Palabras clave: Ototoxicidad; Sales de platino; Aminoglucósidos; Detección de la hipoacusia;Acúfenos
Plan
■ Introducción 1■ Bases fisiopatológicas de la ototoxicidad:
aminoglucósidos 2Resena histórica 2Actividad y mecanismos antibacterianos 3Aspectos celulares de la ototoxicidad 3Captación celular de los antibióticos aminoglucósidos 4Sitios de acción de los aminoglucósidos en la membrana 5Mecanismos intracelulares que provocan la muertecelular por apoptosis 5Factores genéticos y ototoxicidad de los aminoglucósidos 6Perspectivas: atenuación y prevención de la ototoxicidad 6
■ Ototoxicidad de los fármacos por vía sistémica 6Manifestaciones clínicas 6Exploraciones auditivas y vestibulares 7Principales clases farmacológicas implicadas 7
■ Ototoxicidad de las gotas óticas 8Fisiopatología de la ototoxicidad por vía local 8Ototoxicidad de las gotas óticas 9
� IntroducciónLa ototoxicidad se define como el conjunto de las alte-
raciones, por lo general irreversibles, de las estructurassensoriales del oído interno (cóclea y vestíbulo) indu-cidas por los tratamientos administrados por vía localo general. Hay varias clases terapéuticas implicadas. Las
principales son los antibióticos aminoglucósidos y macró-lidos, la aspirina y los salicilatos, los diuréticos del asa,algunos antimitóticos (sales de platino), la quinina y susderivados. Hay que citar también la posible toxicidadauditiva de algunas sustancias químicas como el monó-xido de carbono, el benceno, el plomo, el flúor, etc.,que no se incluyen en este artículo dedicado sólo a losfármacos.
La afectación auditiva suele ser latente desde el puntode vista clínico: la hipoacusia se manifiesta en ocasionescon un cierto retraso, pues la afectación sensorial sóloproduce síntomas clínicos pasado un umbral crítico. Porello es esencial, por una parte, una detección mediantepruebas sistemáticas y repetidas, en especial al principiodel tratamiento, pero también durante éste y pasado untiempo de su interrupción, y, por otra parte, una búsquedaperiódica mediante la anamnesis de algunos síntomas quepueden «anunciar» una hipoacusia: sobre todo los acú-fenos, pero también las dificultades de inteligibilidad enambientes ruidosos. La afectación del sistema vestibular setraduce por trastornos del equilibrio de intensidad varia-ble, que pueden acompanarse de trastornos digestivos,náuseas y vómitos. Debe realizarse un cribado sistemá-tico, pero es fundamental en pacientes con enfermedadesotológicas preexistentes (otitis crónica, presbiacusia, etc.)o con afecciones asociadas como una insuficiencia renal.Los elementos fisiopatológicos causales se describen en loreferente a la clase de medicamentos en los que se másse han estudiado «históricamente» (los aminoglucósidos)antes de detallar los aspectos clínicos, las posibilidades deprevención y la especificidad de la toxicidad de las gotasóticas.
EMC - Otorrinolaringología 1Volume 42 > n◦1 > febrero 2013http://dx.doi.org/10.1016/S1632-3475(13)64009-6
� Bases fisiopatológicasde la ototoxicidad:aminoglucósidos
Los aminoglucósidos son, sin duda alguna, los anti-bióticos más utilizados en el mundo para combatir lasinfecciones graves causadas por bacterias gramnegativas,sobre todo la tuberculosis. Sin embargo, el uso de estasmoléculas debe someterse a un control estricto, porquecausan efectos secundarios tóxicos graves sobre el rinóny el oído interno. La nefrotoxicidad suele ser reversible,a diferencia de la ototoxicidad. Por otra parte, no existeuna correlación directa entre la disfunción renal y laamplitud de la hipoacusia [1]. En la cóclea, los efectos tóxi-cos secundarios se manifiestan en primer lugar sobre lascélulas ciliadas externas que codifican las altas frecuen-cias. En el epitelio vestibular, se afectan principalmentelas células ciliadas de tipo I. En este artículo se describi-rán los supuestos mecanismos celulares y moleculares alos que se atribuye la sensibilidad especial de las célulasciliadas del oído interno a los aminoglucósidos. La oto-toxicidad puede agravarse por una exposición al ruido opor factores de predisposición genética mitocondrial. Los
aminoglucósidos se captan principalmente por la víaendolinfática y se acumulan de forma preferente en lascélulas sensoriales, donde pasan por difusión a través delos canales de mecanotransducción situados en el vérticede los estereocilios. Una vez interiorizadas, estas molécu-las interactuarían con los fosfoinosítidos de membranay los iones ferrosos para producir radicales libres o espe-cies reactivas de oxígeno (ROS, reactive oxygen species), queson unas moléculas muy reactivas y tóxicas para la célula.Estas ROS serían unas de las causantes de una alteraciónmasiva del metabolismo mitocondrial, lo que desenca-dena la activación de caspasas específicas asociadas alprograma de muerte celular por apoptosis. También sedescribirán los esfuerzos realizados por los investigadoresy clínicos para intentar limitar la ototoxicidad asociada alos aminoglucósidos. Asimismo, se detallan otros efectossecundarios, mucho menos frecuentes, como las parálisismusculares debidas al bloqueo de las uniones neuromus-culares [2, 3].
Resena históricaEl primer antibiótico aminoglucosídico, la estreptomi-
cina (Fig. 1A), se aisló a partir de la cepa del actinomiceto
OH
O
O
O
H3C
HOCH2OH
CH3NH
OH
HO
NHCNH2
OH
OH
CHO
O
NH
NHCNH2
NH
3H2SO 4
Estreptomicina
2
A B
Gentamicina : R :
C1A CH2NH 2
C2 CH(CH3)NH 2
C1 CH(CH3)NHCH 3
NH2
O
OH
NH2
H2N
HO
O
OH
R
O
O
OH
CH3
OH
NHCH3
C
R : R' :
Kanamicina A NH2 OH
Kanamicina B NH2 NH 2
Kanamicina C OH NH2
O
R'
OH
CH2
R
HO OOH
NH2
NH2
O
NH2
HOCH2
HO
HO
O
Figura 1. Estructura química de los aminoglucósidos (A a C).
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Streptomyces griseus (miembro de la familia de las eubac-terias grampositivas aerobias filamentosas que suelenencontrarse en las capas superficiales del suelo) porWaksman et al en la década de 1940 [4, 5]. Esta molé-cula se convirtió en una herramienta terapéutica muyeficaz para combatir las infecciones graves por cepasbacterianas gramnegativas resistentes a penicilina, comoMycobacterium tuberculosis (bacilo de Koch), causante de latuberculosis, que antiguamente se denominaba la «pesteblanca». Por este descubrimiento, que permitió un avanceconsiderable de la quimioterapia antibacteriana, Waks-man recibió el premio Nobel de Medicina en 1952. Sinembargo, Hinshaw y Feldman (1946) fueron los primerosen demostrar la eficacia terapéutica de la estreptomicinacontra la tuberculosis (Clínica Mayo, Rochester, Minne-sota, Estados Unidos) y también fueron los primeros enconstatar en sus pacientes diversas reacciones secunda-rias inesperadas, sobre todo la aparición de vértigo, lo queindicaba una alteración grave de la función vestibular.Un poco después, se sintetizó la dihidroestreptomicina [6],una forma estable de la estreptomicina, obtenida porhidrogenación catalítica, que también se empleó conéxito en terapéutica clínica [7–9]. Aunque esta nueva molé-cula producía efectos «neurotóxicos» vestibulares muchomenos intensos, se observaba un deterioro progresivoe irreversible de la función auditiva, durante el trata-miento y mucho tiempo después de interrumpirlo [10, 11].Otras cepas de actinomicetos, como Streptomyces fradiae,se aislaron con posterioridad para producir, entre otras,la neomicina, un antibiótico eficaz contra las cepas bac-terianas resistentes a la estreptomicina [12]. En los anossiguientes, se aislaron o sintetizaron otros aminoglu-cósidos, para intentar reducir los efectos secundarios«neurotóxicos» vestibulares y auditivos, pero tambiénpara combatir la aparición de muchas cepas bacterianasresistentes: kanamicina, gentamicina (Fig. 1B, C), tobra-micina, sisomicina y después amikacina, netilmicina ydibekacina. A pesar de su eficacia bactericida, todas estasmoléculas tienen efectos secundarios nefastos para el oídointerno. Por consiguiente, el uso de los antibióticos ami-noglucósidos en terapéutica clínica es limitado y debecontrolarse estrictamente.
Actividad y mecanismos antibacterianosLos aminoglucósidos son moléculas de amplio espectro
muy eficaces contra muchas cepas bacterianas gramnega-tivas como Brucella, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella,Mycobacterium tuberculosis, Proteus, Pseudomonas, Salmo-nella, Shigella, Staphylococcus y Streptococcus. Los efectosbactericidas suelen ser muy intensos y rápidos. Los ami-noglucósidos producen una amplia gama de accionespleiótropas sobre las bacterias, de las que cuatro sonrelevantes: alteración de la síntesis proteica, alteraciónde la síntesis de ácido desoxirribonucleico y de ácidoribonucleico (ARN), inhibición de la respiración y, porúltimo, degradación de la membrana bacteriana [13]. Eltransporte de aminoglucósidos al interior de las bacte-rias se realiza esencialmente en tres fases [14, 15]. La primeraimplica la fijación de estas moléculas policatiónicas a lascargas negativas de las cabezas polares de los fosfolípi-dos de la superficie externa de la membrana plasmática.Esta fijación inicial a la superficie bacteriana es rápiday reversible, y se puede inhibir de forma competitivapor una concentración elevada de iones divalentes Ca2+
y Mg2+. La segunda fase es dependiente de energía eimplica al transporte de los aminoglucósidos a través dela membrana plasmática y su contacto subsiguiente conlos ribosomas. Esta etapa puede bloquearse por los inhibi-dores de la cadena respiratoria, como el dinitrofenol y lacarbonil cianuro-m-clorofenil-hidrazona, moléculas queproducen una degradación del potencial de membranacelular (interior negativo). En el mecanismo de transporte
a través de la membrana citoplásmica podrían participarlas quinonas y otros elementos de la cadena respirato-ria. También se sospecha una penetración intracelular porla vía de las porinas, que pueden formar grandes porospermeables a los aminoglucósidos [16]. La tercera fase deltransporte intracelular implica a la fijación irreversible deestas moléculas a los ribosomas bacterianos, sobre todo ala subunidad 30S, lo que altera la traducción de los ARNmensajeros y causa errores de lectura del código gené-tico. Esta interacción con los ribosomas altera la síntesisproteica, lo que da origen al efecto bactericida.
Aspectos celulares de la ototoxicidadLos primeros estudios clínicos y experimentales en
animales sugirieron que los trastornos vestibulares y audi-tivos producidos por los antibióticos aminoglucósidos serelacionaban con una acción tóxica sobre el sistema ner-vioso central, en especial sobre el nervio cocleovestibular(nervio VIII) originado en el tronco del encéfalo. Causseet al (1949) [17, 18] fueron los primeros en describir que elsitio de acción tóxica preferente de los aminoglucósidoses el epitelio ciliado sensorial del propio oído interno y elno sistema nervioso. Las pérdidas neuronales del ganglioespiral o vestibular que se observan tras el tratamiento conaminoglucósidos se deben a la destrucción de las célulasciliadas sensoriales.
Hay que senalar que los distintos aminoglucósidos tie-nen un potencial y una predilección tóxica variable por elvestíbulo y la cóclea. A partir de estudios experimentalesin vitro, se ha establecido el poder ototóxico de los amino-glucósidos, según este orden decreciente [19]: neomicina,gentamicina, kanamicina, tobramicina, dihidroestrepto-micina, amikacina, netilmicina. En lo que respecta a lapreferencia tóxica tisular, la gentamicina y la estreptomi-cina se consideran más vestibulotóxicas, mientras que ladihidroestreptomicina, la amikacina y la neomicina sonsobre todo cocleotóxicas [20, 21]. Las razones de esta prefe-rencia tóxica tisular aún se desconocen. Hay que senalarque no parece deberse a una captación o acumulaciónpreferente de los distintos aminoglucósidos en los dis-tintos tejidos sensoriales vestibulares o cocleares del oídointerno [22].
En los tejidos neuroepiteliales del órgano auditivo, losaminoglucósidos afectan y destruyen de forma generalprimero las células ciliadas externas de la base de la cóclea,es decir, las que están implicadas en la amplificación y lacodificación de las altas frecuencias acústicas (Fig. 2). Estadestrucción preferente de las células ciliadas externas dela base se propaga a continuación durante el tratamientohacia el vértice de la cóclea, es decir, hacia las bajas fre-cuencias [23, 24]. En paralelo a esta progresión base-vértice,también se manifiesta un gradiente lateral de sensibilidado de destrucción, que va desde la primera fila de célu-las ciliadas externas (lado interno, fila más próxima al ejeneural coclear) hacia la tercera fila (lado externo fila máscercana a la pared externa lateral de la cóclea). Las célulasciliadas internas suelen ser más resistentes a los amino-glucósidos. La afectación de las células ciliadas internassuele producirse bastante después de que las células cilia-das contiguas hayan desaparecido por completo. Hay querecordar que la destrucción de las células ciliadas por losaminoglucósidos y la hipoacusia resultante son irreversi-bles, porque estas células sensoriales no se regeneran.
En los órganos vestibulares, las alteraciones inicialessobre las células ciliadas se sitúan en la región apical delas ampollas (los sensores de aceleración angular) y en laregión estriolar del sáculo y del utrículo (sensores de grave-dad o de aceleración lineal). En estos epitelios sensorialesvestibulares, la degradación de las células ciliadas progresadel centro a la periferia [25, 26]. Las células ciliadas de tipo I(que presentan una inervación en cáliz) se afectan pre-ferentemente en comparación con las células ciliadas de
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A
1
3
5
2 4
B
C D
Figura 2. Ejemplo de destrucciones celulares causadas en el órgano de Corti en una cobaya tratada con gentamicina (90 mg/kg;20 días de tratamiento consecutivos) (imágenes de A. Guilhaume y J.-M. Aran).A. Vista superior mediante microscopio electrónico de barrido del órgano de Corti de una cobaya sana no tratada (aumento ×1.000).1. Células ciliadas internas; 2. células ciliadas externas; 3, 4, 5. primera, segunda y tercera filas de células ciliadas externas.B. Corte transversal de un órgano de Corti de una cobaya no tratada mediante microscopio óptico (aumento ×60).C. Órgano de Corti de una cobaya tratada con gentamicina. Obsérvese la destrucción preferente de las células ciliadas externas de laprimera fila.D. Obsérvese en esta imagen la destrucción total del órgano de Corti que se produce en la mayoría de los casos en la base de la cóclea,que es la región que codifica las altas frecuencias.
tipo II (inervación en botones). Al contrario que las célu-las ciliadas cocleares, en la cobaya se puede observar unaregeneración de las células vestibulares tras la destrucciónpor la gentamicina [27].
Captación celular de los antibióticosaminoglucósidos
Con independencia del modo de administración,durante un tratamiento sistémico crónico in vivo odurante la aplicación en explantes de órgano de Cortiin vitro, los aminoglucósidos se captan de forma prefe-rente por las células ciliadas y, sobre todo, por las célulasciliadas externas siguiendo el esquema de destruccióncelular [28–30]. Esta captación celular es rápida, en el rangode minutos a horas. Cuando las células ciliadas exter-nas sobreviven al tratamiento, la semivida de eliminacióncelular de estas moléculas es muy lenta, muy superior avarios meses [29].
Los mecanismos precisos de captación de los aminoglu-cósidos por las células ciliadas aún no se han determinado.Estas moléculas podrían endocitarse en el vértice de lascélulas ciliadas, pues se acumulan en muchos lisosomasque aparecen muy pronto durante el tratamiento bajo laplaca cuticular [31–33]. Hay que resaltar que el número de
vesículas de endocitosis que aparecen bajo la placa cuti-cular de las células ciliadas externas sigue un gradientebase-vértice [34] y refleja una captación preferente por lascélulas ciliadas externas de la base de la cóclea [33]. Mien-tras que la glucoproteína megalina se ha sugerido como untransportador de los aminoglucósidos en las células tubu-lares renales, no se ha establecido la implicación de estaproteína en las células ciliadas. Además, la distribuciónde la megalina en los tejidos cocleares no parece corro-borar el gradiente y la selectividad celular de captaciónde los aminoglucósidos. Este receptor de endocitosis estápresente en las células ciliadas externas [35], pero tambiénen las células epiteliales de la prominencia espiral de lapared lateral y de la membrana de Reissner [36].
Muchos estudios tienden a mostrar que una de las víasde entrada privilegiada de los aminoglucósidos pasa porlos canales de mecanotransducción situados en el extremode los estereocilios de las células ciliadas. Esta entrada serealiza desde la endolinfa, donde estas moléculas actúancomo bloqueantes permeantes de estos canales [37–39].Aunque aún no se conoce la naturaleza molecular de loscanales de mecanotransducción, se sabe que estos últi-mos constituyen grandes poros de un diámetro superior a1,25 nm que pueden dejar pasar con facilidad unamolécula de alrededor de 0,8 nm como la dihidroes-treptomicina [40]. Debe senalarse que los canales de
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1
2
b
Rampa coclear(endolinfa) +80 mV
555 643
7
Rampa timpánica(perilinfa) 0 mV 10
8 9
Rampa vestibular(perilinfa) 0 mV
a
c
A
21
B
Figura 3. Vías de entrada y mecanismos de captación de los aminoglucósidos en la cóclea.A. Los aminoglucósidos (flechas rojas) penetran en la endolinfa por un transporte activo, cuyos mecanismos aún no se han definido,después en los fibrocitos y los capilares de la estría vascular (vía a), pero luego también en las rampas perilinfáticas (vías b y c). Losaminoglucósidos afectan también al lado perilinfático de las sinapsis eferentes colinérgicas y a los canales de calcio de las células ciliadasexternas. 1. Estría vascular; 2. membrana de Reissner; 3. célula de Claudius; 4. célula de Hensen; 5. células ciliadas externas; 6. membranatectorial; 7. membrana basilar; 8. célula ciliada interna; 9. limbo espiral; 10. nervio coclear.B. Desde la endolinfa, los aminoglucósidos son captados por las células ciliadas mediante endocitosis apical, pero sobre todo por difusióna través de los canales de mecanotransducción. 1. Estimulación; 2. aminoglucósidos.
mecanotransducción han de ser funcionales para que lacaptación y la toxicidad de estas moléculas puedan des-arrollarse. Los bloqueadores potentes de estos canales,como el curare y la quinina, inhiben tanto la captaciónpor las células ciliadas como el desarrollo de la ototoxi-cidad [41]. Además, las condiciones hipocalcemiantes, queaumentan la probabilidad de apertura de los canales demecanotransducción, incrementan el potencial ototóxicode los antibióticos aminoglucósidos [42]. El compuestoestiril FM1-43, un bloqueador permeante de los canalesde mecanotransducción, reduce y retrasa la ototoxici-dad al actuar como un inhibidor competitivo [43, 44]. Unamutación de la miosina VII-A (un motor esencial de laadaptación del canal de mecanotransducción) bloquea lacaptación de los aminoglucósidos por las células ciliadas eimpide así el desarrollo de la toxicidad [45, 46]. Estas obser-vaciones sugieren que los aminoglucósidos, que entranen la endolinfa por la estría vascular [47], son captadospor las células ciliadas a través de los canales de mecano-transducción (Fig. 3). Debe senalarse que un tratamientocombinado de gentamicina y de ácido etacrínico (un diu-rético del asa), debido a que actúa sobre la estría vasculary a que aumenta el paso de los aminoglucósidos a laendolinfa, incrementa la captación y la toxicidad sobrelas células ciliadas [28]. La actividad mecanosensorial de lascélulas ciliadas durante la exposición al ruido es tambiénun elemento que favorece la captación y la toxicidad delos aminoglucósidos [48].
Sitios de acción de los aminoglucósidosen la membrana
Los fosfolípidos de membrana, sobre todo los fosfoino-sítidos (fosfatidil inositol difosfato [PIP2]) se considerandesde hace mucho tiempo los lugares preferentes de fija-ción y de acción de los aminoglucósidos sobre las célulasciliadas [49, 50]. La primera etapa de la secuencia reactivasería una interacción electrostática de los aminoglucó-sidos, que son moléculas policatiónicas, con las cargasnegativas externas de la membrana plasmática. Esta etapasería reversible y el ion calcio sería un antagonista de lafijación extramembrana de estas moléculas. Los amino-glucósidos se translocarían a continuación durante unaetapa dependiente de energía sobre la cara interna de lamembrana plasmática e interactuarían con los PIP2, loque alteraría el metabolismo de estos fosfolípidos. Los
aminoglucósidos pueden penetrar también por difusióna través de los canales de mecanotransducción (cf supra)y de ese modo acceder a los PIP2 sobre la cara interna de lamembrana. Esta interacción con los PIP2 desorganizaría lamembrana plasmática alrededor de ciertos canales iónicosrelevantes para el funcionamiento adecuado de las célulasciliadas. Esta desorganización de los PIP2 alteraría, entreotras, la actividad de los canales de potasio KCNQ4 de lascélulas ciliadas externas [51]. Los canales KCNQ4 son esen-ciales para la repolarización de la membrana de las célulasciliadas externas. Su inhibición favorecería una despola-rización sostenida de las células ciliadas externas, lo quepodría contribuir a su degeneración progresiva [52].
Se ha demostrado que otros canales iónicos y recep-tores presentes en la superficie de la membrana de lascélulas ciliadas constituyen una diana de los aminoglucó-sidos. Estos antibióticos también bloquean los receptoresionótropos purinérgicos P2X de las células ciliadas [53]
y los canales de potasio de gran conductancia (canalesBK) [54], así como los canales de calcio [55]. Los receptorescolinérgicos nicotínicos de las células ciliadas externas,compuestos por subunidades especiales alfa 9/10, tambiénse bloquean por los aminoglucósidos [56]. Esta interac-ción con los receptores colinérgicos de las células ciliadasexternas tiene como consecuencia el bloqueo del sistemaeferente medial que controla la actividad mecánica ampli-ficadora de estas células, cuyo reflejo son los productos dedistorsión de las otoemisiones acústicas [57–59]. Estos dis-tintos efectos de los aminoglucósidos sobre los receptoresy canales iónicos de las células ciliadas suelen ser rever-sibles. Su contribución en el desencadenamiento de losmecanismos irreversibles que llevan a la muerte celularno se conoce.
Mecanismos intracelularesque provocan la muerte celularpor apoptosis
Muchos estudios demuestran que la producción de ROSes el principal mecanismo intracelular subyacente a laototoxicidad de los aminoglucósidos [60–63]. La producciónde ROS implica la formación de un complejo intracelularhierro-aminoglucósido que cataliza su producción a partirde ácidos grasos insaturados, sobre todo el ácido araquidó-nico contenido en los fosfoinosítidos de membrana. Una
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Endosomas
Golgiy RE
Lisosomas
Mitocondrias
Disminución delpotencial
transmembranamitocondrial
Citocromo C
2
1
3
4 5
6
Caspasas
JNK
ROS
PI
+ Fe
Gm
Núcleo
Apoptosis
Activación degenes de la víade la muertecelular
Figura 4. Principales vías de senalización intracelular subya-centes a los efectos citotóxicos de la gentamicina (Gm). Estasprincipales vías incluyen: una entrada por los canales de meca-notransducción (1), la formación de un complejo Gm-Fe quereacciona con los donantes de electrones como el ácido araqui-dónico (procedentes de los fosfoinosítidos [PI] de las membranasde los endosomas y lisosomas en los que se secuestran los amino-glucósidos) para producir radicales libres ROS (especies reactivasde oxígeno): derivados del oxígeno como los superóxidos, losradicales hidroxilo y el peróxido de hidrógeno (2); estas ROSpueden activar a continuación la vía de la c-Jun terminal cinasa(JNK, una enzima sensible a la concentración intracelular de ROS)(3); la activación de la vía JNK modificaría la actividad de muchosgenes nucleares implicados en la muerte celular (4); este circuitoimplica a continuación la activación y la degradación de las mito-condrias que liberan el citocromo C (5); la liberación masiva decitocromo C activa después la vía de ciertas caspasas (como lacaspasa 9), lo que desencadena el proceso de muerte celular porapoptosis (6).
hiperproducción de ROS (superóxido, radicales hidroxiloy peróxido de hidrógeno) activaría la vía c-Jun N-terminalcinasa (JNK) responsable de la activación de algunos genesnucleares cuyos productos actuarían sobre las mitocon-drias para causar una liberación masiva de citocromoC [64, 65]. Esta liberación mitocondrial de citocromo C acti-varía en cadena la vía de algunas caspasas [66], lo quedesencadenaría la muerte celular por apoptosis (Fig. 4).
Factores genéticos y ototoxicidad de losaminoglucósidos
Mientras que la ototoxicidad de los aminoglucósidossuele manifestarse durante un tratamiento crónico, exis-ten casos clínicos que manifiestan una pérdida auditivarápida y profunda tras una sola inyección. En estos
pacientes, esta sensibilidad exacerbada a los aminoglu-cósidos suele asociarse en muchos casos a una mutacióngenética del citocromo mitocondrial [67, 68]. Esta muta-ción se expresa en la posición 1.555 del ARN ribosómico12S mitocondrial, donde se observa una sustituciónguanosina-adenosina (A1555G). Otra mutación puntualmitocondrial (C1494T) asociada a una mayor sensibili-dad a los aminoglucósidos se ha identificado en China [69].Estas mutaciones disminuyen la precisión de la transduc-ción y hacen que el sitio de descodificación ribosómicosea hipersensible a los aminoglucósidos [70–72], lo quealtera la síntesis proteica mitocondrial. La prevalencia deestas mutaciones mitocondriales es muy elevada, pues seestima que el 17% de los pacientes que sufren hipoacu-sias secundarias a un tratamiento con aminoglucósidosson portadores de ellas. En la actualidad, existen prue-bas genéticas que permiten detectar estas mutaciones. Deforma sorprendente e inexplicada, el sistema vestibularno parece afectarse por estas mutaciones mitocondriales.
Perspectivas: atenuación y prevenciónde la ototoxicidad
Debido a su escaso coste y a su excelente eficacia anti-bacteriana, los aminoglucósidos se usan en gran medida.En algunos países, la incidencia de hipoacusia y de disfun-ción vestibular en los pacientes tratados es considerabley puede oscilar de un porcentaje pequeno a más del30%. Por tanto, es urgente encontrar soluciones paralimitar estos efectos secundarios de los aminoglucósi-dos. Los estudios experimentales y clínicos demuestranque la aspirina puede ser un agente atenuador eficaz dela ototoxicidad de la gentamicina [73–75]. Los mecanismosmoleculares de esta protección aún están mal definidos.El salicilato (2-hidroxibenzoato) podría actuar como unquelante de los iones hierro y como antioxidante, lo quelimitaría la producción de ROS durante la intoxicaciónpor los aminoglucósidos [74]. También podría influir enla expresión de algunos genes implicados en la supervi-vencia y la muerte celular. El salicilato puede inhibir laproducción del factor de necrosis tumoral en las célulasrenales durante una intoxicación por cisplatino [76]. Se hademostrado que otros compuestos que actúan sobre la víaROS, como los quelantes de hierro (deferoxamina) [77] olos antioxidantes (D-metionina, ácido lipoico) [78] son efi-caces para reducir la ototoxicidad de los aminoglucósidos.También se ha conseguido una acción de protección másdistal sobre las JNK [65, 79] y la vía de las caspasas [80] en expe-rimentos con animales. Asimismo, hay que subrayar quelas células ciliadas de ratones transgénicos que portan elgen bacteriano Neo (gen que codifica una fosfotransferasaII que fosforila e inactiva la neomicina en las bacteriasresistentes a los aminoglucósidos) también muestran unacierta resistencia a la acción tóxica de la neomicina [81].Este último resultado abre una vía para una proteccióncontra la ototoxicidad de los aminoglucósidos medianteuna terapia génica combinada.
� Ototoxicidadde los fármacospor vía sistémicaManifestaciones clínicas
El diagnóstico de una afectación coclear y/o vestibu-lar por ototoxicidad farmacológica es difícil en ocasiones.En los casos más sencillos, es fácil atribuir la res-ponsabilidad a un fármaco porque, por una parte seconoce su carácter ototóxico y, por otra, los síntomascorrelacionan de inmediato con su administración. Enotros casos, la relación causa-efecto es más difícil de
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Ototoxicidad farmacológica � E – 20-184-B-10
establecer por distintos motivos: situaciones clínicas espe-ciales, antigüedad de la toma del fármaco, asociacióncon otros agentes tóxicos para el oído interno, fármacode desarrollo reciente. La sensibilización de los distintosmédicos que usan los fármacos potencialmente ototóxi-cos (oncólogos, especialistas en enfermedades infecciosas,reanimadores, etc.) debería permitir un cribado de las afec-taciones auditivas, debido sobre todo a la variabilidad dela sensibilidad individual.
Circunstancias sospechosas de afectaciónototóxica farmacológica
El diagnóstico de afectación ototóxica farmacológicadebe sospecharse de forma sistemática ante cualquierhipoacusia perceptiva, en especial bilateral, sin una causaclínicamente evidente. Debido a que la sensibilidadindividual es variable y a la presencia frecuente de enfer-medades asociadas, la relación causa-efecto con el fármacono siempre es evidente. A continuación se enumeran lasprincipales situaciones que se encuentran en la prácticaclínica.
Cuando el paciente ha recibido un fármaco conpotencial ototóxico, incluso como antecedente lejano(estreptomicina para la tuberculosis, aminoglucósidospara una infección grave, etc.) y los síntomas aparecierondurante o justo después de la toma del mismo, la relaciónde causalidad se establece con facilidad.
Cuando la exposición al fármaco ototóxico ha sidobreve, pero en circunstancias especiales, como la prescrip-ción de aminoglucósidos en un contexto de septicemiacon shock séptico e insuficiencia multivisceral, en espe-cial renal, la responsabilidad del fármaco debe discutirse,porque la afectación cocleovestibular puede deberse alpropio microorganismo (neumococo) o a los trastornoshemodinámicos.
Si la toma del fármaco ototóxico se asocia a otrasenfermedades auditivas (otitis crónica, otospongiosis,hipoacusia genética, etc.) o a otros agentes con poten-cial ototóxico para el oído interno (ruido, disolventes,etc.), el análisis cronológico de los síntomas y delos datos audiométricos en función de la cronologíade las exposiciones ayuda a dilucidar las respectivasresponsabilidades.
Por último, durante el desarrollo de nuevos fármacos,los síntomas cocleovestibulares se muestran en ocasionesdesde el comienzo de la comercialización. La farmacovigi-lancia permite en estos casos detectar los signos de alertapor la declaración de nuevos casos y decidir medidas deevaluación para decidir si la molécula implicada tiene ono una posible ototoxicidad.
Signos clínicosEn la mayoría de las ocasiones, se asocian con una afec-
tación auditiva y/o vestibular bilateral. Los datos de laliteratura muestran que puede haber afectaciones unila-terales en los tratamientos por vía general [82].
Afectación auditivaEn la mayoría de los casos, se refleja por la aparición
de acúfenos bilaterales de tono agudo, cuya intensidade impacto son variables [83]. La hipoacusia asociada esmoderada en ocasiones y no tiene una repercusión clí-nica notable o se manifiesta por dificultades auditivas enambientes ruidosos.
Afectación vestibularLa afectación vestibular se manifiesta al principio por
una inestabilidad y oscilopsia. Pueden acompanarse detrastornos digestivos, náuseas y vómitos, que, en el caso delas sales de platino, deben diferenciarse de los relaciona-dos con los tratamientos antineoplásicos o con un tumordigestivo. En los pacientes jóvenes, la compensación deuna afectación vestibular bilateral, en ocasiones total conarreflexia bilateral en las pruebas vestibulares calóricas y
rotatorias, puede ser bastante eficaz, con síntomas míni-mos o nulos. No es infrecuente que esta arreflexia bilateralse descubra mucho más tarde, durante una descompen-sación. En estos casos, la exploración física es esencialpara revelar los signos de afectación vestibular bilate-ral, en especial durante la oclusión de los ojos. Hay quesenalar que se ha sospechado la implicación de la ototoxi-cidad farmacológica en cuanto a la aparición de algunoscasos de vértigo posicional paroxístico benigno [84],pero es difícil de establecer, debido a la frecuenciade aparición de este tipo de vértigo en la poblacióngeneral.
Exploraciones auditivas y vestibularesEn el estadio de una afectación ototóxica «establecida»,
la exploración audiométrica muestra una hipoacusia per-ceptiva bilateral y simétrica en tonos agudos de tipoendococlear, con concordancia de los datos de la audio-metría tonal y verbal [83]. La detección mediante pruebasauditivas sistemáticas y repetidas, en especial al comienzodel tratamiento, pero también durante éste y pasadoun tiempo de su interrupción, así como la búsquedaperiódica en la anamnesis de algunos síntomas que pue-den «anunciar» una hipoacusia (sobre todo acúfenos,pero también dificultades auditivas en ambientes ruido-sos) debe ser sistemática cuando se tomen tratamientoscon potencial ototóxico. Este cribado es fundamental siexisten antecedentes de enfermedades otológicas (otitiscrónica, presbiacusia, etc.) o de insuficiencia renal. Entrelas pruebas utilizadas para este cribado, las más sensiblesson las que exploran las frecuencias más altas: audiome-tría de altas frecuencias [85] o audiometría automatizadaque explora también las frecuencias elevadas y es fácil derealizar (Audioscan) [86]. Los registros de las otoemisionesacústicas se usan mucho en oncología pediátrica, porqueson objetivos y fáciles de realizar. Son especialmente útilespara identificar variaciones mínimas cuando la audiciónes normal antes de iniciar el tratamiento [87–89]. Hay quesenalar que la afectación auditiva puede revelarse variosmeses o anos después de interrumpir el tratamiento, loque explica el interés de un seguimiento prolongado,en especial si el paciente ha recibido un tratamientomediante quimioterapia con sales de platino en la infan-cia [90–92].
En el contexto del desarrollo de nuevos fármacos enlos que se sospecha una posible ototoxicidad, la rea-lización de protocolos sistematizados durante las fasesI permite identificar de un modo precoz este efectosecundario [93].
El diagnóstico de la afectación vestibular se basa enla realización de pruebas de función de los conductossemicirculares: pruebas calóricas, rotatorias y prueba deimpulso cefálico [82]. Esta evaluación permite determinarla gravedad de la afectación vestibular, su carácter uni obilateral y el nivel de compensación.
Principales clases farmacológicasimplicadasSales de platino
El cisplatino es el antimitótico más ototóxico. Se parecea los aminoglucósidos debido a su doble toxicidad, renaly cocleovestibular. La afectación suele ser irreversible. Laincidencia media de trastornos auditivos clínicos seríadel 7% en los pacientes y parecería ser más grave enlos ninos [94]. Este riesgo es más elevado cuando se admi-nistra con rapidez una dosis alta por vía intravenosa ydisminuye con las posologías más bajas y durante unperíodo más prolongado. Se han publicado otras observa-ciones esporádicas con muchos fármacos antineoplásicos,sin que existan datos epidemiológicos perfectamente
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establecidos. Entre las sales de platino, la toxicidad sobreel oído interno no es igual entre el cisplatino y el parapla-tino. El cisplatino ejerce su toxicidad por la producciónexcesiva de radicales libres y la inhibición de proteínasantioxidantes [83]. Afecta inicialmente a las células locali-zadas en la parte basal de la cóclea, lo que explica quela afectación auditiva comience en las frecuencias agu-das. En dosis altas, el efecto tóxico también afecta a lascélulas ciliadas internas [95]. El paraplatino sería menostóxico que el cisplatino sobre el oído interno. Esta toxici-dad se ejerce sobre las células ciliadas internas en primerlugar [96]. En varios estudios recientes se ha estudiadoel efecto protector de agentes antioxidantes, como laaspirina [97].
Aspirina y salicilatosLos efectos ototóxicos de la aspirina se conocen desde
hace mucho tiempo. Se utiliza por sus propiedades analgé-sicas, antiinflamatorias y antiagregantes plaquetarias, conposologías variables. La sintomatología clínica está mar-cada por la aparición de acúfenos, en la mayoría de loscasos después de posologías elevadas de aspirina, y poruna afectación auditiva que puede ser reversible [83].
Diuréticos del asaSe trata sobre todo de la furosemida, así como del ácido
etacrínico y de la bumetanida. Estas moléculas se empleanen los ninos y adultos para el tratamiento de la insuficien-cia cardíaca y de la hipertensión arterial, pero también enhepatología y nefrología. Se acumulan a nivel del oídointerno en caso de insuficiencia renal, donde se expresarásu toxicidad. En especial, alteran las bombas iónicas de laestría vascular [98].
MacrólidosLa ototoxicidad de estos fármacos se ha establecido más
recientemente. Es dependiente de la dosis y en la mayoríade los casos es reversible [83].
� Ototoxicidad de las gotasóticas
La permeabilidad de la membrana de la ventanaredonda se conoce desde hace décadas, lo que ha lle-vado a usar el poder ototóxico de algunas moléculas confines terapéuticos, como los aminoglucósidos en inyec-ción intratimpánica en la enfermedad de Ménière [99]. Ala inversa, desde finales de la década de 1990, muchaspublicaciones indican la utilidad de los tratamientos loca-les con moléculas que presentan un poder «otoprotector»contra el ruido o la ototoxicidad de los tratamientos admi-nistrados por vía general (sales de platino, etc.) o un poder«reparador» en algunas enfermedades del oído interno(sordera brusca, acúfenos, enfermedad de Ménière, etc.).La principal utilidad de la aplicación directa de las molé-culas sobre la ventana redonda se debe a la concentraciónelevada que se obtiene en los líquidos del oído interno poresta vía, que es superior a la que puede lograrse mediantela administración por vía sistémica, ya que la entrada estálimitada por la barrera hematoperilinfática. Este mismofenómeno explica el peligro de algunas gotas óticas o deotras moléculas ototóxicas si se administran en pacientescon perforación timpánica.
Fisiopatología de la ototoxicidadpor vía local
La ototoxicidad local se observa sólo si se empleangotas o productos ototóxicos en pacientes con
perforación timpánica. El paso de las moléculas desde eloído medio hacia la perilinfa de la rampa timpánica serealiza sobre todo a través de la ventana redonda, pordifusión pasiva. La membrana de la ventana redondaconsta de tres capas: el epitelio externo, que presentamicrovellosidades y muchas mitocondrias (lo que sugiereun poder de absorción), una capa fibrosa y un epite-lio interno cuya membrana basal es discontinua, loque puede permitir el paso de algunas sustancias. Laanatomía de la membrana de la ventana redonda y supermeabilidad varían entre las especies (70 �m en el serhumano, con una inserción profunda en su nicho, 10-14 �m en la chinchilla, 12 �m en la rata y 10-30 �men la cobaya). Estas variaciones no permiten extrapolaral ser humano los datos de los estudios de ototoxicidadrealizados en animales (por lo general, roedores) [100].Además, en una misma especie, el paso de una moléculaa través de la ventana redonda puede variar en funciónde su peso y de su carga molecular, de las condicioneslocales que modifican la permeabilidad de la ventanaredonda (sequedad, inflamación, presión intracoclear,etc.), de la composición del producto (presencia deconservantes, asociación de varias moléculas con otrasque pueden facilitar su difusión), de la concentración dela molécula y de la duración del contacto con la ventanaredonda. Por ejemplo, la instilación de hidrocortisona enla caja del tímpano provoca una acumulación de célulasinflamatorias y el engrosamiento de la membrana de laventana redonda, lo que causa una probable modifica-ción de su permeabilidad, mientras que la instilación dedexametasona o de suero fisiológico no provoca ningunareacción local [101]. La existencia de una otitis mediaaguda incrementa la permeabilidad de la membrana dela ventana redonda en animales [102]. En cambio, el grosorde la membrana en caso de otitis crónica, analizada enhuesos temporales de pacientes, es mayor que el medidoen un oído sano [103]. Después de atravesar la ventanaredonda, las moléculas pueden desplazarse muy despacioa lo largo de la rampa timpánica, hasta el vértice de lacóclea para volver a descender por la rampa vestibular,pasando por el helicotrema, así como también difundirsehacia el vestíbulo. Esta difusión longitudinal dependede las características físicas de las moléculas, sobre todode su peso molecular, pero sigue siendo muy lenta,debido al escaso flujo de los líquidos del oído interno.Este modo de desplazamiento longitudinal explica quese observe un gradiente de concentración de las molé-culas en la perilinfa tras su aplicación en la ventanaredonda, con una concentración mayor medida en laespira basal. Este fenómeno se ha estudiado sobre todocon los aminoglucósidos, lo que explica la posibilidadde una destrucción selectiva de la función vestibular,con conservación de las frecuencias conversacionalescodificadas por las células ciliadas que se sitúan en unaparte más intermedia de la cóclea [104]. La sensibilidadvariable de las células ciliadas cocleares y vestibularesa las moléculas ototóxicas también influye sobre lossíntomas auditivos y vestibulares observados. En paraleloal desplazamiento longitudinal, existe una difusión delas moléculas directamente de una rampa a otra o porla pared lateral, hacia los capilares de dicha pared, asícomo una comunicación con las estructuras del modiolo(capilares, ganglio espiral), difusión facilitada por la pre-sencia de muchos canalículos en la superficie de la láminaespiral ósea. Este paso hacia los otros compartimentostisulares, perilinfáticos y sanguíneos, así como la unióncon las proteínas de los líquidos laberínticos, permite unaclaramiento más o menos rápido de las moléculas de laperilinfa [105].
La penetración de las sustancias ototóxicas a partir dela ventana oval sería minoritaria debido a la presencia dela platina del estribo, que limita la superficie de difusión,así como a la posición alta de esta ventana en la caja deltímpano.
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Ototoxicidad de las gotas óticasLa composición y las indicaciones de las gotas auricula-
res recogidas en el vademécum Vidal en 2010 se resumenen el Cuadro 1.
AminoglucósidosLa ototoxicidad auditiva y vestibular de los amino-
glucósidos se ha estudiado ampliamente en animales (cfsupra). Todos los aminoglucósidos tienen una toxicidadpotencial, pero diferencial sobre las estructuras auditi-vas y vestibulares, en especial en la base de la cóclea, asícomo sobre las células ciliadas vestibulares. Se debe obser-var que, aunque la mutación mitocondrial A1555G delgen del ARNr 12S provoca una susceptibilidad ototóxicaa los aminoglucósidos administrados por vía sistémica, elefecto de esta mutación en caso de aplicación local de losaminoglucósidos se desconoce [106].
Existe una discordancia entre la frecuencia y la gravedadde la ototoxicidad constatadas en animales y el número decasos descritos en el ser humano, aunque las gotas óticasque contienen aminoglucósidos se utilizan ampliamente,incluso en caso de perforación timpánica (fuera de sususos autorizados para su comercialización). Este contrastepuede explicarse por las diferencias de grosor y de orien-tación de la ventana redonda en el ser humano respectoa los animales de laboratorio. Por otra parte, es probableque la incidencia de los accidentes vestibulares y coclearesesté subestimada en el ser humano. Una afectación vesti-bular unilateral puede que no se diagnostique en caso deotitis crónica con perforación timpánica y puede ser pocosintomática debido a una compensación central rápida.Además, la hipoacusia afecta sobre todo a las altas fre-cuencias y puede que no se detecte con una audiometríaconvencional o se atribuya a la enfermedad infecciosa [107].En 2001, el informe de la Société Francaise d’Oto-rhino-laryngologie (SFORL) respecto a la utilización de las gotasy polvos de uso ótico citaba 190 casos publicados de ototo-xicidad registrados en el ser humano tras la utilización degotas auriculares que contenían aminoglucósidos [108–111].El riesgo ototóxico aumenta con el uso prolongado delos tratamientos locales, aunque se han publicado casosde ototoxicidad desde la primera semana de empleo y enpacientes con oído no supurativo [112]. La hipoacusia es degrado variable, con predominio en las frecuencias agudasy es reversible.
Por tanto, en caso de otitis crónica con perforacióntimpánica, los expertos recomiendan que sólo se prescri-ban gotas o polvos óticos que contengan aminoglucósidosdespués del fracaso de un primer tratamiento con gotasque contengan una fluoroquinolona y según el resul-tado de un análisis bacteriológico. También senalan laabsoluta necesidad de evitar una prescripción de largaduración (superior a 10 días) y de realizar un seguimientopara interrumpir el tratamiento si aparecen síntomassugestivos de ototoxicidad (acúfenos, vértigo). Las gotasque contengan un aminoglucósido no se recomien-dan en caso de sobreinfección a través de un drenajetranstimpánico.
GlucocorticoidesLos receptores de los glucocorticoides están presentes
en el ligamento espiral, el ganglio espiral, la estría vas-cular y el órgano de Corti. Muchos estudios en animaleshan demostrado la ausencia de efectos ototóxicos rela-cionados con la aplicación local de glucocorticoides, eincluso un efecto beneficioso relacionado con su acciónantiinflamatoria, antioxidante y antiapoptosis [113]. Ade-más, tendrían un efecto protector sobre la cóclea y lasneuronas del ganglio espiral en caso de traumatismo o demeningitis y ayudarían a la conservación de la audiciónresidual durante la implantación coclear [114–116]. No se hadescrito ningún caso de ototoxicidad en el ser humano. La
aplicación local de glucocorticoides se utiliza mucho enclínica actualmente en el tratamiento de la enfermedadde Ménière o de las sorderas bruscas.
Aunque se ha demostrado la inocuidad cocleovestibu-lar, algunos estudios han descrito casos de inflamacióndel oído medio en animales tras la inyección transtimpá-nica de betametasona o de hidrocortisona, mientras quela inyección de suero fisiológico no provocaría ningunareacción local [101–116].
FluoroquinolonasNo se ha descrito en la literatura ningún caso de ototo-
xicidad en animales ni en el ser humano tras la aplicaciónde gotas auriculares que contengan ofloxacino o ciproflo-xacino (no comercializadas en todos los países) [116]. Portanto, en el informe de la SFORL, los expertos recomien-dan la prescripción de gotas que contengan ofloxacinocomo primera elección en caso de otitis crónica con per-foración timpánica o de sobreinfecciones a través de undrenaje transtimpánico [111].
El moxifloxacino, que es una quinolona de nueva gene-ración, aunque no se ha comercializado en todos lospaíses en forma de gotas óticas, provoca en cambio unaalteración de los productos de distorsión acústica en lasfrecuencias agudas en la chinchilla [117, 118].
Otros antibióticos y antifúngicosLas gotas auriculares que contienen fosfomicina (no
comercializadas en todos los países) o nistatina no tienenefecto tóxico en animales y no se ha descrito ningún casode ototoxicidad en seres humanos [119, 120]. Por otra parte,la fosfomicina tendría un efecto protector contra la oto-toxicidad de los aminoglucósidos administrados por víaparenteral y de la polimixina B administrada por vía local.La polimixina B (grupo de los polipéptidos), presente enmuchas gotas óticas, tendría una ototoxicidad mayor quela neomicina [107, 121]. Hasta donde se puede decir, no seha publicado ningún artículo sobre la ototoxicidad de larifamicina.
Los antifúngicos locales usados en dermatología noestán autorizados para su uso como tratamiento enlas enfermedades del conducto auditivo externo. Sinembargo, no se ha observado ototoxicidad del micona-zol, de la nistatina, del clotrimazol y del tolnafato enaplicación local [106].
Disolventes y antisépticosEntre los disolventes que forman parte de la com-
posición de las gotas óticas, el propilenglicol se utilizaampliamente. Varios estudios han demostrado una dis-minución de los potenciales microfónicos cocleares trasla aplicación de propilenglicol a una concentración del10-20% durante varios días, una pérdida de las célu-las ciliadas, así como una disminución del potencialendococlear que correlaciona con la concentración delproducto [119, 122]. El propilenglicol provocaría además unareacción inflamatoria intensa de la mucosa del oídomedio, con aparición de una metaplasia epidérmica y elposible desarrollo de un colesteatoma [123].
El etanol al 50% aplicado durante 10 minutos sobre laventana redonda o al 10% dejado en la caja del tímpanoprovocaría una disminución de los potenciales microfóni-cos cocleares y del potencial endococlear [124]. El alcoholal 70% provoca en la mayoría de los casos una desapari-ción o una elevación de los umbrales de los potencialesprovocados cocleares y vestibulares, así como una reac-ción inflamatoria intensa de la mucosa del oído medio enratas [125].
Un estudio retrospectivo de 13 pacientes que presenta-ban una hipoacusia perceptiva intensa, de un grupo de97 pacientes operados de una miringoplastia en quienesse realizó una preparación cutánea con clorhexidina al
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Cuadro 1.Composición e indicaciones de las gotas óticas comercializadas en Francia (Vidal, 2010).
Clase terapéutica Nombre comercial Principios activos(DCI)
Laurilsulfato sódico Otitis externas y crónicas:en el preoperatorio paraeliminar la secreciónen el postoperatorio paralas cavidades devaciamientopetromastoideo con o sintimpanoplastia
0,5% en una solución de alcohol al 70%, suscitó fuertessospechas sobre la ototoxicidad de la clorhexidina [126]. Laototoxicidad de esta sustancia en solución acuosa, que estanto coclear como vestibular, se ha demostrado secunda-riamente en animales, con resultados comparables a losobservados después de la aplicación de gentamicina en eloído medio: desaparición de los potenciales provocadosauditivos y vestibulares, así como alteración significativade las células ciliadas cocleares y vestibulares [125, 127].
La povidona yodada no altera los potenciales provo-cados auditivos y vestibulares, ni las células ciliadas enanimales cuando se diluye en solución acuosa [125, 128]. Sinembargo, se ha observado una elevación de los umbra-les de los potenciales de acción del nervio auditivo en unestudio, cuando su concentración aumenta [129]. En cam-bio, la aplicación de povidona yodada alcohólica altera lascélulas ciliadas de la espira basal de la cóclea [128]. Teniendoen cuenta estos resultados, el informe de la SFORL reco-mienda que, si se usan estos productos, hay que evitar elcontacto prolongado con el oído medio y aclararlo abun-dantemente con suero fisiológico tras su aplicación [111].
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I. Mosnier.Service d’oto-rhino-laryngologie, Hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy cedex, France.Laboratoire UMR-S 867, 75018 Paris, France.Consultation d’oto-rhino-laryngologie, Hôpital Louis Mourier, AP–HP, 178, rue des Renouillers, 92701 Colombes cedex, France.
D. Bouccara ([email protected]).Service d’oto-rhino-laryngologie, Hôpital Beaujon, AP–HP, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy cedex, France.Laboratoire UMR-S 867, 75018 Paris, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Dulon D, Mosnier I, Bouccara D. Ototoxicidad farmacológica.EMC - Otorrinolaringología 2013;42(1):1-13 [Artículo E – 20-184-B-10].
