1
NUEVAS ESTRATEGIAS EN LA LUCHA CONTRA LA RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS: INHIBICIÓN DEL QUORUM SENSING INTRODUCCIÓN El uso generalizado de antibióticos ha aumentado la resistencia en reservorios humanos, animales y en el medio ambiente, incluso entre bacterias que no eran diana de los fármacos Es el momento de replantearse la estrategia antibacteriana desarrollando nuevas terapias: Ejemplo de ello son los Inhibidores del Quorum sensing (QS), fármacos dirigidos contra los factores de virulencia DESARROLLO DE ANTIBIÓTICOS TERAPIAS ALTERNATIVAS FÁRMACOS ANTIRRESISTENCIA FÁRMACOS ANTIVIRULENCIA CAUSAS DE LA RESISTENCIA BACTERIANA Raquel Lozano Juzgado. Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid RESULTADOS Hapteno AP4-5 Furanonas halogenadas Savirina Ab monoclonal AP4-24H11 Antagonismo del receptor mediante moléculas similares a la señal QS Moléculas naturales Moléculas sintéticas no peptídicas Análogos del ácido 3-oxo-C12-HSL, ácido tetrámico y ácido tetrónico Antagonistas naturales Análogos químicos de AHL y PQS Los sistemas QS comparten un patrón general de señalización Este patrón proporciona cuatro estrategias para bloquear el QS: 1) Bloqueo de la sintesis del autoinductor, 2) Eliminación del autoinductor, 3) Antagonismo del receptor de la señal, 4) Bloqueo de la unión proteína reguladora-ADN SÍNTESIS DE LA MOLÉCULA DE SEÑALIZACIÓN (AI) UNIÓN MOLÉCULA DE SEÑALIZACIÓN - RECEPTOR Inactivación del AI mediada por anticuerpos mediante el diseño de Haptenos similares a la señal QS Degradación enzimática del AI Antagonismo del receptor mediante moléculas similares a la señal QS Bloqueo de la interacción molécula reguladora - ADN Y Y Y ω-hidroxemodina Staphylococcus aureus GRAM-POSITIVA GRAM-NEGATIVA MECANISMO QS Pseudomonas aeruginosa Bloqueo de la síntesis de la molécula de señalización mediante análogos estructurales de los precursores de los AI Análogos de la S-adenosil-metionina Análogos del antranilato Lactonasas Acilasas Oxidorreductoras AI R AI INTERACCIÓN CON EL ADN Solonamida A y B, Hamamelitanino, Péptidos análogos, LDL oxidadas ¿Son los inhibidores de QS alternativas eficaces a los antibióticos? Revisar los mecanismos de Quorum sensing y las diferentes estrategias para inhibirlo Analizar las ventajas e inconvenientes de los Inhibidores de QS, así como sus perspectivas futuras OBJETIVOS Revisión bibliográfica de artículos de actualidad obtenidos a partir de bases de datos, principalmente Pubmed METODOLOGÍA ESTRECHO ESPECTRO DE ACCIÓN MENORES EFECTOS ADVERSOS MENOR RESISTENCIA BACTERIANA DIAGNÓSTICO PREVIO AL TRATAMIENTO NO EFICACES EN INMUNOCOMPROMETIDOS CONCLUSIONES Nuevas estrategias antimicrobianas como los Inhibidores de QS se encuentran en investigación El patrón general de señalización QS ofrece diferentes posibilidades para inhibir dichos circuitos Estos fármacos parece que podrán ser utilizados en monoterapia o de forma sinérgica con los antibióticos actuales extendiendo su vida útil y reduciendo el desarrollo de la resistencia bacteriana Planes de actuación para extender la vida útil de los antibióticos actuales Estrategias alternativas como coadyuvantes en la terapia antimicrobiana Uso de los inhibidores de QS en monoterapia o de forma sinérgica con los antibióticos tradicionales ACTUALIDAD PERSPECTIVAS FUTURAS Ventola, C. L. (2015). The Antibiotic Resistance Crisis: Part 1: Causes and Threats. Pharmacy and Therapeutics, 40(4), 277– 283 Gill, E. E., Franco, O. L., & Hancock, R. E. (2015). Antibiotic Adjuvants: Diverse Strategies for Controlling Drug-Resistant Pathogens. Chemical Biology & Drug Design, 85, 56–78 Reuter, K., Steinbach, A., & Helms, V. (2016). Interfering with Bacterial Quorum Sensing. Perspectives in Medicinal Chemistry, 8, 1 - 15 Scutera, S., Zucca, M., & Savoia, D. (2014). Novel approaches for the design and discovery of quorum-sensing inhibitors. Expert Opinion on Drug Discovery , 9(4), 353-366 LaSarrea, B., & Federle, M. J. (2013). Exploiting Quorum Sensing To Confuse Bacterial Pathogens. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 77(1), 73–111 Vipin, C. K. (2015). Quorum Sensing vs Quorum Quenching: A Battle with No End in Sight. Delhi: Springer India Clatworthy, A. E., Pierson, E., & Hung, D. T. (2007). Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature Chemical Biology, 3(9), 541 - 548 BIBLIOGRAFÍA PRESCRIPCIÓN INAPROPIADA USO INAPROPIADO EN GANADERÍA AUTOMEDICACIÓN E INCUMPLIMIENTO AHL PQS AIP 23000 PERSONAS AL AÑO MUEREN POR BACTERIAS RESISTENTES Gen anti-activador QsIA INHIBIDORES QS INHIBIDORES QS Bloqueo de la interacción molécula reguladora - ADN
