TSD
basados en cultivo:
- Sensibilidad Global: 70.9%
- Especificidad Global: 98.8%
The Cochrane Library 2014, Issue 10
PropuestaPropuesta IDEALIDEAL parapara unauna DetecciDeteccióónn PrecozPrecoz de la TB y de la TB y parapara EvitarEvitar la la posibleposible
AmplificaciAmplificacióónn de de ResistenciasResistencias en en condicionescondiciones de PNTde PNT
Sospecha TB
GeneXpert
Susc. RIF 2 HRZE / 4 HR BK+ 2º m ���� LPA
Res. RIF. LPA FSL
Susc. Fq+DISL
Estandarizado
FSL
Pre-XDR o XDR Individualizado
FSLTSF Convencional FSL
2 HRZE / 7HR2 HRZE / 7HR
Susceptible MDR-TB**
Mono-Resist H
99--12 HRZE12 HRZE
- Esperamos que a muy corto plazo, todos los países del
Mundo tengan la posibilidad de realizar GeneXpert a
todos los Sospechosos de padecer TB. Por supuesto, a
un costo asequible….
- Esta sería una de las condiciones para poder conseguir
las CERO muertes, enfermedad y sufrimiento por TB
Caminero JA, Migliori GB. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1352-53
Tratamientode la
TB-MDR
RequerimientosRequerimientos MMíínimosnimos parapara disediseññarar un un EsquemaEsquema de de TratamientoTratamiento de la TB (Sensible o de la TB (Sensible o ResistenteResistente))
2. 2. DOSDOS de estas Drogas deberde estas Drogas deberíían ser an ser ESENCIALESESENCIALES, al menos , al menos UNAUNAcon buena actividad con buena actividad BactericidaBactericida y y UNAUNA con buena actividad con buena actividad EsterilizanteEsterilizante �������� DeberDeberíían mantenerse todo el Tratamientoan mantenerse todo el Tratamiento
4. 4. Tiempo Suficiente Tiempo Suficiente para Curar sin Recapara Curar sin Recaíídasdas�������� Drogas con Drogas con mayor Actividad mayor Actividad EsterilizanteEsterilizante (RIF, PZ, Mx?) pueden (RIF, PZ, Mx?) pueden reducir el tiempo de Tratamientoreducir el tiempo de Tratamiento
3. Otras 3. Otras DOSDOS drogas deberdrogas deberíían ser an ser ACOMPAACOMPAÑÑANTESANTES, para proteger , para proteger la accila accióón de las drogas ESENCIALES n de las drogas ESENCIALES �������� Habitualmente no Habitualmente no son necesarias despuson necesarias despuéés de la negativizacis de la negativizacióón de la Bk o Cult.n de la Bk o Cult.
1. Al Menos 1. Al Menos 4 Drogas Nuevas, 4 Drogas Nuevas, o con probable eficaciao con probable eficacia
Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013
ActividadActividad y y ToxicidadToxicidad de los de los FFáármacosrmacos antianti--TBTB
PrevenciPrevencióónn dede ActividadActividad ActividadActividad ToxicidadToxicidad
ActividadActividad ResistenciasResistencias BactericidaBactericida EsterilizanteEsterilizante
AltaAlta BajaBaja
BajaBaja AltaAlta
RifampicinaIsoniazidaEthambutol
InyectablesFluoroquinol.EthionamidaCicloserinaPASLinezolid?
Pirazinamida
IsoniazidaRifampicinaLfx / Mfx
InyectablesLinezolidBedaquilina?Delamanid?
EthionamidaPirazinamida
RifampicinaPirazinamidaMfx / Lfx
LinezolidClofaziminaBedaquilina?Delamanid?
EtambutolRifampicinaIsoniazidaFluoroquinol.
InyectablesPirazinamida
Resto
Moderada Moderada
Adapted from: Caminero JA, et al. Treatment of TB. Eur Respir Monogr 2012; 58: 154–166.
ClasificaciClasificacióón Racional de Fn Racional de Fáármacos antirmacos anti--TBTB
Grupo 1:Grupo 1: Drogas Drogas PrimeraPrimera LLíínea, Oralnea, Oral-- H, R, Z (Esenciales)H, R, Z (Esenciales)- E (Acompañantes)
Grupo 3:Grupo 3: Inyectables S.L Inyectables S.L (Esenciales)(Esenciales):: Km, Km, AkAk, Cm, Cm
Grupo 2:Grupo 2: QuinolonasQuinolonas (Esenciales): (Esenciales): Altas dosis Altas dosis LfxLfx, o Mx, o Mx
Grupo 4:Grupo 4: Otras Drogas de Segunda LOtras Drogas de Segunda Lííneanea::EthEth//PthPth, Cs/, Cs/TzTz, PAS, PAS
Grupo 5:Grupo 5: Posibles Drogas de Posibles Drogas de Refuerzo ?Refuerzo ?::-- Esenciales: Esenciales: LinezolidLinezolid, , BedaquilinaBedaquilina ?, ?, DelamanidDelamanid ??-- AcompaAcompaññantes: antes: ClofazClofaz., ., CarbapenemCarbapenem, , AmoxiAmoxi//ClavClav..
Todos los PosiblesTodos los Posibles
SSóólo 1lo 1
SSóólo 1lo 1
Hasta completar 4Hasta completar 4
Si < 4Si < 4
Adapted from: Caminero JA, et al. Lancet Infect Dis 2010; 10: 621–29Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013
6 Cm(6 Cm(AkAk))--MfxMfx--PtoPto--Cs / 15 Cs / 15 MfxMfx--PtoPto--Cs)Cs)
TratamientoTratamiento de la TB segde la TB segúún Patrn Patróón n ResistenciasResistencias4. Multi4. Multi--drogodrogo--resistencia (H+R mresistencia (H+R míínimo), pero sin Resist. a FSLnimo), pero sin Resist. a FSL
-- Posibilidad de Posibilidad de ÉÉxitoxito > 80> 80--85 %85 %-- Reacciones Reacciones Adversas ModeradasAdversas Moderadas-- SeverasSeveras �������� 2020--30 30 %%-- PrecioPrecio > 3.000 > 3.000 –– 5.000 US$5.000 US$-- Requiere ManejoRequiere Manejo EspecializadoEspecializado
Tratamientos
Acortados para
la TB-MDR
Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684––692, 2010692, 2010
-- BangladeshBangladesh: 427 MDR: 427 MDR--TB (1997TB (1997--2007) not receiving previously SLD2007) not receiving previously SLD
-- 206206 (4 Kn(4 Kn--PthPth--HH--GxGx--CfzCfz--EE--Z / 5 GxZ / 5 Gx--CfzCfz--EE--Z) Z) �������� CURE 87.9%CURE 87.9%((relapserelapse--free) (95% CI, 82.7free) (95% CI, 82.7––91.6)91.6)
-- Major adverse drug reactions were infrequent and manageable.Major adverse drug reactions were infrequent and manageable.
-- Compared with the 221 patients treated with regimens based on Compared with the 221 patients treated with regimens based on ofloxacin and commonly prothionamide throughout, the ofloxacin and commonly prothionamide throughout, the hazard ratio of any adverse outcome was 0.39 (95% hazard ratio of any adverse outcome was 0.39 (95% confidence interval, 0.26confidence interval, 0.26––0.59).0.59).
- The 4-month intensive phase was extended until sputum smear conversion.
- Of the 515 patients (enrolled from 2005 to 2011) ���� 84.4% had a bacteriologically favorable
outcome.
- Due to extensive disease with delayed sputum conversion, only half of the patients completed
treatment within 9 months ���� however, 95% complete treatment within 12 months.
- Eleven patients failed or relapsed, and 93.1% of the 435 patients who were successfully treated
completed at least 12 months post-treatment follow-up.
- The strongest risk factor for a bacteriologically unfavorable outcome was high-level FQ
resistance, particularly when compounded by initial pyrazinamide (PZA) resist.
- Low-level FQ resistance had no unfavorable effect on treatment outcome.
- 12-month standardised regimen: 4 Gx-Cfz-E-Z-Kn-Pth-H / 8 Gx-Cfz-E-Z
- 65 MDR-TB were included and analysed: Cure: 58 patients (89.2%), 6 died and 1
defaulted.
- All 49 patients assessed at the 24- month follow-up after cure remained smear-
and culture-negative.
- One of 58 patients tested for HIV (1.7%) infection was positive.
- Twenty-five patients (39.7%) were severely affected (BMI 616 kg/m2).
- The main adverse events were vomiting (26.2%) and hearing impairment (20%),
but no treatment had to be stopped.
- Standardised 12-month regimen including gatifloxacin, clofazimine,
prothionamide, ethambutol and pyrazinamide throughout, supplem. by kanamycin
and isoniazid during an IP of a minimum of 4 months.
- Among the 150/236 eligible and treated patients:
- 134 (89%) successfully completed treatment, 10 died, 5 were lost, 1 failed
and none relapsed.
- 30 (20%) were HIV positive and 41 (27%) had radiographic involvement of five or
six of the six lung zones.
- The most important adverse drug event was hearing impairment (43%).
The evaluation of effectiveness and safety of a shorter
standardized treatment regimen for multidrug-resistant
tuberculosis
4* 4* KnKn--PthPth--H**H**--MfxMfx((GtxGtx)**)**--CfzCfz--EE--Z / Z /
5 5 MfxMfx((GfxGfx)**)**--CfzCfz--EE--Z)Z)
* 4 * 4 monthsmonths oror untiluntil SmSm-- ((maximummaximum 6 m)6 m)
** High doses
Table 2 Daily drug dosages used for standardized shorter multidrug-resistant
anti-tuberculosis treatment (to be adjusted to the selected regimen in the country)
Drug Weight group
Less than 30 kg 30 kg to 50 kg More than 50 kg
Gatifloxacin 400 mg 600 mg 800 mg
Moxifloxacin 400 mg 600 mg 800 mg
Clofazimine 50 mg 100 mg 100 mg
Ethambutol 800 mg 800 mg 1200 mg
Pyrazinamide 1000 mg 1500 mg 2000 mg
Isoniazid 300 mg 400 mg 600 mg
Prothionamide 250 mg 500 mg 750 mg
Kanamycin† 15 mg per kilogram body weight (maximum 1 g)
†For adults over 59 years of age, the dose will be reduced to 10 mg/kg (max dose 750
mg).
66--8 8 KnKn(Cm)(Cm)--FqFq--EtoEto--Cs) / 15Cs) / 15--18 (18 (FqFq--EtoEto--Cs)Cs)
Tratamiento de la TB segTratamiento de la TB segúún Patrn Patróón Resistenciasn Resistencias4. Multi4. Multi--drogodrogo--resistencia (H+R mresistencia (H+R míínimo), pero sin Resist. a FSLnimo), pero sin Resist. a FSL
-- Posibilidad de Posibilidad de ÉÉxito < 70 %xito < 70 %-- Reacciones Adversas Reacciones Adversas �������� 1010--30 30 %%-- Precio > 3.000 Precio > 3.000 –– 5.000 US$5.000 US$-- Requiere Manejo EspecializadoRequiere Manejo Especializado
¿¿ QuQuéé papel pueden jugar papel pueden jugar LinezolidLinezolid, , BedaquilineBedaquiline, ,
DelamanidDelamanid//PretomanidPretomanid y y otros Nuevos Fotros Nuevos Fáármacos en el rmacos en el Tratamiento de la TBTratamiento de la TB--MDR ?MDR ?
Rational Classification of Anti-TB Drugs. New Proposal
Group 1: First Line Drugs, Oral (H,R,E,Z)- H, R (Core)- E, Z
Group 4: SL Injectables (Core): Km, Ak, Cm
Group 2: Fluoroquinolones (Core):High dose Lfx, or Mox
Group 5: Eth/Pth, Clofaz., Carbapenems
Group 6: Cs, PAS, Amx/Clavul.
AllPossible
1
1
Until4 New
ExceptionalExceptionalIf < 4If < 4
Caminero JA, Scardigli A. Eur Respir J 2015 (in Press)
Group 3: Linezolid, Bedaquiline, Delamanid As much
as possible
Linezolid
Oxazolidinonas
• Nueva (1987) clase de antibióticos orales de amplio espectro
• Linezolid ha sido el primero registrado por la FDA
• Inhibe la Síntesis Temprana de las proteínas
• Otros miembros con excelente actividad “in vitro”contra M. Tb (Sutezolid > linezolid > eperezolid)
• La activitidad “in vivo” de Sutezolid es similar a H y RBarbachnyn MR, et al. J Med Chem 1996; 39:680-685
Cynamon MH, et al. Antimicrob Agent Chemother 1999;43:1189-91
Ma Z, et al. Lancet 2010; 375: 2100–09
- 41 XDR-TB with response to any available chemotherapeutic option
during the previous 6 months � Randomly assigned to linezolidtherapy that started immediately or after 2 months, at a dose of 600
mg per day, without a change in their background regimen.
- By 4 months, 15 of the 19 patients (79%) in the immediate-startgroup and 7 of the 20 (35%) in the delayed-start group had culture conversion (P=0.001).
- Most patients (34 of 39 [87%]) had a negative sputum culture within
6 months after linezolid had been added to their drug regimen.
N Engl J Med 2012; 367:1508-1518
- The proportion of sputum culture conversions in the linezolid group was
78.8% by 24 months, significantly higher than that in the control group
(37.6%, p,0.001).
- The treatment success rate in linezolid group was 69.7%, significantly
higher than that in the control group (34.4%, p50.004).
- 27 (81.8%) patients had clinically significant adverse events in the linezolid
group, of whom 25 (93%) patients had events that were possibly or
probably related to linezolid. Most adverse events resolved after reducing
the dosage or temporarily discontinuing Lz.
• LINEZOLID
– Alto Perfil de Toxicidad (Toxicidad Hematológica y poli-neuritis) cuando se da más de 6-8 semanas
– Muy Caro (50 US$ / día)
Oxazolidinonas. Problemas
EXCELENTEEXCELENTE FFáármaco Antirmaco Anti--TB TB
- 29 MDR-TB treatment failure patients (sixteen had laboratory proven XDR-TB, and rest 13 had MDR-TB with resistance to any quinolone but sensitive to injectables)
- All patients received daily unsupervised therapy with linezolid, one injectable agent, one fluoroquinolone and two or more other drugs.
- Out of total 29 patients, 89.7% patients achieved sputum smear and culture conversion; 72.4% showed interim favorable outcome; 10.3% died, 6.8% failed and 10.3% patients defaulted.
- Linezolid had to be stopped in 3 (10.3%) patients due to adverse reactions.
- The outcome of treatment of 16 XDR-TB patients was comparable to the other 13.
Linezolid en India:1 US$/600 mg
- Honeybourne et al (1): LZ 600 mg/12 in 10 adults ����concentration:
- Serum: 13.4 mg·L−−−−1
- Alveolar macrophages: 8.1 mg·L−−−−1
- Epithelial lining fluid: 25.1 mg·L−−−−1
- Suggesting a good penetration of LZ into the pulmonary tissues.
- Single daily administration of 375 mg (2) LZ led to a similar maximum
concentrations (Cmax) in serum (10.8 mg·L−−−−1), which is exceeding the
predicted MICs twenty-fold [2].
- KOH et al. [3] could even show that a mean Cmax of 11.6 mg·L−−−−1 (range
1.5–15 mg·L−−−−1) could be achieved by a daily use of 300 mg.
Linezolid. Tissue Concentration
1. Honeybourne D, Tobin C, Jevons G, et al. Intrapulmonary penetration of linezolid. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1431–1434.
2. MacGowan AP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of linezolid in healthy volunteers and patients with Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51 Suppl. 2:ii17–ii25.
3. Koh WJ, Kwon OJ, Gwak H, et al. Daily 300 mg dose of linezolid for the treatment of intractable multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J Antimicrob
Chemother 2009; 64: 388–391.
Bedaquilina
- A finales de Diciembre 2012, la FDA aprobóInterinamente Bedaquilina para el tratamiento de la TB-MDR.
- Es la Primera droga anti-TB aprobada en 40 años.
FDA aprueba Bedaquilina
Ma Z, et al. Lancet 2010; 375: 2100–09
TMC 207 (R207910, Bedaquiline o J)
- Descubierta por Janssen, en desarrollo por TIBOTEC y TB Alliance
- Inhibe la bomba de protones de la Sintasa de ATP de Mycobacterium tuberculosis
- Activa contra cepas sensibles y resistentes a drogas anti TB convencionales
- Estudio Fase IIb en MDR-TB
- TMC207 + régimen de 2da línea vs placebo + régimen de 2da línea por 8
semanas, esterilizó el esputo en 48% de los pacientes vs 9% en el caso
del placebo.
- Al cabo de 2 años de tratamiento, se curaron 81% de los pacientes que
recibieron TMC207 + régimen estándar vs 57% de los que recibieron solo
el régimen estandar
- On the basis of WHO outcome definitions for MDR-TB, cure
rates at 120 weeks were 58% in the bedaquiline group and 32%
in the placebo group (P=0.003).
- The overall incidence of adverse events was similar in the two
groups ���� There were 10 deaths in the bedaquiline group and 2
in the placebo group, with no causal pattern evident.
- Laboratory testing of the minimal inhibitory concentration (MIC)
of bedaquiline seems to suggest a breakpoint for susceptibility at
<0.5μμμμg/ml in agar medium; however, until a specific DST assay
for bedaquiline is developed, clinicians will not be able to be
guided by MIC values or DST results when composing a regimen
- Dose: 400mg daily for the first two weeks, followed by 200mg
three times per week at least 48 hours apart, for a total maximum
duration of 24 weeks.
- Available data suggest better uptake of bedaquiline when
administered with food.
The use of Bedaquiline in the treatment of MDR-TB
WHO Interim policy guidance, June 2013
- To be used as one of the 4 effective drugs in:
1.MDR-TB witha. known adverse drug reactions, poor tolerance, or contraindication to
any component of the combination regimen; orb. unavailability or lack of a guaranteed supply of a drug
2.Pre-XDR-TB
3.XDR-TB
The use of Bedaquiline in the treatment of MDR-TBWHO Interim policy guidance, June 2013
Delamanid
y
Pretomanid(PA-824)
- Dos Nitroimidazoles están en desarrollo clínico:
- Pretomanid es un miembro de la familia nitroimidazo-oxazine.
- Delamanid es un miembro de la familia nitroimidazo-oxazole.
Nitroimidazoles
N
N
OH
O2NCH3
N
N O
NO2
OOCF3
nitroimidazol
piran
*
PAPA--824824 metronidazolmetronidazol
Mutagenesis
Active onreplicating MTB
Active on non-replicating MTB +
+
-
+
-
+
NAPs y Metronidazol
Olaru ID, et al. Eur Respir J 2014. ERJ Express. Published on November 27, 2014 as doi: 0.1183/09031936.00162314
Pretomanid y DelamanidPretomanid y Delamanid
� Compuestos bactericidas potentes con
� actividad antituberculosa. Inhiben la síntesis proteica y la biosíntesis de los ácidos micólicos de la pared celular
� blanco de acción reducido (alta especificidad para TB )
� Eficacia potencial
�� Modelo murino: absorciModelo murino: absorcióón oral. Actividad a los 10 dn oral. Actividad a los 10 díías as comparable a INHcomparable a INH
� actividad contra las cepas MDR-TB estudiadas
- The mean 14-day EBA of PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide (n=13; 0·233 [SD 0·128]) was significantly higher than that of bedaquiline (14; 0·061 [0·068]), bedaquiline- pyrazinamide (15; 0·131 [0·102]), bedaquiline-PA-824 (14; 0·114 [0·050]), but not PA-824-pyrazinamide (14; 0·154 [0·040]), and comparable with that of standard treatment (ten; 0·140 [0·094]).
- Treatments were well tolerated and appeared safe. One patient on PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide was withdrawn because of corrected QT interval changes exceeding criteria prespecified in the protocol.
- Interpretation: PA-824-moxifloxacin-pyrazinamide is potentially suitable for treating drug-sensitive and multidrugresistant tuberculosis.
Bactericidal Activity of Pyrazinamide and Clofazimine Alone and in Combinations with
Pretomanid and Bedaquiline
Andreas H Diacon, et al. Am J Respir Crit Care Med. First published online 26 Jan 2015 as DOI:
10.1164/rccm.201410-1801OC
- To evaluate the 14-day bactericidal activity of C and Z in monotherapy and in
combinations with Pa and B.
- The primary endpoint was the mean daily fall in log10 M. TB colony
- Estimated activities were:
- 0.167 (95% CI: 0.075 - 0.257) for B-Pa-Z- 0.151 (95% CI: 0.071 - 0.232) for standard treatment
- 0.124 (95% CI: 0.035 - 0.214) for B-Z-C
- 0.115 (95% CI: 0.039 - 0.189) for B-Pa-Z-C
- 0.076 (95% CI: 0.005 - 0.145) for B-Pa-C
- Z alone had modest activity (0.036; 95% CI: -0.026 - 0.099)
- C had no activity alone (-0.017; 95% CI: -0.085 - 0.053) or in combinations.
- B-Pa-Z, including two novel agents without resistance in prevalent M. TB
strains, is a potential new tuberculosis treatment regimen.
- Delamanid (OPC-67683) is a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative that
inhibits mycolic acid synthesis.
- In a recently published randomized placebo-controlled multinational
clinical trial, 481 patients were assigned to receive delamanid 100 mg twice
daily, delamanid 200 mg twice daily, or placebo for 2 months in
combination with an optimized background regimen.
- Culture conversion at 2 months in a liquid culture system was more likely in
patients who received delamanid 100 mg twice daily (45.4%, p = 0.0008))
or delaminid 200 mg twice daily (41.9%, p=0.04) than placebo.
- Similarly with solid media, conversion occurred in 53.8%, 65.2% and 33.6%,
respectively.
- Adverse events were distributed relatively equally across the three groups
except that QT prolongation was more common in the delamanid group.
Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl
J Med 2012;366:2151-60.
- Favourable outcomes were observed in 143/192 patients (74.5%) who
received delamanid ≥≥≥≥6 months, compared to 126/229 patients (55.0%)
who received delamanid for ≤≤≤≤2 months.
- Mortality was reduced to 1.0% among those receiving long-term delamanid,
versus short-term/no delamanid (8.3%), p<0.001.
- Treatment benefit was also seen among patients with XDR-TB
- Conclusion: This analysis suggests that treatment with delamanid for 6 months
in combination with an optimized background regimen can improve
outcomes and reduce mortality among M/XDR-TB
- Dose in adults is 100mg twice a day, irrespective
of body-weight, for a period of six months.
- As bioavailability was higher when given after a standard meal,
delamanid should preferably be delivered after a meal.
- There was no evidence that delamanid 200mg twice a day was
more effective than the 100mg dose and the higher dose was
associated with higher rates of adverse events including QT
interval prolongation
- There is as yet no standardized DST method for delamanid, nor a
commercially available test
The use of Delamanid in the treatment of MDR-TB
WHO Interim policy guidance, October 2014
- To be used as one of the 4 effective drugs in:
1.MDR-TB witha. known adverse drug reactions, poor tolerance, or contraindication to
any component of the combination regimen; orb. unavailability or lack of a guaranteed supply of a drug
2.Pre-XDR-TB
3.XDR-TB (Janssen does not give the Drug)
The use of Delamanid in the treatment of MDR-TBWHO Interim policy guidance, October 2014
Novedades en el Diagnóstico y el
Tratamiento de la TB-MDR
1. 1. DiagnDiagnóósticostico1. 1. PresentePresente aaúúnn basadobasado en en BkBk + + CultivoCultivo + TSF (+ TSF (LimitantesLimitantes))
2. 2. FuturoFuturo �������� Test Test MolecularesMoleculares rráápidospidos parapara todostodos los los SospechososSospechosos TBTB
2. 2. TratamientoTratamiento1. 1. PresentePresente: Cm: Cm--MfxMfx--PtoPto--Cs Cs �������� EsquemasEsquemas AcortadosAcortados (9 (9 mesesmeses))
2. 2. FuturoFuturo posibleposible con con otrosotros FFáármacosrmacos: : LzdLzd--DlmDlm//PmdPmd-- BdqBdq))
