PATOGENIA DEL ASMA PATOGENIA DEL ASMA BRONQUIALBRONQUIAL
Dr José Mª Negro AlvarezH.U. “Virgen de la Arrixaca”. Murcia (España)
Profesor Asociado de Alergología. Universidad de Murcia (España)
Febrero 2005Febrero 2005
ANTIGENO
LB
IgE IgG/IgM/IgA
LTc
CPA
LTh
CPA
LISIS DE LACELULA DIANA
Th2 Th1 Th1
Esquema general Respuesta InmuneEsquema general Respuesta Inmune
AlergenosRe-exposición
Submucosa
Vía aérea
BB
CPA
MHC-II TCR
Th2Th2 IL-4IL-13
Efectosclínicos
inmediatos
HistaminaPGs, LTs,PAF, etc
EfectosclínicostardíosIL-3,5GM-CSF
E
MM
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LINFOCITO T
CPA MHC clase II+ antígeno
TCR
η ζ ζ ζ PIP2DAG
γδε
p56lck
CD45 CD4
Ca++
Ca++ dependiente decinasa
Fosfo-lipasa C
IP3P
rote
ína
G?
p59f
ynFosfatasade tirosina
PKCinactiva
Ca++ RETÍCULOENDOPLASMÁTICO
PKCactiva
FosfoproteínaNF-κB
ARNm Proteína
Secuenciaspromotoras
transcripcionales
Gen de activaciónde la célula T
Proteína Fosfoproteína NF-κB
ssss
Complejo CD3 Familia zeta
NÚCLEO
CÉLULA B
CÉLULA TTransmite señal coestimuladora
CD28/CD152CD5
CD72 CD80/CD86
Proporciona señalcoestimuladora
CD154(CD40L)
Transmite señalinductora CD80/CD86
CD40
Señal inductorade CD80 y CD86
MHC clase II+ antígeno
TCR
Transmite señalantígeno específica
ICAM-1(CD54)
LFA-1
CD4
p56lck
LFA-3(CD58)
CD2
Transmite señalaccesoria
Antígeno
Ig demembrana
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YYReceptor de altaafinidad para IgE
(FcεRI)IgE
Antígeno
G?
PTK?
Fosfolipasa C
PIP2
DAG
IP3
PKC inactiva
PKC activaCa++
F os fol i p
i do
s
Cadena ligera dela miosina-fosfatoGránulo
secretorio
E X O C I T O S I S
HistaminaEnzimas
CitocinasF. quimiotácticos
Ca++Ca++
Calcio-calmodulinakinasa
Cadena ligera dela miosina-fosfato
Fusógenos
Fosfolipasa A2
F o s f a t i d i l c o l i n a (P C)
Liso-PC
Ácidoaraquidónico
Ciclo-oxigenasa 5-Lipoxigenasa
PGG2PGH2
5-HPETE
LTA4
LTB4
LTC4
Tromboxanos
Prostaciclina
Prostaglandinas
S E C R E C I Ó N
TxA2 PGI2 PGD2PGE2
PGF2α
LTC4 LTD4 LTE4
RETICULOENDOPLASMÁTICO
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AlergenosRe-exposición
Submucosa
Vía aérea
BB
CPA
MHC-II TCR
Th2Th2 IL-4IL-13
Efectosclínicos
inmediatos
HistaminaPGs, LTs,PAF, etc
EfectosclínicostardíosIL-3,5GM-CSF
E
MM
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AlergenosRe-exposición
Submucosa
Vía aérea
BB
CPA
MHC-II TCR
Th2Th2IL-4, IL-13
HistaminaPGs,Cys-LTs,Triptasa
MM
Estornudos/ Prurito
SNC/ Nervios
periféricos
Vasodilatación
Exudación
Rinorrea
Edema mucosa
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Mientras se produce esta respuesta inmediata (0 - 4 h), comienzan a actuar otro tipo de mecanismos (respuesta tardía)(4 –24 h), mediados por:
• Citocinas (IL 1, IL 4, IL 5, IL 13, TNF α, IL 6 e IL 8)
• Reclutan neutrófilos, basófilos y eosinófilos
• Estimulan la proliferación de células T
• Estimulan la expresión de moléculas de adhesión
• Quimiocinas (RANTES, Eotaxina: estimulan médula ósea)
• Atraen a eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2
• Moléculas de adhesión (ICAM 1, Selectinas)
• Facilitan el desplazamiento de las células al lugar de la inflamación
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INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN EL ASMARESPIRATORIAS EN EL ASMA
EosinófilosEosinófilos
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EOSINOFILO
Y Y
PROTEÍNAS BÁSICAS
• Proteína básica principal (EMP)
• Proteína catiónica del eosinófilo (ECP)
• Neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN)
• Peroxidasa derivada del eosinófilo
• Leucotrienos (LTC4)
• Prostaglandinas (PGE-1 y PGE-2)
• Factor activador de plaquetas (PAF)
• IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6
• IL-8, IL-10, IL-11, IL-12
• TGF-β, TNF-α, GM-CSF
• MIP-1α, RANTES
MEDIADORES LIPÍDICOS
CITOCINAS
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INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS EN EL ASMARESPIRATORIAS EN EL ASMA
NormalNormal
Célula caliciforme
AsmáticosAsmáticos
Epitelio ciliado
Epitelio ciliado
P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
--14 enfermos adultos14 enfermos adultos con asma bronquial de diagnóstico con asma bronquial de diagnóstico reciente y con antecedentes de síntomas de asma de < 12 reciente y con antecedentes de síntomas de asma de < 12 meses de duración.meses de duración.-- 4 controles sanos.4 controles sanos.
Realización de biopsias bronquiales a todos ellos.Realización de biopsias bronquiales a todos ellos.
Resultados:Resultados: en el epitelio de las vías aéreas de los asmáticos en el epitelio de las vías aéreas de los asmáticos existe un aumento significativo de los mastocitos; se piensa existe un aumento significativo de los mastocitos; se piensa que los mastocitos se redistribuyen hacia el epitelio en los que los mastocitos se redistribuyen hacia el epitelio en los asmáticos; asmáticos; asímismoasímismo, el epitelio de los asmáticos muestra una , el epitelio de los asmáticos muestra una pérdida de células ciliadas y un aumento de células pérdida de células ciliadas y un aumento de células caliciformes.caliciformes.
La población de La población de eosinófiloseosinófilos, células mononucleares y , células mononucleares y macrófagos estaba incrementada, tanto en el epitelio como en macrófagos estaba incrementada, tanto en el epitelio como en la lámina propia de las vías aéreas de los asmáticos.la lámina propia de las vías aéreas de los asmáticos.
Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
CÉLULAS INFLAMATORIAS EN EL CÉLULAS INFLAMATORIAS EN EL EPITELIOEPITELIO DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS
DE ENFERMOS CON ASMA LEVEDE ENFERMOS CON ASMA LEVE
0
100
200
300
400
500
600
700
Nº c
élul
as/m
m3
Mas
toci
tos
Eos
inóf
ilos
Neu
tróf
ilos
Lin
foci
tos
Mac
rófa
gos
AsmáticosControles
***
*
*
* p < 0,05
** p < 0,001
Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
CÉLULAS INFLAMATORIAS EN LA CÉLULAS INFLAMATORIAS EN LA LÁMINA LÁMINA PROPIAPROPIA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS DE DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS DE
ENFERMOS CON ASMA LEVEENFERMOS CON ASMA LEVE
0
100
200
300
400
500
600
700
Nº c
élul
as/m
m3
Mas
toci
tos
Eos
inóf
ilos
Neu
tróf
ilos
Lin
foci
tos
Mac
rófa
gos
Cél
sPl
asm
átic
as
Mon
ocito
s
AsmáticosControles
**
** p < 0,001
**
**
**
Laitinen LA et al Am Rev Respir Dis 1993www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
PARED BRONQUIAL NORMALPARED BRONQUIAL NORMALCélula
caliciforme
Epitelio ciliado
matriz extracelular está compuesta de
glucosaminoglucanosy proteoglucanos
Colágeno o elastina
Membrana Basal
laminina o fibronectina
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““REMODELACIÓN” EN LA PARED REMODELACIÓN” EN LA PARED BRONQUIALBRONQUIAL
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PARED BRONQUIAL NORMAL vs. PARED PARED BRONQUIAL NORMAL vs. PARED REMODELADAREMODELADA
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ESTRUCTURA SUBEPITELIAL ESTRUCTURA SUBEPITELIAL NORMALNORMAL
LÁMINA RETICULAR
MEMBRANABASAL
MIO-FIBRO-BLASTOS
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LOS MIOFIBROBLASTOS ESTAN LOS MIOFIBROBLASTOS ESTAN AUMENTADOS EN LAS ENFERMEDADES AUMENTADOS EN LAS ENFERMEDADES
RESPIRATORIASRESPIRATORIAS
Enun estudio llevado a cabo por Chetta A y cols (Chest 1997), Se ha observado que el grosor de la membrana basal más lalámina reticular en enfermos con asma era significativamente superior al de personas sin asma (6,8 - 22,1 µm vs. 3,8 - 5,2 µm).
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ENGROSAMIENTO ENGROSAMIENTO SUBEPITELIALSUBEPITELIAL
LÁMINA RETICULAR
MEMBRANABASAL
MIO-FIBRO-BLASTOS
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ENGROSAMIENTO DE LA ENGROSAMIENTO DE LA MEMBRANA BASALMEMBRANA BASAL
DesestructuraciónDesestructuraciónepitelialepitelial
Membrana basal Membrana basal engrosadaengrosada
MIOFIBROBLASTOSMIOFIBROBLASTOS
P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
GROSOR MEMBRANA GROSOR MEMBRANA BASAL EN EL ASMABASAL EN EL ASMA
14
16
12
0AsmáticosNormal
10
8
6
2Gro
sor
mem
bran
aba
sal (
µm)
4
Chanez et al Am Rev Resp Dis 1990www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
En un grupo de 34 enfermos asmáticos que sólo En un grupo de 34 enfermos asmáticos que sólo estaban recibiendo como tratamiento betaestaban recibiendo como tratamiento beta--22--agonistasagonistas a a demanda o de forma pautada, el espesor de la estructura demanda o de forma pautada, el espesor de la estructura subepitelialsubepitelial se correlacionó con la gravedad del asma. se correlacionó con la gravedad del asma.
Además, se observó que el grosor de la estructura Además, se observó que el grosor de la estructura subepitelialsubepitelial era significativamente mayor en enfermos con era significativamente mayor en enfermos con asma que en personas sin asma.asma que en personas sin asma.
No se observó ninguna relación entre el grosor de la No se observó ninguna relación entre el grosor de la estructura estructura subepitelialsubepitelial y la presencia de y la presencia de atopiaatopia o la duración o la duración de la enfermedad asmática.de la enfermedad asmática.
El análisis de regresión múltiple reveló que la El análisis de regresión múltiple reveló que la correlación entre el espesor de la estructura correlación entre el espesor de la estructura subepitelialsubepitelial y la y la gravedad del asma no está modificada por factores como la gravedad del asma no está modificada por factores como la edad, sexo, edad, sexo, atopiaatopia, duración del asma, VEMS basal o la , duración del asma, VEMS basal o la hiperreactividadhiperreactividad bronquial medida con la provocación con bronquial medida con la provocación con metacolinametacolina (PC(PC2020M).M).
Chetta A. y cols Chest 1997; 111: 852-57
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GRAVEDAD DEL ASMA Y GRAVEDAD DEL ASMA Y ENGROSAMIENTO SUBEPITELIALENGROSAMIENTO SUBEPITELIAL
El espesor de la estructura El espesor de la estructura subepitelialsubepitelial se correlacionó se correlacionó con la gravedad del asma y no con la duración de la enfermedadcon la gravedad del asma y no con la duración de la enfermedad
0
5
10
15
20
25
30
0 2 4 6 8 10 12
Gro
sor
sube
pite
lial (
µm)
Puntuación gravedad asma
rs = 0,581p < 0,001
Chetta A. y cols Chest 1997; 111: 852-57
Estudio realizado sobre Estudio realizado sobre 3 sujetos normales y 3 sujetos normales y 8 asmáticos leves8 asmáticos leves (edad media=22 años; no (edad media=22 años; no fumadores; VEMS medio= 98%; ninguno había fumadores; VEMS medio= 98%; ninguno había recibido corticoides en el mes previo al comienzo recibido corticoides en el mes previo al comienzo del estudio). El grosor de la membrana basal y de la del estudio). El grosor de la membrana basal y de la región región subepitelialsubepitelial se midió con se midió con microscopíamicroscopíaelectrónica.electrónica.
En todos los sujetos, las láminas rara y densa En todos los sujetos, las láminas rara y densa de la verdadera membrana basal tenían apariencia de la verdadera membrana basal tenían apariencia normal. Debajo de ésta, en los sujetos control se normal. Debajo de ésta, en los sujetos control se observó una banda normal de fibras de colágeno. observó una banda normal de fibras de colágeno. En los sujetos asmáticos, ésta estaba reemplazada En los sujetos asmáticos, ésta estaba reemplazada por una densa red de fibras de colágeno.por una densa red de fibras de colágeno.
Roche WR et al Lancet 1989
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ESPESOR DEL COLÁGENO ESPESOR DEL COLÁGENO SUBEPITELIAL EN SUJETOS SUBEPITELIAL EN SUJETOS
NORMALES Y ASMÁTICOS LEVESNORMALES Y ASMÁTICOS LEVES
-1
1
3
5
7
9
11
13
15
Esp
esor
(mic
ras)
NormalesAsmáticos
p = 0,012
Roche WR et al Lancet 1989www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
MIOFIBROBLASTOS: CÉLULAS MIOFIBROBLASTOS: CÉLULAS EFECTORASEFECTORAS
IL-1
FACTOR CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ß
CITOKINAS
QUIMIOKINAS: IL-8, MIP-1, MCP-1, RANTES
IL-6FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS
FACTOR CRECIMIENTO BÁSICO DE FIBROBLASTOSFACTOR CRECIMIENTO DERIVADO PLAQUETAS
MATRIZEXTRACELULAR
FIBRONECTINA
PROTEOGLICANOS
REGULADORESMATRIZEXTRACELULAR
METALOPROTEASASMATRIZ
INHIBIDOR TISULAR METALOPROTEASAS
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METALOPROTEASAS DE METALOPROTEASAS DE LA MATRIZLA MATRIZ
♣ Colágeno de la membrana basal♣ Proteoglicanos matriz♣ Actividad gelatinolítica
♣ Colágeno del tej conectivo
♣ Proteoglicanos matriz extracelular♣ Laminina♣ Fibronectina♣ Elastina♣ Colágeno porción globular membrana basal
♣ Activación gelatinasa A
GELATINASAS
COLAGENASAS
ESTROMELISINAS
METALOPROTEASALIGADA MEMBRANA
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LOS MIOFIBROBLASTOS AUMENTAN EN LOS MIOFIBROBLASTOS AUMENTAN EN LAS SIGUIENTES ENFERMEDADES LAS SIGUIENTES ENFERMEDADES
RESPIRATORIASRESPIRATORIAS
Fibrosis Pulmonar Idiopática
Bronquiolitis Obliterante con Neumonía Organizativa
Granulomatosis de Células de Langerhans
Neumonitis por Hipersensibilidad
Esclerodermia Sistémica
Hipertensión Pulmonar
Asma
Poliposis Nasal
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Los miofibroblastos son un fenotipo específico de fibroblastos que expresan elementos contráctiles, incluyendo la actina-α del músculo liso (α-SMA). Todos los moduladores de la expresión de α-SMA en los fibroblastos son factores relevantes en el asma.
El Factor de Crecimiento Transformante ß (TGF-ß) es uno de los principales reguladores de la expresión de α-SMA en los fibroblastos.
El GM-CSF probablemente actúa de modo indirecto a través de la liberación de factores inductores de α-SMA.
La Endotelina-1 no sólo induce la expresión de α-SMA sino que estimula la contracción de los miofibroblastos.
Los proteoglicanos también pueden modular la expresión de α-SMA, como lo sugiere el efecto de la heparina.
La importancia de la capacidad de contracción de los miofibroblastos para la obstrucción de las vías respiratorias en el asma es hoy una cuestión en debate.
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MIOFIBROBLASTOS: APARATO MIOFIBROBLASTOS: APARATO CONTRÁCTILCONTRÁCTIL
ESTIMULADORES EXPRESIÓN DE ACTINA-α
FACTOR CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ß
FACTOR ESTIMULADOR COLONIAS GRANULOCITOS-MONOCITOS
ENDOTELINA 1
HEPARINA
INHIBIDORES EXPRESIÓN DE ACTINA-α
INTERFERÓN-λ
ONCOSTASTINA-M
ESTEROIDES
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GROSOR DE MEMBRANA BASAL Y GROSOR DE MEMBRANA BASAL Y NÚMERO DE FIBROBLASTOSNÚMERO DE FIBROBLASTOS
25
00
Céls vimentín+ (/mm2)350
20
15
10
5
50 100 150 200 250 300
Gro
sor
estr
uctu
rasu
bepi
telia
l(µm
)
r = 0.74 p = 0.002 Vignola et al Am J Respir Crit Care Med 1997
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Estos son los cambios epiteliales característicos Estos son los cambios epiteliales característicos observados en los estudios histopatológicos en el asma.observados en los estudios histopatológicos en el asma.
El epitelio de las vías respiratorias en el asma se El epitelio de las vías respiratorias en el asma se caracteriza por un cociente aumentado de células epiteliales caracteriza por un cociente aumentado de células epiteliales caliciformes/ciliadas, un engrosamiento de la “membrana basal” ycaliciformes/ciliadas, un engrosamiento de la “membrana basal” yun infiltrado de células inflamatorias (un infiltrado de células inflamatorias (mastocitosmastocitos, , eosinófiloseosinófilos y y linfocitos).linfocitos).
Los Los mecanismos responsables de la descamaciónmecanismos responsables de la descamación de las de las células epiteliales pueden ser alteraciones en la expresión de células epiteliales pueden ser alteraciones en la expresión de receptores de adhesión de las células epiteliales bronquiales receptores de adhesión de las células epiteliales bronquiales ((integrinasintegrinas, , proteinasproteinas desmosómicasdesmosómicas), que medien interacciones ), que medien interacciones célulacélula--célulacélula o célulao célula--matriz. Hasta ahora, no se han demostrado matriz. Hasta ahora, no se han demostrado alteraciones en los mecanismos de adhesión de las células alteraciones en los mecanismos de adhesión de las células epiteliales bronquiales en el asma.epiteliales bronquiales en el asma.
Tampoco se conoce el papel patogénico de la Tampoco se conoce el papel patogénico de la descamación epitelial en el asma, ya que no se ha demostrado descamación epitelial en el asma, ya que no se ha demostrado relación entre el grado de descamación epitelial y la relación entre el grado de descamación epitelial y la hiperreactividadhiperreactividad bronquial. Además, la descamación epitelial no bronquial. Además, la descamación epitelial no es un hallazgo específico del asma.es un hallazgo específico del asma.
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CAMBIOS EPITELIALESCAMBIOS EPITELIALES
DEPÓSITO SUBEPITELIAL PROTEINAS MATRIZ EXTRACELULAR
HIPERPLASIA CÉLULAS CALICIFORMES
DESCAMACIÓN EPITELIAL
INFILTRADO CÉLULAS INFLAMATORIAS
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Las células epiteliales bronquiales son la fuente más importante de un factor quimiotáctico de linfocitos llamado IL-16. Ésta citokina promueve la activación y proliferación de las células T CD4+, y ejerce efecto quimiotáctico sobre las células CD4+ (células T CD4+, eosinófilos y monocitos), por lo que contribuye a la acumulación de estas células en las vías respiratorias asmáticas.
Las células epiteliales bronquiales tienen la capacidad de montar una respuesta de reparación altamente organizada, al producir factores de crecimiento y proteinas de la matriz extracelular, y al influir sobre el reclutamiento y la proliferación de los fibroblastos.
El Factor de Crecimiento Transformante ß favorece la síntesis de fibronectina a partir de las células epiteliales, las cuales, además, en presencia de interferón λ (IF-λ) y del factor de necrosis tumoral α(TNF- α) producen igualmente tenascina.
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La interacción entre el epitelio bronquial y la matriz extracelular es importante para el desarrollo de la organización estructural del pulmón.
La fibronectina y la tenascina están involucradas en este proceso y son componentes transitorios de la membrana basal, ya que son escasas o están ausentes en los adultos sanos. La tenascina se encuentra sobreexpresada en la membrana basal de las vías aéreas de los asmáticos.
Esto sugiere el aumento en el recambio del epitelio bronquial en el asma, debido a la descamación del epitelio columnar bronquial que se asocia al edema de la pared respiratoria asmática.
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CÉLULAS EPITELIALES: CÉLULAS EPITELIALES: CAPACIDAD PROINFLAMATORIACAPACIDAD PROINFLAMATORIA
QUIMIOKINAS Y CITOKINAS
PROTEINA QUIMIOTÁCTICA MONOCITOS 1 (MCP-1)
RANTES
FACTOR NECROSIS TUMORAL α (TNF-α)
FACTOR ESTIMULADOR DE COLONIAS GRANULOCITOS-MACRÓFAGOS (GM-CSF)
IL-6
IL-8
IL-16
PROTEINAS MATRIZ EXTRACELULAR
FIBRONECTINA
TENASCINA
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Los eosinófilos, linfocitos B, linfocitos T, macrófagos y plaquetas expresan el receptor de superficie FcεRII (CD23), mientras que los mastocitos expresan el receptor de superficie FcεRI. Al igual que ocurre con los mastocitos, que se activan al producirse la unión cruzada del receptor de superficie FcεRI con la IgE, la activación de estas células ocurre cuando se produce la unión cruzada del receptor de superficie FcεRII con la IgE, de forma que se liberan los mediadores inflamatorios y citokinas (tanto de los mastocitoscomo del resto de las células)
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MASTOCITOS Y OTRAS CÉLULAS MASTOCITOS Y OTRAS CÉLULAS INFLAMATORIAS EN EL ASMAINFLAMATORIAS EN EL ASMA
LIBERACIÓN LIBERACIÓN MEDIADORES MEDIADORES
INFLAMATORIOSINFLAMATORIOS
HISTAMINA
PROTEASAS
PROTEOGLUCANOS
FACTORES QUIMIOTÁCTICOS EOSINÓFILOS
FACTORES QUIMIOTÁCTICOSNEUTRÓFILOS
LIBERACIÓN LIBERACIÓN CITOKINASCITOKINAS
IL-1
IL-4
TNF-α
GM-CSF
IL-5
IL-6
IL-3
FcεRII (CD23)
FcεRI
IgE
Ag
Activación
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MÚSCULO LISO: ÁREA DEL ESTRATO MÚSCULO LISO: ÁREA DEL ESTRATO EXTERNO DE LA PARED BRONQUIALEXTERNO DE LA PARED BRONQUIAL
1.4
10-18
1.6
1.2
04-102-4< 2
1
0.8
0.6
> 18
0.2Are
a/m
m p
erim
etro
BM
0.4
Tamaño vía aérea (mm)
NormalesAsmáticos
Carroll et al Am Rev Resp Dis 1993www.alergomurcia.comwww.alergomurcia.com
CONSECUENCIAS CONSECUENCIAS FUNCIONALES DE LA FUNCIONALES DE LA
“REMODELACIÓN”“REMODELACIÓN”
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COMPARTIMENTOS DE LA COMPARTIMENTOS DE LA PARED DE LAS VÍAS PARED DE LAS VÍAS
RESPIRATORIASRESPIRATORIAS
INTERNO
MUSCULAR
EXTERNO
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Un incremento del espesor del Un incremento del espesor del compartimentocompartimento interno a la interno a la capa muscular puede amplificar la estenosis de las vías aéreas capa muscular puede amplificar la estenosis de las vías aéreas producida por la contracción del músculo liso..El mismo efecto producida por la contracción del músculo liso..El mismo efecto producirá el aumento del volumen de las secreciones producirá el aumento del volumen de las secreciones intraluminalesintraluminales, además de reducir la superficie basal , además de reducir la superficie basal luminalluminal de las de las vías respiratorias.vías respiratorias.
El parénquima pulmonar que rodea y se fija al borde externo El parénquima pulmonar que rodea y se fija al borde externo de las vías respiratorias, a través de las fijaciones alveolaresde las vías respiratorias, a través de las fijaciones alveolares, , proporciona una carga elástica que dificulta la contracción del proporciona una carga elástica que dificulta la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. Una acumulación de matermúsculo liso de las vías respiratorias. Una acumulación de material ial en la adventicia atenuará la resistencia proporcionada por estosen la adventicia atenuará la resistencia proporcionada por estoselementos elásticos, de modo que se producirá un mayor elementos elásticos, de modo que se producirá un mayor acortamiento muscular para la misma fuerza generada por el acortamiento muscular para la misma fuerza generada por el músculo.músculo.
Por otro lado, un incremento en la cantidad de músculo Por otro lado, un incremento en la cantidad de músculo puede aumentar la capacidad para generar fuerza por el mismo, puede aumentar la capacidad para generar fuerza por el mismo, produciendo mayor acortamiento para una carga elástica produciendo mayor acortamiento para una carga elástica determinada. determinada.
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Dos trabajos (Dos trabajos (WiggsWiggs et al et al AmAm RevRev RespirRespir DisDis 1992; 1992; LambertLambert et al J et al J ApplAppl PhysiolPhysiol 19931993) han tratado de determinar ) han tratado de determinar cuál de los cambios estructurales que ocurren en el asma cuál de los cambios estructurales que ocurren en el asma (engrosamiento de la mucosa o de la muscular o de la (engrosamiento de la mucosa o de la muscular o de la adventicia) es el más importante para explicar la obstrucción adventicia) es el más importante para explicar la obstrucción de las vías aéreas en el asma. Ambos han observado que el de las vías aéreas en el asma. Ambos han observado que el engrosamiento de la muscular es el que más influye, aunque engrosamiento de la muscular es el que más influye, aunque han partido de hipótesis que pueden no ser correctas: p. ej., han partido de hipótesis que pueden no ser correctas: p. ej., que el incremento en la masa muscular se acompaña de un que el incremento en la masa muscular se acompaña de un incremento en la fuerza, o que la única carga que tiene que incremento en la fuerza, o que la única carga que tiene que superar el músculo a la hora de contraerse es el retroceso superar el músculo a la hora de contraerse es el retroceso elástico del parénquima pulmonar. elástico del parénquima pulmonar.
Sin embargo, la producción de pliegues en la Sin embargo, la producción de pliegues en la membrana mucosa durante la contracción del músculo liso de membrana mucosa durante la contracción del músculo liso de las vías respiratorias implica que existen cargas adicionales las vías respiratorias implica que existen cargas adicionales que impiden la contracción de éste.que impiden la contracción de éste.
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MECANISMOS ESTRUCTURALES DE MECANISMOS ESTRUCTURALES DE ESTRECHAMIENTO DE VÍAS AÉREASESTRECHAMIENTO DE VÍAS AÉREAS
ENGROSAMIENTO COMPARTIMENTO INTERNO
AUMENTO VOLUMEN SECRECIONES INTRALUMINALES
ENGROSAMIENTO ADVENTICIA
ENGROSAMIENTO MUSCULAR
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La magnitud de la carga que el músculo liso bronquial debe vencer para acortarse durante la contracción se relaciona con elnúmero de pliegues en la mucosa que se producen durante el acortamiento, así como del grosor y de las propiedades mecánicasdel tejido.
A medida que el número de pliegues en la mucosa respiratoria aumenta, se precisa una mayor diferencia en la presión transmural para colapsar la vía respiratoria. Además, también se produce una menor reducción en el área de sección transversal luminal tras la contracción del músculo liso.
Debemos tener en cuenta que la pared de la vía respiratoria primariamente se comprime a medida que el músculo se contrae; por lo tanto, para comprender la mecánica de las vías aéreas durante la contracción muscular es posible que sean más adecuados los tests de compresión más que los de longitud-tensión.
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Además, en el patrón de formación de pliegues en la mucosa resultan fundamentales los módulos elásticos de las capas sucesivas de la pared. También influyen en la carga que el músculo debe vencer la organización y las propiedades mecánicas relativas de las moléculas de la matriz de las paredes de las vías respiratorias.
Tres factores, por lo tanto, contribuyen a la carga que el músculo debe vencer para acortarse: número de pliegues generados en la mucosa, espesor de las dos capas y módulos elásticos de ambas capas. Cuantos menos pliegues, menos gruesa sea la mucosa y menos elástica sea la pared, más fácilmente se producirá el colapso de la luz.
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA FACTORES QUE INFLUYEN EN LA CAPACIDAD DE ACORTAMIENTO CAPACIDAD DE ACORTAMIENTO DEL MÚSCULO LISO BRONQUIALDEL MÚSCULO LISO BRONQUIAL
CONTRACCIÓNCONTRACCIÓN
GROSOR DE MUCOSAGROSOR DE MUCOSA
PROPIEDADES ELÁSTICAS DE AMBAS CAPASPROPIEDADES ELÁSTICAS DE AMBAS CAPAS
NÚMERO PLIEGUES MUCOSANÚMERO PLIEGUES MUCOSA
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MECANISMOS DE OBSTRUCCIÓN MECANISMOS DE OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS AÉREASDE LAS VÍAS AÉREAS
CAMBIOESTRUCTURAL
EFECTO MECÁNICO MECANISMO
1. Engrosamiento de laMucosa y Secrecionesintraluminales
Reducción del calibre basalde las vías aéreas
Amplificación geométricadel efecto de undeterminado grado decontracción del músculo liso
2. Engrosamiento deadventicia y reducciónde las fijaciones delparénquima
Aumento de la estenosis delas vías respiratorias
Reducción de la carga sobreel músculo liso
3. Hipertrofia e hiperplasiadel músculo liso
Aumento del acortamientodel músculo liso bronquial
Aumento de la fuerza decontracción del músculo liso
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CARGA ELÁSTICA DEL CARGA ELÁSTICA DEL PARÉNQUIMAPARÉNQUIMA
NORMAL
ASMÁTICO
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Una serie de factores de crecimiento y citokinasproducidos pos las células inflamatorias o por las células epiteliales pueden alterar el metabolismo de la matriz extracelular por las células mesenquimales. Eosinófilos, mastocitos, y células mesenquimales, incluidas las células de músculo liso, tienen la capacidad de sintetizar TGF-ß (factor de crecimiento que induce el depósito de la matriz), y los potentes mitógenos de fibroblastos PDGF y IGF-1.
El 50% de la actividad mitogénica de los fibroblastos dependiente de las células epiteliales es producida por el IGF-1. Este factor estimula la producción de colágeno por los fibroblastos dérmicos.
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MECANISMOS DE LOS CAMBIOS MECANISMOS DE LOS CAMBIOS EN LA MATRIZ EXTRACELULAREN LA MATRIZ EXTRACELULAR
PDGF
TGF-ß
IGF-1
Actividad mitogénica para células mesenquimales (fibroblastos y células
músculo liso)
Inductor depósito matriz extracelular
Actividad mitogénica para fibroblastos y síntesis de
colágeno
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Se han observado cambios estructurales en el cartílago de las vías aéreas de 1-5 mm. de diámetro en 6 casos de asma mortal, compatibles con la degradación de los proteoglicanos y remodellingdel cartílago. Estos cambios pueden ser específicos de los proteoglicanos del cartílago y tener efecto sobre la función pulmonar a través de un reblandecimiento del cartílago de la pared. Por el contrario, los cambios en el cartílago pueden ser indicadores de un proceso más generalizado de los elementos estructurales.
Las proteasas responsables de los cambios en el cartílago son desconocidas. La elastasa de neutrófilos, y las catepsinas G, B y L son capaces de degradar el colágeno, la elastina y los proteoglicanos. En las enfermedades inflamatorias de las articulaciones se ha descrito un mecanismo indirecto de destrucción del cartílago: reabsorción del cartílago por los condrocitos, mediada por metaloproteasas de la matriz, y dependiente de la IL-1.
También proteasas liberadas por los mastocitos, incluida la triptasa, pueden degradar macromoléculas de la matriz en el asma.
La degradación del cartílago de las vías respiratorias puede contribuir a la obstrucción del flujo aéreo al reducir la rigidez de la pared de las vías aéreas; también se reduciría la fuerza que el músculo liso necesita generar para estenosar las vías aéreas.
CARTÍLAGO BRONQUIAL: CARTÍLAGO BRONQUIAL: DEGRADACIÓN MATRIZDEGRADACIÓN MATRIZ
ELASTASA NEUTRÓFILOS
CISTEÍN PROTEASAS LISOSOMALES(CATEPSINAS B Y L)
CATEPSINA G
METALOPROTEASAS MATRIZ
IL-1
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En los enfermos con asma crónico, la capa de En los enfermos con asma crónico, la capa de músculo liso está notablemente engrosada. Existe evidencia músculo liso está notablemente engrosada. Existe evidencia tanto de tanto de hipertrofiahipertrofia como de como de hiperplasiahiperplasia, pero se distinguen dos , pero se distinguen dos patrones: en los asmáticos tipo I existía un aumento de la patrones: en los asmáticos tipo I existía un aumento de la masa muscular en las vías respiratorias centrales y masa muscular en las vías respiratorias centrales y predominaba la hiperplasia, mientras que en los asmáticos predominaba la hiperplasia, mientras que en los asmáticos tipo II el incremento de masa muscular era generalizado en tipo II el incremento de masa muscular era generalizado en todo el árbol bronquial, existiendo tanto hiperplasia como todo el árbol bronquial, existiendo tanto hiperplasia como hipertrofia, siendo esta última más frecuente en las vías hipertrofia, siendo esta última más frecuente en las vías aéreas periféricas.aéreas periféricas.
El incremento de la masa muscular en el asma puede El incremento de la masa muscular en el asma puede tener un tener un efecto geométricoefecto geométrico sobre la obstrucción de las vías sobre la obstrucción de las vías aéreas, es decir, el mismo efecto que el engrosamiento de la aéreas, es decir, el mismo efecto que el engrosamiento de la submucosasubmucosa: reducción de la luz bronquial y amplificación del : reducción de la luz bronquial y amplificación del efecto del acortamiento del músculo liso bronquial.efecto del acortamiento del músculo liso bronquial.
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MÚSCULO LISO BRONQUIAL Y MÚSCULO LISO BRONQUIAL Y OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS AÉREASOBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS AÉREAS
HIPERTROFIAHIPERTROFIA--HIPERPLASIA DEL HIPERPLASIA DEL
MÚSCULOMÚSCULO
EFECTO EFECTO GEOMÉTRICOGEOMÉTRICO
INCREMENTO INCREMENTO FUERZA FUERZA
CONTRÁCTIL CONTRÁCTIL ¿¿ ??
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CONCLUSIONESCONCLUSIONESTres fenómenos explican de forma relevante la obstrucción
bronquial:engrosamiento pared interna
hipertrofia/hiperplasia músculo liso
engrosamiento adventicia
La hipertrofia/hiperplasia del músculo liso parece ser el mecanismo más importante
Las alteraciones estructurales de la “remodelación” bronquial comienzan a producirse en fases precoces de la enfermedad
La “remodelación” bronquial es una consecuencia del proceso inflamatorio subyacente en el asma
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