Institut Català d'Oncologia
Olga García CalduchMireia Morgades de la Fe
31 de gener 2013
Aplicacions de l’Anàlisi de Supervivència Aplicacions de l’Anàlisi de Supervivència en un Servei d’Hematologia Clínicaen un Servei d’Hematologia Clínica
Institut Català d'Oncologia
INDEXINDEX
1. Introducció
2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència
3. Objectius generals
4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB
5. Anàlisi de riscos competitius
6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics
7. Referències
Institut Català d'Oncologia
INDEXINDEX
1. Introducció
2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència
3. Objectius generals
4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB
5. Anàlisi de riscos competitius
6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics
7. Referències
Institut Català d'Oncologia
INTRODUCCIÓ (I)INTRODUCCIÓ (I)Entorn
-Servei Hematologia Clínica
-Hematologia: ciència que engloba l’estudi de l’etiologia, diagnòstic, tractament, pronòstic i prevenció de les malalties de la sang i dels òrgans hematopoètics (moll d’ós, ganglis limfàtics, melsa,...)
-Malalties:-Leucèmia-Limfoma-Mieloma
-Tractaments:-Quimioteràpia (QT)-Radioteràpia (RDT)-Transplantament hematopoètic (TPH)
Hospital Germans Trias i Pujol
Institut Català d'Oncologia
INTRODUCCIÓ (II)INTRODUCCIÓ (II)Variables d’interès en un estudi hematològic
Variables demogràfiques: sexe, edat.
Variables clíniques al moment del diagnòstic: estat general (ECOG), afectacions en diferents òrgans ( en especial: cervell (SNC) i moll d’ós (MO)), paràmetres de laboratori (leucòcits, hemoglobina, plaquetes,...),...
Data de diagnòstic
Remissió Completa (RC) i data de RC: moment en què es considera que “no hi ha malaltia”.
Recaiguda i data de recaiguda: moment en què “torna a haver-hi malaltia”.
Estat i data de darrer control: el pacient està viu o mort? Si és mort, necessitem la data de la mort i si és viu, la data en què es va visitar per darrer cop.
Causa i moment de la mort
Institut Català d'Oncologia
INTRODUCCIÓ (III)INTRODUCCIÓ (III)Objectius generals en un estudi hematològic
Anàlisi demogràfica: com és la nostra mostra en aquest estudi?
Taxa de RC- Factors de risc Regressió logística
Supervivència global: temps que passa entre el diagnòstic i la data de darrer control o la data de la mort.
-Factors de risc
Supervivència lliure de malaltia: temps que passa entre l’assoliment de la RC i la data de recaiguda.
-Factors de risc
ANÀLISI DE SUPERVIVÈNCIA
Institut Català d'Oncologia
INDEXINDEX
1. Introducció
2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència
3. Objectius generals
4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB
5. Anàlisi de riscos competitius
6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics
7. Referències
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (I)TEORIA (I)Anàlisi de supervivència
* Tipus d’anàlisi que s’utilitza quan necessitem analitzar dades que són mesures de
temps entre dos esdeveniments.
*Dades bàsiques per l’anàlisi de supervivència:
1. Esdeveniment: el fet que ens interessa estudiar (mort, curació d’una
malaltia,...)
2. Temps inicial / Temps zero: moment a partir del qual es mesuren les
duracions (data de naixement, data de diagnòstic,...)
3. Temps fins l’esdeveniment d’interès / temps d’esdeveniment: aquest
temps és una variable aleatòria positiva i amb distribució contínua.
4. Estat de l’individu a cada moment
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (II)TEORIA (II)Anàlisi de supervivència
- T: temps fins l’event d’interès, ξ (mort, curació, trencament d’una peça,...)
- T variable aleatòria no negativa corresponent a una població homogènia.
- Funció de supervivència (S): probabilitat que un individu sobrevisqui més de t
anys, és a dir, la probabilitat que l’esdeveniment ξ tingui lloc després de t anys.
0),()( ttTPtS
• S(0) = 1 ; S(∞) = 0
•S(t) funció monòtona decreixent
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (III)TEORIA (III)Anàlisi de supervivència
- Funció de distribució (F): 0),()( ttTPtF
•F(t) = 1 – S(t)
•F(0) = 0 ; F(∞) = 1
•F(t) funció monòtona creixent
- Funció de densitat (f): ][1
lim)(0
ttTtPt
tft
•f(t) ≥ 0
•Àrea total sota corba delimitada per f és 1
•Si T contínua
t
duuftTPtS )()()(
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (IV)TEORIA (IV)Anàlisi de supervivència
-Funció de risc:
Expressa com el risc canvia amb el temps. Conté la mateixa informació que la supervivència
però en termes de velocitat de canvi.
]|[1
lim)(0
tTttTtPt
tt
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (V)TEORIA (V)CENSURA I TIPUS DE CENSURA
- Censura: quan la informació sobre la supervivència d’alguns individus és
incompleta.
Censura per la dreta
Censura en un interval
Censura per l’esquerra
Censura doble
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (VI)TEORIA (VI)ESTIMADOR DE KAPLAN I MEIER
- Estimador no paramètric de la funció de supervivència per una mostra.
Sigui T1, T2, ..., Tn mostra de temps potencials d’event i C1, C2, ..., Cn temps de
censura. Aleshores, les dades observades són on:
nnYY ,,...,, 11
tYi iii
i
tYitYi i
ii
iii
iii
i
i
ii
i
dnn
dtStSV
in
in
ntS
Aleshores
CsiT
CsiT
CTY
)(
)(
)()(
)(
:
2
::
)())(ˆ())(ˆ(ˆ
1
11)(ˆ
0
1
},min{
on ni=nº individus vius just abans de Y(i) i di=nº individus que moren en el moment Y(i)
Institut Català d'Oncologia
Medias y medianas del tiempo de supervivencia
18,447 3,060 12,449 24,446 12,300 3,714 5,022 19,578Estimación Error típico Límite inferior
Límitesuperior
Intervalo de confianza al95%
Estimación Error típico Límite inferiorLímite
superior
Intervalo de confianza al95%
Mediaa
Mediana
La estimación se limita al mayor tiempo de supervivencia si se ha censurado.a.
TEORIA (VI)TEORIA (VI)ESTIMADOR DE KAPLAN I MEIER
Tabla de supervivencia
,800 Sí ,958 ,041 1 23
,867 Sí ,917 ,056 2 22
1,300 Sí ,875 ,068 3 21
1,400 No . . 3 20
3,500 No . . 3 19
4,267 Sí ,829 ,078 4 18
5,567 Sí ,783 ,086 5 17
6,700 No . . 5 16
7,767 Sí ,734 ,094 6 15
8,033 Sí ,685 ,099 7 14
8,867 Sí ,636 ,104 8 13
11,333 Sí ,587 ,107 9 12
12,267 Sí ,538 ,108 10 11
12,300 Sí ,489 ,109 11 10
16,333 Sí ,440 ,109 12 9
17,600 Sí ,391 ,107 13 8
17,633 Sí ,343 ,104 14 7
25,900 No . . 14 6
26,667 Sí ,285 ,101 15 5
28,267 Sí ,228 ,096 16 4
28,467 No . . 16 3
30,100 No . . 16 2
37,233 No . . 16 1
40,500 No . . 16 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
Tiempo Estado Estimación Error típico
Proporción acumuladaque sobrevive hasta el
momento Nº de eventosacumulados
Nº de casosque
permanecen
Mediana: 5.0)(ˆ tS
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (VII)TEORIA (VII)I SI VOLEM COMPARAR DIFERENTS POBLACIONS?
-Suposem que tenim dues mostres de dades de supervivència on podem definir les
dades observades com on
PROVA D’HIPÒTESI
)()(:
)()(:
211
21
tStSH
tStSHo
per t≤τ (on τ és el major temps observat)
per algun t≤τ
Els estadístics d’aquestes proves d’hipòtesi es basen en les diferències ponderades entre els riscos observats i els esperats, és a dir, en el número d’esdeveniments i el número d’individus a risc en cada temps.
Hi ha diferents proves d’hipòtesi: prova de Tarone i Ware, de Peto o la família de proves de Fleming i Harrington.
Prova de log-rang: mateix pes a cada observació. Treballa amb funcions de riscs proporcionals.
),,( iii ZY
i
i
Z
0 si Ti≤Ci si la dada i està censurada
1 si Ti≤Ci si la dada i no està censurada
1 si la dada i pertany a la mostra 12 si la dada i pertany a la mostra 2
},min{ iii CTY
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (VII)TEORIA (VII)I SI VOLEM COMPARAR DIFERENTS POBLACIONS?
Comparaciones globales
10,167 1 ,001Log Rank (Mantel-Cox)Chi-cuadrado gl Sig.
Prueba de igualdad de distribuciones de supervivencia paradiferentes niveles de Moll.
Comparaciones globales
,151 1 ,697Log Rank (Mantel-Cox)Chi-cuadrado gl Sig.
Prueba de igualdad de distribuciones de supervivencia paradiferentes niveles de ttoz.
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (VIII)TEORIA (VIII)MODEL DE COX
- Sigui T v.a que indica el temps fins un esdeveniment ξ i Z=Z1, Z2, ..., Zn el conjunt de
covariables fixes que es recullen a l’estudi i que anomenarem perfil de l’individu.
- Sigui λ0(t) la funció de risc d’un individu amb Z=0 (funció de risc basal).
- Aleshores, el model bàsic de Cox es defineix com:
)(}...exp{)(}'exp{)|( 022110 tZZZtZZt qq
qqZZZt
Zt
ond
...exp
)(
)|(
'
22110
HAZARD RATIO (HR)
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (VIII)TEORIA (VIII)MODEL DE COX
VALIDESA DEL MODEL
Comprovació de la hipòtesi de proporcionalitat de riscos.•És la hipòtesi bàsica del model de Cox: els riscos de dos individus amb covariants diferents són proporcionals.•Comprovació: analítics (interaccions amb el temps, gràfica o mitjançant anàlisi de residus).
Estudi dels residus.•En els models de Cox hi ha diferents tipus de residus:
-Residus de Cox-Snell-Residus basats en martingalas-Residus basats en l’score-Residus basats en la deviance-Residus de Schoenfeld
Institut Català d'Oncologia
INDEXINDEX
1. Introducció
2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència
3. Objectius generals
4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB
5. Anàlisi de riscos competitius
6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics
7. Referències
Institut Català d'Oncologia
Objectius generals de l’anàlisi de supervivènciaObjectius generals de l’anàlisi de supervivència
Descripció i resum dels temps de vida
Comparació de les distribucions dels temps
de supervivència entre dues o més poblacions.
Identificar factors de risc o factors pronòstics en el
desenvolupament de la supervivència estudiada.
ESTIMADORKAPLAN MEIER
PROVA DELLOG-RANG
MODEL DE COX
Institut Català d'Oncologia
INDEXINDEX
1. Introducció
2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència
3. Objectius generals
4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB
5. Anàlisi de riscos competitius
6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics
7. Referències
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (I)APLICACIÓ (I)PROTOCOL BURKIMAB
MALALTIAEl limfoma de Burkitt és un tipus de limfoma no hodgkinià altament agressiu, amb una alta incidència en pacients immunodeprimits, especialment amb HIV.
Tractament específic. Avanç molt important en els darrers anys. En molts estudis els pacients amb HIV eren exclosos.
PROTOCOLProtocol assistencial adaptat a l’edat, i en el que s’inclouen pacients amb limfoma de Burkitt, tant infectats amb el virus de l’HIV, com no infectats.
OBJECTIUSEstudiar les diferents respostes i supervivències al tractament pel limfoma de Burkitt, en un protocol assistencial.
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (I)APLICACIÓ (I)PROTOCOL BURKIMAB
DEFINICIONS DE LES RESPOSTES
-Remissió completa (RC): desaparició de l’enfermetat extramedul·lar, per examen físic i estudis d’imatge (primera reavaluació després del segon bloc de quimioteràpia).
-Mort en inducció: es defineix com la mort abans de la primera reavaluació.
-Recaiguda: aparició de nou de la malaltia, després d’haver assolit RC.
-Supervivència global (SG): temps entre la data de diagnòstic i la data de darrer control o la data de mort.
-Supervivència lliure de malaltia (SLM): temps entre la data de RC i la data de recaiguda.
Institut Català d'Oncologia
VIH–positivos
(n = 38)
VIH-negativos
(n = 80)
Total
(n = 118)P
Género, varón (%) 31 (82%) 54 (68%) 85 (72%) 0.129
Edad, mediana [min;max] 42 [20 ; 58] 47 [15 ; 83] 44 [15 ; 83] 0.111
Estadio Ann Arbor, n (%)I – II 5 (13%) 21 (26%) 26 (22%)
0.154 III - IV 33 (87%) 59 (74%) 92 (78%)
ECOG ≥2 21 (55%) 34/79 (43%) 55 (47%) 0.240
Afección extraganglionar (≥2 localizac.), n(%) 17 (45%) 38 (48%) 55 (47%) 0.845
Afección SNC, n(%) 3 (8%) 11 (14%) 14 (12%) 0.544
Enfermedad voluminosa (>10 cm), n(%) 14 (37%) 17 (21%) 31 (26%) 0.079
LDH elevada, n(%) 37 (97%) 69/78 (89%) 106/116 (91%) 0.162
APLICACIÓ (II)APLICACIÓ (II)PROTOCOL BURKIMAB
ANÀLISI DESCRIPTIVA
Institut Català d'Oncologia
Variable VIH + VIH - Total
Pacientes evaluables 38 80 118
Abandono temprano - 2 (3%) 2 (2%)
Muerte en inducción 5 (13%) 4 (5%) 9 (8%)
Resistencia 2 (5%) 4 (5%) 6 (5%)
Respuesta completa 31 (82%) 70 (87%) 101 (85%)
Recaída 2 (6%) 5 (7%) 7 (7%)
Muerte en remisión 5 (16%) 4 (6%) 9 (9%)
APLICACIÓ (III)APLICACIÓ (III)PROTOCOL BURKIMAB
RESPOSTA AL TRACTAMENT
Institut Català d'Oncologia
Variable Categoría n (118) Muertos inducción, n(%) p
GéneroVarón 85 9 (11%)
0.06Mujer 33 0
LDH , U/LNormal 10 0
0.616Aumentada 106 8 (8%)
Afectación extraganglionar
<2 localizaciones 63 3 (5%)0.301
≥2 localizaciones 55 6 (11%)
Infiltración SNCNo 104 9 (9%)
0.380Si 14 0
Enfermedad voluminosa
No 87 6 (7%)0.696
Si 31 3 (10%)
Categoría de edad<55 a. 91 7 (8%)
0.99≥55 a. 27 2 (7%)
ECOG* <2 62 0
0.001 ≥2 55 9 (16%)
Infiltración MONo 72 4 (6%)
0.479Si 46 5 (11%)
VIHNo 80 4 (5%)
0.145Sí 38 5 (13%)
APLICACIÓ (IV)APLICACIÓ (IV)Anàlisi univariant de mort en induccióAnàlisi univariant de mort en inducció
Institut Català d'Oncologia
Variable Categoría n (107) RC, n(%) p
GéneroVarón 75 71 (95%)
0.99Mujer 32 30 (94%)
LDH, U/LNormal 10 10 (100%)
0.99Aumentada 96 91 (95%)
Afección extraganglionar<2 localizaciones 60 59 (98%)
0.085≥2 localizaciones 47 42 (89%)
Afección SNC* No 94 91 (97%)
0.023 Si 13 10 (77%)
Enfermedad voluminosa No 79 75 (95%)
0.651 Si 28 26 (93%)
Categoría de edad<55 a. 83 71 (95%)
0.334≥55 a. 24 24 (100%)
ECOG<2 61 59 (97%)
0.648≥2 45 42 (93%)
Infiltración MONo 67 63 (94%)
0.99Si 40 38 (95%)
VIHNo 74 70 (95%)
0.99Sí 33 31 (94%)
APLICACIÓ (V)APLICACIÓ (V)Anàlisi univariant de la RC Anàlisi univariant de la RC
Institut Català d'Oncologia
Variable Categoría n (118) SG 5 a. (%) p
GéneroMasculino 85 74 ± 10%
0.815Femenino 33 70 ± 17%
LDH, U/LNormal 10 No eventos (100%)
0.091Aumentada 106 72 ± 9%
Afección extraganglionar<2 localizaciones 63 81 ± 10%
0.028≥2 localizaciones 55 64 ± 13%
Infiltración SNC No 104 76 ± 9%
0.036 Si 14 50 ± 26%
Enfermedad voluminosaNo 87 73 ± 10%
0.877Si 31 73 ± 16%
Categoría de edad<55 a. 91 72 ± 10%
0.697≥55 a. 27 76 ± 17%
ECOG <2 62 82 ± 10%
0.014 ≥2** 55 64 ± 13%
Infiltración MO No 72 84 ± 9%
0.001 Si** 46 56 ± 15%
VIH No 80 78 ± 10%
0.062 Sí 38 63 ± 15%
APLICACIÓ (VI)APLICACIÓ (VI) Anàlisi univariant de la SGAnàlisi univariant de la SG
Institut Català d'Oncologia
GRÀFICA DE SUPERVIVÈNCIA GLOBAL (SG)
APLICACIÓ (VI)APLICACIÓ (VI) Anàlisi univariant de la SGAnàlisi univariant de la SG
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (VI)APLICACIÓ (VI) Anàlisi univariant de la SGAnàlisi univariant de la SG
GRÀFICA DE SG SEGONS INFILTRACIÓ EN MOLL D’ÓS
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (VI)APLICACIÓ (VI) Anàlisi univariant de la SGAnàlisi univariant de la SG
GRÀFICA DE SG SEGONS L’ECOG
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (VII)APLICACIÓ (VII) Anàlisi univariant de la SLMAnàlisi univariant de la SLM
Variable Categoría n SLE 5 a (%) p
GéneroVarón 71 82 ± 13%
0.411Mujer 30 79 ± 15%
LDH, U/LNormal 10 No eventos (100%)
0.176Aumentada 75 78 ± 12%
Afección extraganglionar<2 localizaciones 59 88 ± 9%
0.171≥2 localizaciones 42 65 ± 30%
Infiltración SNC* No 91 86 ± 7%
0.027 Si 10 0%
Enfermedad voluminosa No 75 79 ± 13%
0.974 Si 26 85 ± 14%
Categoría de edad <55 a. 77 79 ± 12%
0.662 ≥55 a 24 87 ± 14%
ECOG <2 59 88 ± 9%
0.231 ≥2 42 72 ± 20%
Infiltración MO* No 63 94 ± 6%
0.001 Si** 38 56 ± 27%
VIH No 70 80 ± 17%
0.264 Sí 31 77 ± 15%
Institut Català d'Oncologia
GRÀFICA DE SUPERVIVÈNCIA LLIURE DE MALALTIA (SLM)
APLICACIÓ (VII)APLICACIÓ (VII)PROTOCOL BURKIMAB
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (VIII)APLICACIÓ (VIII)PROTOCOL BURKIMAB
GRÀFICA DE SLM SEGONS INFILTRACIÓ EN MOLL D’ÓS
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (IX)APLICACIÓ (IX)PROTOCOL BURKIMAB
MODEL DE COX PER LA SG
MODEL 1
VARIABLE exp(β) = HR IC (95%) p-valor
Loc. Extraganglionar 1.15 [0.474 , 2.78] 0.760
LCR 1.40 [0.510 , 3.85] 0.510
ECOG 2.50 [1.094 , 5.71] 0.03
Moll ós 2.77 [1.209 , 6,34] 0.016
MODEL 2
VARIABLE exp(β) = HR IC (95%) p-valor
ECOG 2.43 [1.13 , 5.22] 0.024
Moll ós 2.92 [1.38 , 6,20] 0.0052
Institut Català d'Oncologia
VALIDACIÓ DEL MODEL DE COX PER LA SG
APLICACIÓ (IX)APLICACIÓ (IX)PROTOCOL BURKIMAB
H0: riscos proporcionals per totes les variablesH1: no riscos proporcionals per alguna variable
VARIABLE rho chisq p-valor
ECOG -0.465 6.099 0.0135
Moll ós 0.085 0.211 0.6464
)(ˆ··073.1·886.0exp))(|(ˆ 0 tMOECOGtZt iii
)(}06.1exp{)()}('exp{))(|(ˆ 0101 tMOttZtZt j
Model de Cox estratificat per la variable ECOG
j=1: ECOG<2
j=2: ECOG≥2 )(}06.1exp{)()}('exp{))(|(ˆ 0202 tMOttZtZt j
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (IX)APLICACIÓ (IX)PROTOCOL BURKIMAB
MODEL DE COX PER LA SLM
MODEL 2
VARIABLE exp(β) IC (95%) p-valor
Moll ós 4.9 [1.5 , 16.2] 0.008
Validació de la hipòtesi de riscos proporcionals per la variable “Moll d’ós”: p=0.130
MODEL 1
VARIABLE exp(β) IC (95%) p-valor
SNC 1.61 [0.492 , 5.29] 0.43
Moll ós 4.94 [1.507 , 16.22] 0.0084
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (VIII)APLICACIÓ (VIII)PROTOCOL BURKIMAB
Mort inducció
Remissió Completa
Supervivència Global
Supervivència Lliure Malaltia
Infiltració MO
Infiltració SNC
ECOGGrup Risc =0
Pacients que no presenten cap factor de risc
Grup Risc =1
Pacients que presenten un factor de risc
Grup Risc =2
Pacients que presenten dos factors de risc
Grup Risc =3
Pacients que presenten tres factors de risc
Institut Català d'Oncologia
GRÀFIC PER LA SG SEGONS GRUP DE RISC
APLICACIÓ (IX)APLICACIÓ (IX)PROTOCOL BURKIMAB
Institut Català d'Oncologia
ÍNDEXÍNDEX
1. Introducció
2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència
3. Objectius generals
4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB
5. Anàlisi de riscos competitius
6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics
7. Referències
Institut Català d'Oncologia
TEORIA (I)TEORIA (I)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
• Clàssicament trobem una única causa d’esdeveniment, però pot ser que hagi més d’un tipus d’esdeveniment (esdeveniments alternatius o competitius).
• Risc competitiu (competing risk): esdeveniment que exclou l’observació d’un altre esdeveniment.
• En presència de riscos competitius no és correcte emprar el mètode de Kaplan-Meier (KM) ja que:
Els riscos competitius es tracten com a observacions censurades respecte a l’esdeveniment d’interès (s’assumeix que l’esdeveniment competitiu no és informatiu).
Es sobreestimen les funcions d’incidències acumulades (CIF).
Viu
Esdeveniment causa 1
Esdeveniment causa k
. . .
Institut Català d'Oncologia
n: nombre total de pacients que entren a l’estudi
1
( )i
i k k kk
n n e r c
11 1
( ) (1 )s
i
i i
eKM t
n
21 1
( ) (1 )s
i
i i
rKM t
n
12 1 2( ) ( ) ( )KM t KM t KM t
1 121 1
( ) ( )s
i
i i
eIC t KM t
n
[Gooley, Leisenring, Crowley, Storer.Stat Med, 1999 ]
TEORIA (II)TEORIA (II)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
ei: nombre de pacients que experimenten l’esdeveniment principal a l’instant ti
ri: nombre de pacients que experimenten l’esdeveniment alternatiu a l’instant ti
ci: nombre d’observacions censurades a l’instant ti
ni: nombre de pacients que continuen exposats al risc després de l’instant ti
Mètode Kaplan-Meier
Incidència acumulada 1 11IC KM
Esdeveniment principalEsdeveniment alternatiuObservació censurada
[Kalbfleisch and Prentice. Wiley, New York, 1980]
Institut Català d'Oncologia
Metodologia per a tractar els riscos competitius
I. Descriure cada tipus d’esdeveniment assumint que els altres no hi són. [Putter, Fiocco and Geskus. Stat Med 2007]
II. Descriure les incidències acumulades. Càlcul de les taxes de risc dels diferents grups (subriscos). [Fine and Gray. J Am Stat Assoc 1999]
III. Descriure el procés com una combinació de distribucions condicionals. Es basa en un model paramètric que simultàniament estima la proporció
d’individus que experimentaran cada esdeveniment i la distribució del temps de supervivència per a cada tipus d’esdeveniment com una Gamma Generalitzada.
[Checkley, Brower and Muñoz. Epidemiology 2010]
TEORIA (III)TEORIA (III)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
Institut Català d'Oncologia
Prova de Gray
Ens permet comparar les incidències acumulades en dues o més poblacions.
Seria l’equivalent a la prova del log-rang modificada (basada en una generalització dels estadístics basats en rangs).
TEORIA (IV)TEORIA (IV)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
[Gray. The Annals of Statistics 1988.]
Model de Fine i Gray
Seria l’equivalent al model de Cox modificat (la modificació tècnica consisteix en mantenir les observacions de riscos competitius en el conjunt de risc amb una ponderació decreixent).
[Fine and Gray. Journal of the American Statistical Association 1999]
Institut Català d'Oncologia
ÍNDEXÍNDEX
1. Introducció
2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència
3. Objectius generals
4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB
5. Anàlisi de riscos competitius
6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics
7. Referències
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (I)APLICACIÓ (I)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
Esdeveniment competitiu : mort relacionada amb el trasplantament (MRT).
Esdeveniment principal : recaiguda de la malaltia.TPH
t0
Un trasplantament de progenitors hematopoètics (TPH) és una opció de tractament curativa per a malalts amb leucèmia aguda.
Un TPH al·logènic és quan al malalt se l’infonen cèl·lules progenitores d’un donant: emparentat (germà) o no emparentat.
Abans de la infusió de les cèl·lules el malalt rep un tractament de quimioteràpia (acondicionament) que pot ser amb dosis convencionals o amb dosis d’intensitat reduïda.
Observació censurada: viu i no recaigut.
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (II)APLICACIÓ (II)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
Analitzem un total de n=97 pacients amb leucèmia aguda que reben un trasplantament de progenitors hematopoètics al·logènic (Alo-TPH) a l’ICO-HGTIP entre el 2000-2010.
Variable Categoria n (%)
Edat, mitjana (DE) 45,08 (13,98)
Gènere HomeDona
57 (59%)40 (41%)
Tipus TPH Emparentat No emparentat
58 (60%)39 (40%)
Estat malaltia al TPH RespostaNo resposta
69 (71%)28 (29%)
Tipus acondicionament ConvencionalIntensitat reduïda
64 (66%)33 (34%)
Taula 1. Característiques demogràfiques i del TPH de la sèrie global.
Institut Català d'Oncologia
Figura 2. Estimació 1-KM de la probabilitat de MRT.
Figura 1. Estimació 1-KM de la probabilitat de recaiguda de la malaltia.
APLICACIÓ (III)APLICACIÓ (III)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
0 2 4 6 8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
Years after HSCT
Pro
ba
bili
ty
0 2 4 6 8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
Years after HSCT
Pro
ba
bili
ty
Estimació 1-KM de la probabilitat de recaiguda als 8 anys: 42%, IC95% (27 , 57)
Estimació 1-KM de la probabilitat de MRT als 8 anys: 47%, IC95% (33 , 61)
Institut Català d'Oncologia
• Sintaxi en R utilitzada per a l’anàlisi de riscos competitius:
library(splines) library(survival) library(cmprsk)
dades=read.table("TPH.dat", header=TRUE) attach(dades)
km=survfit(Surv(time,fstatus)~group) plot(km,conf.int=F,fun="event",xlab="Years after HSCT", ylab="Probability")
fit=cuminc(time,fstatus,group,cencode="Alive") plot.cuminc(fit,xlab="Years after HSCT",ylab="Probability")
APLICACIÓ (IV)APLICACIÓ (IV)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
Carregar paquets
Lectura dades
Estimació 1-KM
Estimació CIF
Institut Català d'Oncologia
Figura 3. Estimació de la incidència acumulada per a la MRT i la recaiguda com a riscos competitius.
Incidència acumulada de MRT
als 8 anys: 39%, IC95% (28 , 50)
Incidència acumulada de recaiguda
als 8 anys: 30%, IC95% (19 , 41)
APLICACIÓ (V)APLICACIÓ (V)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
0 2 4 6 8
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Years after HSCT
Pro
ba
bili
ty TRM Relapse
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (VI)APLICACIÓ (VI)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
Probabilitat de Probabilitat de
recaiguda (8 anys), IC95% MRT (8 anys), IC95%
1-KM 42% (27 , 57) 47% (33 , 61)
CIF 30% (19 , 41) 39% (28 , 50)
Conclusió: El mètode de KM sobreestima la funció de la incidència acumulada.
Institut Català d'Oncologia
Figura 4. Estimació de la incidència acumulada per a la MRT i la recaiguda com a riscos competitius segons el tipus d’acondicionament.
Comparació de grups segons tipus d’acondicionament
mitjançant la funció de Gray
APLICACIÓ (VII)APLICACIÓ (VII)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
0 2 4 6 8
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Years after HSCT
Pro
ba
bili
tyRIC TRMSMC TRMRIC RelapseSMC Relapse
Institut Català d'Oncologia
APLICACIÓ (VIII)APLICACIÓ (VIII)ANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUSANÀLISI DE RISCOS COMPETITIUS
ACONDICIONAMENT
Convencional Intensitat reduïda p
MRT (8 anys), IC95% 38% (25 , 51) 41% (20 , 62) 0,976
Recaiguda (8 anys), IC95% 26% (13 , 39) 38% (19 , 57) 0,084
Conclusió: Tant per a la TRM com per a la recaiguda, no s’observen diferències significatives segons el tipus d’acondicionament.
Institut Català d'Oncologia
ÍNDEXÍNDEX
1. Introducció
2. Teoria de l’Anàlisi de Supervivència
3. Objectius generals
4. Aplicació en un protocol assistencial: BURKIMAB
5. Anàlisi de riscos competitius
6. Aplicació en el trasplantament de progenitors hematopoètics
7. Referències
Institut Català d'Oncologia
REFERÈNCIESREFERÈNCIES
1. Checkley, W., Brower, R., and Muñoz, A. Inference for mutually exclusive competing events through a mixture of generalized gamma distributions. Epidemiology, 21: 557-65 (2010).
2. Cox, D.R. and Oakes, D. Analysis of survival data. London: Chapman and Hall (1984).
3. Fine, J., and Gray R. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American Statistical Association, 94 (446): 496-509 (1999).
4. Gooley, T.A., Leisenring, W., Crowley, J., and Storer, B.E. Estimation of failure probabilities in the presence of competing risks: new representations of old estimations. Statistics in Medicine, 18: 695-706 (1999).
5. Gray, R.J. A class of k-samples tests for comparing the cumulative incidence of a competing risk. The Annals of Statistics, 16: 1141-1154 (1988).
6. Kaplan, E.L. and Meier, P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Statist Assoc, 53: 457-81 (1958).
7. Lee, E.T. Statistical methods for survival data analysis. New York: Wiley (1992).
8. Putter, H., Fiocco, M., and Geskus, R.B. Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Statistics in Medicine, 26 (11): 2389-2430 (2007).
Institut Català d'Oncologia
Gràcies per la vostra atenció.