Revisio ´n Optimizacio ´n del tratamiento me ´ dico de la acromegalia Juan J. Dı ´ez * y Pedro Iglesias Servicio de Endocrinologı´a, Hospital Ramo ´n y Cajal, Madrid, Espan ˜a Introduccio ´n La acromegalia es una enfermedad cro ´ nica caracterizada por una hiperactividad del eje somatotropo (hormona del crecimiento [growth hormone, GH]-factor de crecimiento insulinoide tipo I [insulin-like growth factor type I, IGF-I]) que se origina en la mayorı ´a de las ocasiones por un adenoma hipofisario secretor de GH 1 . Actualmente se considera una enfermedad multisiste ´ mica que produce no solo las deformidades caracterı ´sticas derivadas del excesivo crecimiento o ´ seo y de partes blandas, sino que se acompan ˜a de una importante comorbilidad y de un incremento de la mortalidad 2 . El tratamiento quiru ´ rgico es de eleccio ´n en la mayorı ´a de los pacientes con microadenomas y con macroadenomas que originan Med Clin (Barc). 2013;140(8):360–365 I N F O R M A C I O ´ N D E L A R T I ´ C U L O Historia del artı´culo: Recibido el 10 de julio de 2012 Aceptado el 23 de julio de 2012 On-line el 26 de octubre de 2012 Palabras clave: Acromegalia Ana ´ logos de somatostatina Pegvisomant Cabergolina Tratamiento me ´ dico R E S U M E N Los ana ´ logos de somatostatina son los agentes ma ´s ampliamente utilizados en el tratamiento primario y adyuvante (posquiru ´ rgico) de los pacientes con acromegalia. Disminuyen con gran eficacia las concentraciones de hormona del crecimiento (growth hormone, GH) y del factor de crecimiento insulinoide tipo I (insulin-like growth factor type I, IGF-I) y reducen el volumen del adenoma hipofisario. Sin embargo, en aproximadamente un tercio de los pacientes la respuesta a estos agentes no es satisfactoria. La optimizacio ´n del tratamiento me ´ dico de la acromegalia puede llevarse a cabo modificando la dosis o el intervalo de administracio ´n de los ana ´ logos de somatostatina, o bien mediante la combinacio ´n con otros agentes farmacolo ´ gicos. El incremento de la dosis o la frecuencia de administracio ´n se acompan ˜an de una reduccio ´n ulterior de las concentraciones de GH e IGF-I en una proporcio ´n no desden ˜ able de pacientes. Estas modificaciones no se acompan ˜an de un incremento relevante en el nu ´ mero o gravedad de los efectos adversos. El tratamiento combinado de ana ´ logos de somatostatina con pegvisomant ha mostrado reducir significativamente las concentraciones de IGF-I en casos de control inadecuado de la actividad de la enfermedad. La adicio ´n de cabergolina al tratamiento con ana ´ logos de somatostatina induce una ulterior reduccio ´n de los valores de IGF-I que es independiente de los valores se ´ ricos de prolactina. ß 2012 Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. Optimization of the medical treatment for acromegaly Keywords: Acromegaly Somatostatin analogues Pegvisomant Cabergoline Medical treatment A B S T R A C T Somatostatin analogues are the cornerstone in the first-line and adjuvant (postsurgical) therapy in patients with acromegaly. These drugs highly effectively decrease serum concentrations of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor type I (IGF-I), as well as pituitary adenoma size. However, in approximately one third of patients response to these agents is unsatisfactory. The optimization of the medical therapy for acromegaly can be accomplished by modifying the dose or the interval of administration of somatostatin analogues or by combining other pharmacological agents. Increasing the dose or frequency of administration is followed by an additional decrease in GH and IGF-I levels in a significant percentage of patients. These changes are not accompanied by a relevant increase in the number or severity of adverse events. Combined treatment with somatostatin analogues and pegvisomant has been shown to significantly reduce serum IGF-I levels in patients with inadequate control of disease activity. The addition of cabergoline to somatostatin analogue therapy is accompanied by a further decrease in IGF-I levels that is independent of serum prolactin concentrations. ß 2012 Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved. * Autor para correspondencia. Correo electro ´nico: [email protected](J.J. Dı ´ez). www .elsevier .es/m ed icin ac linic a 0025-7753/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.07.024
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Med Clin (Barc). 2013;140(8):360–365
Revision
Optimizacion del tratamiento medico de la acromegalia
Juan J. Dıez * y Pedro Iglesias
Servicio de Endocrinologıa, Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Espana
I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O
Historia del artıculo:
Recibido el 10 de julio de 2012
Aceptado el 23 de julio de 2012
On-line el 26 de octubre de 2012
Palabras clave:
Acromegalia
Analogos de somatostatina
Pegvisomant
Cabergolina
Tratamiento medico
R E S U M E N
Los analogos de somatostatina son los agentes mas ampliamente utilizados en el tratamiento primario y
adyuvante (posquirurgico) de los pacientes con acromegalia. Disminuyen con gran eficacia las
concentraciones de hormona del crecimiento (growth hormone, GH) y del factor de crecimiento
insulinoide tipo I (insulin-like growth factor type I, IGF-I) y reducen el volumen del adenoma hipofisario.
Sin embargo, en aproximadamente un tercio de los pacientes la respuesta a estos agentes no es
satisfactoria. La optimizacion del tratamiento medico de la acromegalia puede llevarse a cabo
modificando la dosis o el intervalo de administracion de los analogos de somatostatina, o bien mediante
la combinacion con otros agentes farmacologicos. El incremento de la dosis o la frecuencia de
administracion se acompanan de una reduccion ulterior de las concentraciones de GH e IGF-I en una
proporcion no desdenable de pacientes. Estas modificaciones no se acompanan de un incremento
relevante en el numero o gravedad de los efectos adversos. El tratamiento combinado de analogos de
somatostatina con pegvisomant ha mostrado reducir significativamente las concentraciones de IGF-I en
casos de control inadecuado de la actividad de la enfermedad. La adicion de cabergolina al tratamiento
con analogos de somatostatina induce una ulterior reduccion de los valores de IGF-I que es
independiente de los valores sericos de prolactina.
� 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Optimization of the medical treatment for acromegaly
Keywords:
Acromegaly
Somatostatin analogues
Pegvisomant
Cabergoline
Medical treatment
A B S T R A C T
Somatostatin analogues are the cornerstone in the first-line and adjuvant (postsurgical) therapy in
patients with acromegaly. These drugs highly effectively decrease serum concentrations of growth
hormone (GH) and insulin-like growth factor type I (IGF-I), as well as pituitary adenoma size. However,
in approximately one third of patients response to these agents is unsatisfactory. The optimization of the
medical therapy for acromegaly can be accomplished by modifying the dose or the interval of
administration of somatostatin analogues or by combining other pharmacological agents. Increasing the
dose or frequency of administration is followed by an additional decrease in GH and IGF-I levels in a
significant percentage of patients. These changes are not accompanied by a relevant increase in the
number or severity of adverse events. Combined treatment with somatostatin analogues and
pegvisomant has been shown to significantly reduce serum IGF-I levels in patients with inadequate
control of disease activity. The addition of cabergoline to somatostatin analogue therapy is accompanied
by a further decrease in IGF-I levels that is independent of serum prolactin concentrations.
� 2012 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a
Introduccion
La acromegalia es una enfermedad cronica caracterizada poruna hiperactividad del eje somatotropo (hormona del crecimiento[growth hormone, GH]-factor de crecimiento insulinoide tipo I
0025-7753/$ – see front matter � 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.07.024
[insulin-like growth factor type I, IGF-I]) que se origina en lamayorıa de las ocasiones por un adenoma hipofisario secretor deGH1. Actualmente se considera una enfermedad multisistemicaque produce no solo las deformidades caracterısticas derivadas delexcesivo crecimiento oseo y de partes blandas, sino que seacompana de una importante comorbilidad y de un incremento dela mortalidad2.
El tratamiento quirurgico es de eleccion en la mayorıa de lospacientes con microadenomas y con macroadenomas que originan
Análogos de somat ostatinaOctreótidoLanreó tidaPasireótido
Agon istas dopaminérgicosCabergolina
Antagon istas receptor GHPeg visom ant
↑GH
↑ IGF-I
Figura 1. Principales farmacos empleados en el tratamiento de la acromegalia con
indicacion de su lugar de accion.
J.J. Dıez, P. Iglesias / Med Clin (Barc). 2013;140(8):360–365 361
compresion de estructuras vecinas o que son potencialmentecurables3,4. Sin embargo, el tratamiento quirurgico, incluso en lasmejores manos, solo logra la curacion de la enfermedad en un 80%de los microadenomas y en un 30-50% de los macroadenomas5. Eltratamiento medico tiene su indicacion en los casos de persistenciade la enfermedad tras la cirugıa y, en algunas ocasiones, comotratamiento primario de la enfermedad4. La radioterapia se empleatambien como tratamiento adyuvante tras cirugıa, pero dado elprolongado tiempo necesario para su accion, precisa acompanarsede tratamiento medico.
Disponemos de 3 grupos farmacologicos para el tratamiento deesta enfermedad: agonistas dopaminergicos, analogos de soma-tostatina y antagonistas del receptor de GH. Estos agentes actuan atraves de diferentes mecanismos de accion (fig. 1) y presentandistintas dosificaciones y vıas de administracion (tabla 1). Nuestroobjetivo ha sido realizar una revision crıtica de los metodosdisponibles para obtener el mejor resultado posible con losfarmacos mencionados, optimizando su rendimiento.
Analogos de somatostatina
Los analogos de somatostatina son los agentes mas frecuente-mente empleados en el tratamiento de la acromegalia. Actuana traves de la estimulacion de los receptores de somatostatinasituados en las celulas somatotropas, lo que conduce a unareduccion de la sıntesis y secrecion de GH6. Actualmentedisponemos en el comercio de octreotido de liberacion inmediatay de liberacion prolongada en microesferas (octreotido LAR) y de2 preparados de lanreotida de liberacion prolongada (en microes-feras y en autogel). Estos compuestos actuan preferentementesobre los receptores de somatostatina sst2 y sst5 (fig. 2), mientrasque un nuevo agente aun no comercializado, el pasireotido,
Tabla 1Principales agentes farmacologicos empleados en el tratamiento medico de la
acromegalia con indicacion de su dosificacion y vıa de administracion
Analogos de somatostatina
Octreotido (SMS 201-995). Dosis: 50-500 mg/6-12 h. Vıa: SC
Octreotido LAR. Dosis: 10-60/21-28 dıas. Vıa: IM
Lanreotida de liberacion prolongada. Dosis: 30 mg/7-21 dıas. Vıa: IM
estimula todos los receptores, excepto el sst4, con mayor potenciasobre el receptor sst57.
La eficacia bioquımica de los analogos de somatostatina ha sidoampliamente documentada. Un metaanalisis de 44 ensayosclınicos con mas de 600 pacientes mostro que el octreotido LARnormalizaba la GH en un 57% de los pacientes y el IGF-I en un 67%8.Estos porcentajes fueron ligeramente inferiores para lanreotida enmicroesferas (48 y 47%, respectivamente). Un estudio masreciente9 analizo los resultados con 4 preparados diferentes, cuyosresultados de eficacia se resumen en la tabla 2. Como puedeapreciarse, los resultados de octreotido LAR y de lanreotida autogelfueron similares.
La reduccion del tamano tumoral es tambien un efecto conocidode los analogos de somatostatina; se ha observado en el 70% de lospacientes tratados con octreotido LAR y en el 75% de los tratadoscon lanreotida autogel (tabla 2). La reduccion del tamano tumorales mayor en pacientes en tratamiento primario que en tratamientoadyuvante tras cirugıa, y no necesariamente se asocia a remisionbioquımica10.
Respuesta inadecuada a los analogos de somatostatina
Al menos un tercio de los pacientes muestran una respuestainadecuada al tratamiento con analogos de somatostatina.Podemos distinguir entre respuesta parcial y resistencia. Laprimera puede definirse como un decremento significativo(> 50%) de las concentraciones de GH y/o IGF-I sin llegar a lanormalizacion, mientras que la resistencia serıa una disminucionde GH e IGF-I no significativa, junto con ausencia de reducciondel tamano tumoral en pacientes en tratamiento primario oaumento del tamano en cualquier tipo de paciente9. La resistenciaa analogos de somatostatina no deberıa definirse antes decompletar 12 meses de tratamiento, con adecuada dosificacion,uso de ensayos optimos de GH e IGF-I, y correccion de resultadosbioquımicos por sexo y edad. Es decir, la resistencia solo deberıadefinirse tras la optimizacion de las dosis de analogos desomatostatina.
Cuando la respuesta a estos agentes no es satisfactoria, el clınicocuenta con diversas posibilidades, como segunda cirugıa, radio-terapia, cambio a otro agente de otro grupo farmacologico, o bienoptimizacion de dosis de analogos de somatostatina y lostratamientos combinados (tabla 3), aspectos que se abordaran acontinuacion.
Optimizacion del tratamiento con analogos de somatostatina
Con las dosis iniciales recomendadas de estos farmacos, notodos los pacientes logran normalizar sus valores hormonales, yaque la expresion de los receptores de somatostatina es variable7. Eltratamiento puede optimizarse mediante la modificacion de dosiso del intervalo de administracion de los analogos de somatostatina.
Ajuste de dosis
Se ha postulado que los analogos de somatostatina a dosiselevadas podrıan incrementar su afinidad por el receptor sst5 obien que las elevadas concentraciones de octreotido podrıanprovocar una regulacion al alza del receptor sst2 o unainterferencia con su degradacion, lo que mejorarıa su efectividadclınica11. Diversos autores han valorado esta opcion de optimiza-cion de tratamiento. Un estudio prospectivo de cambio de analogoy ajuste de dosis se llevo a cabo en 125 pacientes acromegalicostratados inicialmente con lanreotida en microesferas a dosis de30 mg cada 10 a 14 dıas. Los pacientes se distribuyeronaleatoriamente en un grupo A, en el que se mantuvo el tratamientoinicial con lanreotida durante 3 meses y posteriormente se cambioa octreotido LAR 20 mg/28 dıas durante otros 3 meses mas, y un
Octreotide
SS
Lanreotide
SS
SS
Somatostatina nativa
Pasireotide
sst1
sst2 sst3 sst4sst5
Figura 2. Diagrama indicativo de la afinidad relativa de los analogos de somatostatina por los receptores sst1 a sst5.
Tabla 2Resumen de datos referentes a las respuestas bioquımica y tumoral a los analogos de somatostatina
Numero de artıculos Numero de pacientes GH � 2,5 mg/l IGF-I normal Reduccion tumoral > 20%
Extractada de Colao et al.9. Los datos se obtuvieron de las publicaciones realizadas entre 1990 y 2009 que incluyeron tratamientos de 12 o mas meses con mas de 10 pacientes
por artıculo. Las cifras representan el numero de pacientes que alcanzan el objetivo senalado frente al total de sujetos en que se midio cada parametro, en el caso de que sea
diferente del indicado en la columna que muestra el numero de pacientes.
GH: growth hormone (hormona del crecimiento); IGF-I: insulin-like growth factor type I (factor de crecimiento insulinoide tipo I); LAR: long-acting repeatable (liberacion
prolongada).
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grupo B, en el que directamente se cambio a octreotido LAR 20 mg/28 dıas, con ajuste de dosis a 10, 20 o 30 mg/28 dıas segun valoresde GH al tercer mes. Los resultados mostraron que la titulacion dedosis de octreotido LAR indujo un descenso significativo de losvalores de GH, si bien en el grupo que preciso la dosis alta elporcentaje de pacientes que normalizo IGF-I se incrementomodestamente12.
En un analisis retrospectivo de 110 pacientes tratados conoctreotido LAR 20 mg/28 dıas durante 3 meses, se realizo ajuste a10, 20, 30 o 40 mg/28 dıas segun el nivel de IGF-I. Tras 18-54 mesesde tratamiento, el 25% de los pacientes requirio reduccion de dosisa 10 mg/28 dıas, mientras que el 38% requirio ascenso a 30 mg/28 dıas y el 4% a 40 mg/28 dıas13. Al final del estudio, el 75% de lospacientes presento valores normales de IGF-I, y el 72%, valores
Tabla 3Opciones terapeuticas en ausencia de respuesta satisfactoria a los analogos de
somatostatina
Cirugıa (surgical debulking)
Radioterapia
Cambio a otro grupo farmacologico (pegvisomant, cabergolina)
Optimizacion del tratamiento con analogos de somatostatina
Cambio a otro farmaco
Ajuste de dosis
Ajuste de intervalo
Tratamientos combinados
Analogos de somatostatina mas pegvisomant
Analogos de somatostatina mas cabergolina
Pegvisomant mas cabergolina
seguros de GH (< 2,5 mg/l). Se observo una reduccion del tamanotumoral en el 46% de los pacientes, mas manifiesta en sujetos entratamiento primario (77%).
Un estudio observacional realizado en 56 pacientes acromega-licos en tratamiento primario con octreotido LAR 20 mg/28 dıasanalizo los efectos del ajuste de dosis a 30 y 40 mg/28 dıas durante24 meses14. Se logro un control de GH e IGF-I en el 100% de lospacientes tratados con 20 y 30 mg/28 dıas, mientras que esteporcentaje solo alcanzo un 35% en los pacientes tratados con ladosis alta. Los porcentajes de reduccion del tamano tumoral fueronde 75, 72 y 53% para las dosis de 20, 30 y 40 mg/28 dıas,respectivamente.
El ajuste de dosis se ha utilizado tambien en pacientes tratadoscon lanreotida. Un total de 63 pacientes con acromegalia activafueron tratados mediante 4 inyecciones de lanreotida autogel90 mg a intervalos de 28 dıas15. A partir de este punto se ajusto ladosis a 60, 90 o 120 mg en funcion de los valores de GH e IGF-I, y seadministraron 8 inyecciones mas. Tras esta fase de titulacion dedosis se logro normalizar el IGF-I en el 43% de los pacientes ymantener la GH por debajo de 2,5 mg/l en el 85%.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, de 12 meses deduracion, 176 pacientes fueron tratados con pasireotido LAR40 mg/28 dıas y 182 con octreotido LAR 20 mg/28 dıas. Se permitiotitulacion de dosis a los 3 y 7 meses a 60 y 30 mg, para pasireotidoLAR y octreotido LAR, respectivamente. El porcentaje de pacientescon GH controlada al final del estudio fue similar con pasireotidoLAR y octreotido LAR (48 y 52%, respectivamente). El tratamientocon pasireotido LAR logro un mayor porcentaje de pacientes connormalizacion de IGF-I con respecto al octreotido LAR (39 y 24%,respectivamente)16.
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Ajuste de intervalo
Un estudio disenado para analizar los efectos de los cambios deintervalo de lanreotida autogel incluyo 23 pacientes en trata-miento inicial con octreotido LAR durante 6-18 meses17. Tras3 meses de lavado se administraron 4 inyecciones de lanreotidaautogel 120 mg cada 6 semanas. Despues se realizo un ajuste deintervalo en funcion de los valores de GH, ampliandolo a 8 semanasen pacientes con GH � 1 mg/l (6 pacientes), o reduciendolo a4 semanas en pacientes con GH > 2,5 mg/l (12 pacientes). Al finaldel estudio la proporcion de pacientes con GH segura (< 2,5 mg/l)fue del 62% y la de pacientes con IGF-I normal fue del 48%. Esteestudio demuestra que en aproximadamente el 50% de los pacienteslanreotida autogel puede administrarse cada 6-8 semanas, enlugar de cada 4, sin perdida de eficacia.
Un reciente estudio abierto examino los efectos del cambio detratamiento de octreotido LAR (10, 20 y 30 mg/28 dıas) a lanreotidaautogel 120 mg (cada 56, 42 y 28 dıas, respectivamente)18. Tras6 inyecciones de lanreotida autogel, se consiguio normalizar el IGF-I en el 47% de los pacientes tratados con el intervalo de 28 dıas,en el 73% de los tratados cada 42 dıas y en el 86% de los tratadoscada 56 dıas. El 80% de los pacientes de este estudio fuerontratados con intervalos superiores a 28 dıas.
Veintiseis pacientes con acromegalia activa se repartieronaleatoriamente en 2 grupos: dosis alta (60 mg/28 dıas) y frecuenciaalta de octreotido LAR (30 mg/21 dıas). Diez de 11 pacientes delgrupo de dosis alta y 8 de 15 pacientes del grupo de frecuencia altamostraron reduccion de IGF-I a las 24 semanas. La normalizacionde IGF-I solo se consiguio, no obstante, en 4 pacientes del grupo dedosis alta, que fue bien tolerada19.
La mayorıa de los estudios sobre la optimizacion deltratamiento con analogos de somatostatina informan de unabuena tolerancia y no encuentran un incremento notable en losefectos adversos ni grandes diferencias entre los diferentespreparados. En lo que respecta al metabolismo glucıdico, Mazziottiet al.20 encontraron que el 62% de los pacientes del ensayo antescomentado19 no experimento ningun cambio en su estadoglucemico, mientras que un 23% empeoro y el 15% restantemejoro dicho estado glucemico. El empeoramiento en el metabo-lismo de la glucosa no se relaciono con el grupo (dosis alta,frecuencia alta), sino con la persistencia de la actividad bioquımicade la enfermedad.
Antagonistas del receptor de la hormona del crecimiento
El pegvisomant es un analogo recombinante de la GH humanaque se comporta como antagonista selectivo del receptor de dichahormona, ya que actua impidiendo la dimerizacion funcional delreceptor y paralizando, por tanto, los procesos de senalizacionintracelular21. La dosis habitual es 10-30 mg/dıa, por vıa subcu-tanea. El tratamiento con pegvisomant induce un aumento de laconcentracion de GH por interrupcion de la retroalimentacionnegativa y tambien por reaccion cruzada del ensayo de GH con elfarmaco. En relacion con el tratamiento con analogos desomatostatina mejora la homeostasis de la glucosa, pero nopresenta el efecto antitumoral de estos. Puede, ademas, produciralteracion en las pruebas de funcion hepatica, por lo que serecomienda control de transaminasas cada 4-6 semanas durantelos primeros 6 meses de tratamiento4.
El pegvisomant esta indicado en pacientes que presentanelevacion persistente de IGF-I a pesar de dosis maximas de otrasmodalidades terapeuticas. Un reciente estudio de farmacovigi-lancia en 1.288 pacientes tratados durante una media de 3,7 anosdescribio una normalizacion de IGF-I en el 63% de los pacientes, sibien hay que tener en cuenta que aproximadamente un terciorecibio tratamiento combinado con analogos de somatostatina22.El aumento del tamano tumoral se produjo en el 3,2% de los
pacientes. La elevacion de transaminasas (superior a 3 veces ellımite superior de la normalidad) se detecto en 30 pacientes (2,5%),de los que 19 estaban en tratamiento combinado con analogos desomatostatina.
Pegvisomant en combinacion con analogos de somatostatina
Los analogos de somatostatina reducen el numero de receptoresde GH en el hıgado, y tambien pueden inhibir directamente laproduccion de IGF-I23. Por lo tanto, en el tratamiento combinado, elpegvisomant tiene menos GH con la que competir y menosreceptores de GH que bloquear, es decir, la dosis de pegvisomantpuede reducirse, con el consiguiente ahorro de coste.
Un grupo de 32 pacientes que no normalizaron IGF-I con dosisaltas de analogos de somatostatina fueron tratados con pegviso-mant semanal (hasta 80 mg, 2 veces por semana) anadido a la dosismensual del analogo de somatostatina empleado24. Al final delestudio, cuya mediana de duracion fue de 138 semanas, todos lospacientes lograron normalizar su valor de IGF-I, ningun pacienteexperimento aumento del tamano tumoral y en 4 se observoreduccion del tamano. En 11 pacientes se detecto elevaciontransitoria de enzimas hepaticas. Este estudio indica que eltratamiento combinado a largo plazo consistente en pegvisomantanadido a analogo de somatostatina es efectivo y seguro, al menosen pacientes que no se controlan bien con analogos desomatostatina en monoterapia. En un grupo de 86 pacientes entratamiento combinado con pegvisomant mas analogos desomatostatina, los mismos autores observaron alteracion transi-toria de enzimas hepaticas en 23 casos (27%), con elevacionrelevante (mas de 3 veces el lımite superior de la normalidad) en13 pacientes (15%)25.
Un estudio aleatorizado comparo 27 pacientes en monoterapiacon pegvisomant (10 mg/dıa con ajustes hasta 30 mg/dıa) con ungrupo de 29 pacientes tratados con octreotido LAR mas pegviso-mant26. La normalizacion de IGF-I se obtuvo en el 56% del grupo demonoterapia y en el 62% del grupo de tratamiento combinado, y nohubo diferencias importantes en el numero de efectos adversosentre los grupos de estudio. Otros autores, sin embargo, no hanencontrado beneficios significativos del tratamiento combinadofrente a la monoterapia con analogos de somatostatina27.
A pesar de los resultados variables en los diferentes estudios,parece que el tratamiento combinado de pegvisomant conanalogos de somatostatina presenta alta efectividad, buenatolerancia y seguridad, ası como ciertas ventajas, entre las quese encuentra el alivio de la llamada acromegalia extrahepatica28, esdecir, los sıntomas derivados de la accion de la GH en tejidosextrahepaticos que tiene lugar en los pacientes en los que losanalogos de somatostatina no logran evitar la accion de estahormona fuera del hıgado, aunque reduzcan parcialmente lasıntesis de IGF-I hepatica23,28. Ademas, la reduccion del tamanotumoral es similar a la que se consigue con analogos desomatostatina en monoterapia.
Agonistas dopaminergicos
La cabergolina es un agonista dopaminergico selectivo de losreceptores D2, activa por vıa oral y con una vida media prolongadaque permite su administracion en una o 2 tomas semanales. Dadosu relativo bajo coste y la comodidad de su administracion, lacabergolina puede considerarse en pacientes que presentan ligeraactividad bioquımica de la enfermedad, tanto en monoterapiacomo en combinacion con otros farmacos4,29. La cabergolina enmonoterapia normaliza las concentraciones de IGF-I en un 34% delos pacientes y logra una reduccion del tamano tumoral enaproximadamente un tercio30, valores claramente inferiores a losobtenidos con analogos de somatostatina. Aunque se han llegado a
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emplear dosis semanales de hasta 7 mg, no se recomienda superarlos 3 mg por la probable induccion de alteraciones valvularescardıacas31.
Cabergolina en combinacion con analogos de somatostatina
La cabergolina anadida a analogos de somatostatina logro lanormalizacion de IGF-I en 40 de 77 pacientes (52%) en unmetaanalisis de todos los estudios publicados hasta 200930. Ladisminucion de IGF-I se relaciono con el valor de IGF-I basal, perono con la dosis, duracion del tratamiento o presencia dehiperprolactinemia. Un estudio abierto, posterior a este metaana-lisis, analizo 52 pacientes no controlados tras 12 meses detratamiento con octreotido LAR, a los que se anadio cabergolina adosis de 1 a 3 mg semanales. A los 6 meses, el 40,4% de lospacientes presentaba IGF-I normal, el 46,1% valores seguros de GH(< 2,5 mg/l) y el 28,8% ambos resultados. Este estudio tampocoencontro relacion entre la respuesta al tratamiento y el estado deprolactina (hiperprolactinemia o inmunotincion para prolactina enel adenoma)32.
Cabergolina en combinacion con pegvisomant
La efectividad del tratamiento con cabergolina puede optimi-zarse tambien mediante la adicion de pegvisomant. A 24 pacientessin tratamiento medico previo se les administro cabergolina, 1 a3,5 mg semanales, durante 18 semanas, seguida de un trata-miento combinado con pegvisomant, 10 mg diarios, durante12 semanas mas33. El porcentaje de normalizacion de IGF-I fue del18% con cabergolina en monoterapia y del 68% con el tratamientocombinado. La asociacion de estos 2 farmacos optimiza, por tanto,claramente, el tratamiento en monoterapia.
Conclusiones
El tratamiento medico es un componente esencial de la terapiade la mayorıa de los pacientes con acromegalia. Hoy en dıa nopodemos limitarnos a usar dosis fijas de los farmacos enmonoterapia con cambio de uno a otro en caso de intolerancia ofalta de efectividad. Es el momento de optimizar el tratamientomediante los ajustes de dosis y la combinacion de los diferentesprincipios activos disponibles. Los analogos de somatostatinaconstituyen la primera eleccion en pacientes con acromegalia nocurada tras cirugıa, pero es previsible que al menos un tercio deestos enfermos respondan inadecuadamente. En estos pacientes larespuesta puede mejorarse modificando la dosis o alterando losintervalos entre inyecciones sin cambios significativos en latolerancia. Los tratamientos combinados presentan la ventajade permitir la reduccion de dosis de farmacos individuales y deincrementar el porcentaje de pacientes respondedores. Lascombinaciones con cabergolina presentan, ademas, la ventaja desu actividad por vıa oral y menor coste. Es posible que un futuro nomuy lejano brinde a los clınicos otras opciones de optimizacion deltratamiento farmacologico de la acromegalia. Entre ellas podrıanencontrarse los compuestos quimericos34, agentes con capacidadde union a los receptores de somatostatina y dopamina, y lasnuevas formulaciones de octreotido activas por vıa oral35.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.
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