Date post: | 28-Sep-2018 |
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10 Años de Avances en el Conocimiento
sobre la Biología y Tratamiento del Cáncer
A modo de pinceladas
Eduardo Díaz-Rubio
Quimioterapia y HT (siglo XX)
1960-2000 (1ª era)
Dianas moleculares
Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)
La nueva Inmunoterapia (3ª era) >2013
CONTRIBUCIÓN DE LA ONCOLOGÍA MÉDICA
Utilización:
Adyuvancia
Neoadyuvancia
Avanzada
Combinación
3 estrategias complementarias
SIGLO XXI
<>
Human Genome Project
Celera Genomics
2001
Manning G.-
Science 2002
Douglas Hanahan & Robert Weinberg, Cell 100, 2000
“The Hallmark of Cancer”
Cell 2011
3 Cambios de paradigma
Hanahan D, Weinberg R.- Hallmarks of cancer: The next generation
Cell 144 (5): 346-74, 2011
1
2
3
4 5
6
7
8
9
10
Douglas Hanahan
Robert A.Weinberg
Incorporación de nuevas capacidades de las c.tumorales
Medicina Personalizada en Oncología:
Un nuevo modelo en el tratamiento
del cáncer, donde las decisiones
terapéuticas son guiadas por los
atributos moleculares de cada paciente.
Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013
2006
Medicina de Precisión
Identificación alt moleculares
Fármacos dirigidos
2013
“ un gen, un fármaco”
Ensayos Clínicos
Práctica estándar
Tto dirigido: Dianas moleculares y perfil genómico
Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)
BREAST CANCER
Afatinib (EGFR+)
LUNG CANCER
Gefitinib (EGFR+)
LUNG CANCER
Erlotinib (EGFR+)
LUNG CANCER
Osimertinib (Tagrisso) (T790M+)
LUNG CANCER
Crizotinib (ALK/ROS/MET
+) LUNG CANCER
Alectinib (ALK+)
LUNG CANCER
Dabrafenib+Trametinib (BRAF
V600E+) LUNG CANCER
Vemurafenib (Zelboraf) (BRAF+)
MELANOMA
Cetuximab (Erbitux)
(KRAS wt) CCR
Dabrafenib (Tafinlar)
(BRAF V600+) MELANOMA
Lapatinib (Tykerb)
(HER2+) BREAST CANCER
Neratinib (Nerlynx) (HER2+)
BREAST CANCER
Olaparib (Lynparza) (BRCA-1+) OVARIAN
Palbociclib (Ibrance)
(HR+/HER2-) BREAST CANCER
Panitumumab (Vectibix) (KRAS wt)
CCR
Pertuzumab (Perjeta) (HER2+)
BREAST CANCER
Rucaparib (Rubraca) (BRCA-1+) OVARIAN
Trametinib (Mekinist)
(BRAF V600+) MELANOMA
Trastuzumab (Herceptin)
(HER2+) BREAST CANCER
Trastuzumab (Herceptin)
(HER2+) GASTRIC CANCER
Cobimetinib (Cotellic)
(BRAF V600E/K+) MELANOMA Imatinib
(Gleevec) KIT+ GIST
Ribociclib (Kisqali)
(HR+/HER2-) BREAST CANCER
24 fármacos con diana molecular en al menos 7 patologías tumorales
Pulmón (7) Mama (7) CCR (2) Gástrico (1) Melanoma (4) Ovario (2) GIST (1)
Tipo de tumor
Gen alterado (biomarcador)
Fármaco
Figure 2
Journal of Thoracic Oncology 2016 11, 613-638DOI: (10.1016/j.jtho.2016.03.012) Copyright © 2016 International Association for the Study of Lung Cancer
NSCLC Adenocarcinoma: Beyond EGFR Mutations
and ALK and ROS Translocations
Tsao A, JTO 2016
>70% “gen driver”
>40% “accionable”
Fármacos:
Aprobados en España
FDA o EMA
Ensayo clínico
RAS wt: Anti-EGFR
RAS Mut: No anti-EGFR
MSI (dMMR): Anti-PD-1
BRAF:
- Tribe (FOLFOXIRI+Bv) GONO, JCO 2015
- SWOG S1406 (Kopetz ASCO GI) (Vem+Cetx+Iri)
- Vemurafenib+Cetx+Ir+Mek ?
HER2:
-Heracles (Trastuzumab+Lapatinib) Sartore Bianchi A, Lancet Oncol 2016
ANTI-EGFR
ANTIANGIOGÉNICOS
Fármacos:
Aprobados en España
FDA o EMA
Ensayo clínico
CCRm
Vaishnavi A1, et al. Nature Medicine 2013; David Hyman at 2017 ASCO Annual Meeting
ORR 76%
Jul 10, 2017
A shift of paradigm : ‘One drug fits all’
molecular alterations shared in several cancers
NTRK: neurotropic tropomyosin receptor kinase
2017
Aprobación de fármacos en base a la alteración molecular
17 tipos tumorales
LOS BIOMARCADORES
• MSI (CRC)
• RAS (CRC)
• Her2 (Mama, Gástrico)
• c-kit (GIST)
• PDGFR (GIST)
• EGFR y T-790M (Pulmón)
• ALK (Pulmón)
• ROS (Pulmón)
• BRAF (Melanoma)
• BCRA1, BCRA2 (Mama, Ovario) bioanalizador
secuenciación Sanger
Cobas
Pirosecuenciación
1-2 genes NSG (paneles)
Alteraciones Moleculares predictivas
Ficha técnica
Tecnología + personal
Al menos 12 biomarcadores
Kim JM and Chen DS.- Ann Oncol 2016
- Anti-CTLA4 (Ipilimumab)
- Anti-PD1
(Nivolumab ,Pembrolizumab)
- Anti-PDL1
(Atezolizumab, Durvalumab)
Inmunoterapia del Cáncer:
Muchas expectativas
pero solo una realidad
Inhibidores de los
“checkpoints”
Ira Mellman, Daniel Chen: Cell 2013
El ciclo Inmunidad-Cáncer
ADVANCE OF THE YEARS 2016 AND 2017
Anti-CTLA4
Anti-PD1
Anti-PDL1
2018: Advance of the year
Inmunoterapia celular adoptiva
“CAR T-cells in Childhood ALL”
Inhibidores de los “checkpoint””
Realizing the Potential of
Immunotherapy in Cancer
Melanoma
RCC
NSCLC
UC
cHL
Prostate
HNSCC
1998 2010 2012 2014 2016 1992 1990
FDA approval
EMA approval
Nivolumab
BCG
Sipuleucel-T
Ipilimumab
Sipuleucel-T
Atezolizumab
Nivolumab
Pembrolizumab
Nivolumab
Nivolumab
Pembrolizumab
2015 2013 2011
Nivolumab
Pembrolizumab
pegIFN Nivolumab + ipilimumab
Nivolumab
IFN IL-2
IL-2
Pembrolizumab
Slide adapted from Aurélien Marabelle.
ESMO 2016. Slide credit: clinicaloptions.com
2017
Nivol
Le DT ., NEJM, 2015; Prasad V et al. JAMA Oncol. (2017); LeDT,. Science 2017
ORR 53%
Tissue Agnostic Therapies Mismatch repair deficiency (MSI)
2017
Aprobación de fármacos en base a la alteración molecular
12 tumores
RETOS DE LA INMUNOTERAPIA: Biomarcadores
• Expresión PDL-1
• Carga Mutacional
• Firmas Genómicas
• TILs
Kim JM and Chen DS.- Ann Oncol 2016
Biomarcadores del ciclo inmunidad-cáncer (*)
Opciones terapéuticas
Nuevos retos de la M.Precisión: Biopsia Líquida
CTC
ctDNA
- Carga tumoral
- Mutaciones
- Predictivo
- Pronóstico
- Predictivo? OPORTUNIDAD
RETOS TECNOLÓGICOS
HUMANOS Y ECONÓMICOS
Yang M.- Ann Oncol 2018
La nueva clasificación TNM”
Alteraciones moleculares predictivas
Tie J (Australia).- Science Trasl Med 2016 Tie J (Australia).- Science Trasl Med 2016
Tie J (Australia).- Science Trasl Med 2016
Tie J.- Science Transl Med 2016
CCR: estadio II
J.Cohen.- Science January 2018
Johns Hopkins (Baltimore USA)
>1000 pts sin mts Estadio I-III (ovario, higado, estómago, páncreas, esófago)
y 812 voluntarios sanos
CANCER SEEK
ctDNA: 16 genes relevantes
en cáncer y 8 proteinas
Sensibilidad: 69%-98%
Especificidad: >99%
Puerta abierta
al “screening”
Extracción sanguínea:
antes de la cirugía
500 $ por muestra
Cancer Facts and Figures 2018
SG a 5 años Tipo de Progreso
> 75% Espectacular
50-75% Importante
25-50% Discreto
<20% Muy mediocre
Un progreso muy variable
Cancer Type 1975-1977 1987-1989 2007-2013
All cancers 49% 55% 69%
SG 5 años
Eurocare-5: similares aunque algo inferiores (Lancet Oncology 2014)
Pero a pesar de todo…….
ESPAÑA: el 25% de las muertes son debidas al cáncer
Yates LR (UK).- Cancer Cell August 2017
Evolución Genómica de tipo “Darwininano”
N=170 pts Secuenciación de 365 genes - T.Primario - Recaídas locales - Metástasis
Implicación: Biopsiar y secuenciar las lesiones metástásicas
1. Mutaciones “Driver” 2. Nuevas mutaciones
Townsend Jeffrey P.- Sci Am 2018 Proc Nat Acad Sci 2017
Bioinformático Yale
Evolución somática del cáncer
Emmanuelle Charpentier (Francia),
Francisco Martinez Mojica (España),
Jennifer Doudna (USA)
CRISPR/CAS9: Secuencias de repeticiones cortas palindrómicas de
bases que se repiten por todo el genoma
2014
Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats
Streptococcus pyogenes (CRISPR: sistema antivirus)
(2003)
LA GRAN OPORTUNIDAD
TECNOLOGÍA DE EDICIÓN GENÓMICA: CORTA-PEGA
Prometedor futuro para las enfermedades hereditarias y crónicas
Marzo 2018
MUNDO NUEVO: Sistema “Watson” (Inteligencia Artificial)
• GENÓMICA (DNA)
• TRANSCRIPTÓMICA (RNA)
• PROTEINÓMICA (proteínas)
• METABOLÓMICA (metabolitos)
• EPIGENÓMICA (epigenoma)
• RADIÓMICA (imagen)
Millones de datos
Millones de pacientes
“BIG DATA”
De la Medicina Basada en la Evidencia a la Medicina basada en el Algoritmo