Date post: | 02-Nov-2018 |
Category: |
Documents |
Upload: | phungkhuong |
View: | 220 times |
Download: | 0 times |
INMUNIDAD antiTUMORAL
Marisol Pocino Gistau; PhSc
Cátedra de Inmunología
Escuela de Medicina “José María Vargas”- UCV
2016
¿Qué es el cáncer?
“Es la perdida de la homeóstasis celular debida a una alteración estable y heredable en el material genético de las células”.
Los trillones de células que forman el cuerpo
mantienen una compleja colaboración
Regulan mutuamente su proliferación y
reproducción solo cuando reciben las señales de
su entorno para hacerlo.
Las células cancerosas ignoran este tipo de control
y siguen su propia agenda interna de proliferación
sin obedecer las señales reguladoras de su entorno
Estas células que no están sujetas a los
mecanismos normales de control del
crecimiento, dan lugar a clones que pueden
alcanzar tamaños considerables, con
producción de un tumor.
Neoplasia
Tumor Benigno
Es aquel que no es capaz de proliferar
indefinidamente y que no invade los tejidos
sanos circundantes
Tumor Maligno o Cáncer
Se define como el proceso de proliferación
celular incontrolado que invade a los tejidos
normales, y a menudo puede extenderse
(metastatizar) y proliferar en lugares distantes al
tejido de origen.
LAS CÉLULAS CANCEROSAS PUEDEN EXHIBIR
CAMBIOS DE TODO TIPO Y DE MAGNITUD
VARIABLE
Las alteraciones que pueden presentar las células cancerosas incluyen:
Modificaciones en su forma y tamaño
Cambios en su apariencia:
Aparecen más blastoides, menos diferenciadas, frecuentemente con nucleolos.
Alteraciones en la distribución de la cromatina nuclear:
Esta se condensa y deja de aparecer homogénea
Alteraciones en la forma y número de cromosomas:
Copias en exceso (poliploidia), pérdida de cromosomas (aneuploidia) y cromosomas aberrantes
Cambios bioquímicos ligados a diversas alteraciones metabólicas
En algunos casos aparición de antígenos asociados a células cancerosas
ESTOS CAMBIOS TIENEN UNA CAUSA GENÉTICA
APARECEN CUANDO OCURREN ALTERACIONES EN LOS
GENES
QUE NO SON CORREGIDAS POR LOS MECANISMOS DE
REPARACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO
CLASIFICACIÓN DE LOS FACTORES
CANCERÍGENOS
Físicos: Radiaciones Ultravioleta; Radiaciones Ionizantes
Químicos: Alquitrán, metilcolantreno, nicotina, algunos solventes, fármacos y aditivos en algunos alimentos
Mutaciones espontáneas: Ocurridas al azar durante el proceso de replicación del material genético celular.
Virus oncogénicos: Virus de Epstein-Barr (linfoma de Burkitt), VPH, Virus de la Leucemia Humana (HTLV-1), Virus del Herpes-8 (Sarcoma de Kaposi).
- Provocan cambios cancerosos en células infectadas ya que portan Oncogenes
- o tienen un promotor fuerte que por azar se integra en alguno de los oncogenes de la célula huésped.
Factores Psicosociales:
Al presente, hay evidencias que
demuestran que factores como
El estrés
La depresión
La ansiedad
Influyen en el desarrollo y evolución del
cáncer.
LA TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA OCURRE POR LA
ACUMULACIÓN PROGRESIVA DE MUTACIONES EN
ALGUNOS GENES QUE FAVORECEN Y PERPETUAN EL
CRECIMIENTO CELULAR
Los genes que participan en el desarrollo del cáncer
corresponden a 3 categorías: Proto-oncogenes y oncogenes (genes que promueven el
crecimiento)
Genes supresores de tumores o anti-oncogenes (genes que
inhiben el crecimiento)
Genes de control o revisión (“check-point genes”) que
supervisan la calidad del ADN en determinadas etapas del ciclo celular y
“deciden” si la célula se repara o se destruye por apoptosis.
Proto-oncogenes
Oncogenes virales
Oncogenes Celulares
Alterada en calidad
Alterada en cantidad
(amplificación del gen o
translocación). Aumento o
disminución del nivel de
productos
Proteínas esenciales para
controlar crecimiento.
Factores de crecimiento o sus
receptores.
Transductores de señal.
Reguladores de muerte celular
programada
ExpresiónExpresión
Transducción
Retroviral
Células TransformadasCélulas Normales
CONVERSIÓN DE PROTO-ONCOGENES EN ONCOGENES
Mutágenos, virus,
predisposición genética
CARCINOMAS CÉLULAS EPITELIALES
SARCOMAS TEJIDOS MESENQUIMATOSOS
LINFOMAS TEJIDO LINFOIDE
LEUCEMIAS MÉDULA Y SANGRE
MELANOMAS CÉLULAS PRODUCTORAS DE
MELANINA
Los tumores malignos se clasifican de
acuerdo con el origen embrionario del
tejido del que deriva la masa tumoral
LA INMUNOLOGÍA TUMORAL ESTUDIA:
LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS DEL HUESPED CONTRA ESTAS CÉLULAS TUMORALES.
LAS PROPIEDADES ANTIGÉNICAS DE LAS CÉLULAS TRANSFORMADAS.
LOS MECANISMOS DE EVASIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES.
LOS MEDIOS PARA MODULAR EL SISTEMA INMUNITARIO DE MANERA DE ERRADICAR EL TUMOR (INMUNOTERAPIA)
Existe una respuesta inmune anti-tumoral?????
Aunque esto se ha puesto en duda, existen
numerosas evidencias sobre su existencia:
Los datos post-mortem sugieren el desarrollo de un mayor
número de tumores que los aparentes clínicamente.
Muchos tumores tienen infiltrados de linfocitos y otras
células mononucleares y en algunos tumores es indicador de
buena prognosis.
Los tumores ocurren más frecuentemente en período
neonatal y en el envejecimiento, cuando el sistema inmunitario
funciona menos eficientemente.
La regresión espontánea ocurre.
Existe una respuesta inmune anti-tumoral????? Cont....
Los tumores son más frecuentes en individuos inmuno-
deficientes o inmunosuprimidos
El desarrollo de RI, es demostrable en pruebas de piel o in
vitro, contra numerosos tipos de cáncer.
Las alteraciones de la inmunidad observadas en pacientes
con tumores.
La posibilidad de transferir de un animal a otro, de manera
adoptiva, células linfoides con actividad anti-tumoral.
La demostración de la existencia de numerosos antígenos
tumorales.
LA POSIBILIDAD DE TRANSFERIR CÉLULAS LINFOIDES
CON ACTIVIDAD ANTI-TUMORAL, DE UN ANIMAL A OTRO, DE
MANERA ADOPTIVA.
A menudo las células inmunitarias no
pueden evitar el crecimiento de los tumores
Similitud entre células normales y tumorales
Capacidad inmunogénica de células transformadas suele ser escasa
Rápido crecimiento y propagación de células tumorales
Desarrollo de mecanismos inmunosupresores
Mecanismos especializados de los tumores para evadir respuestas inmunitarias
EFECTORES INMUNITARIOS QUE PARTICIPAN
EN LA RESPUESTA ANTITUMORAL
Estos efectores involucran:
Células como:
Linfocitos T citotóxicos
Células NK
Macrófagos
Células Dendríticas
Citocinas como:
TNF
IFN-
IL-2
Teoría de la Vigilancia Inmunológica
Postulada por Burnet y Thomas (1959)
Propone: Las células cancerosas surgen
con frecuencia en el cuerpo pero son
reconocidas y eliminadas por la rama
celular del SI.
El tumor surgirá solo si las células
cancerosas son capaces de escapar a esa
vigilancia.
La vigilancia inmunológica requiere:
Que las células tumorales sean antigénicas para el hospedador
La antigenicidad debe provocar la estimulación del sistema inmunológico
Las células tumorales deben ser sensibles al ataque inmunológico
El hospedador debe ser inmunocompetente
La interacción hospedador–tumor no debe dar lugar a fenómenos de tolerancia
MECANISMOS INMUNITARIOS DE
DEFENSA ANTITUMORAL
Antígenos tumorales
Respuestas celulares y humorales:
ESPECÍFICAS Células T citotóxicas y células B productoras de anticuerpos
NO ESPECÍFICASOtros tipos celulares: macrófagos y linfocitos NK
Respuesta inmune celular:
mayor importancia.
Inmunidad específica contra tumores
Requiere que el tumor tenga:
un antígeno propio capaz de
inducir una respuesta inmunitaria
que exprese moleculas del MHC
Así las células inmunes
serán más capaces de
reconocerlas y matarlas
Inmunidad celular mediada por
linfocitos T
Importante en rechazo de
tumores sólidos (inducidos por virus)
Las células T citotóxicas (CTL)
son críticas en el rechazo de tumores (reconocen
antígenos unidos a MHC-I). Lisan a la célula diana.
Las CTL inhiben diseminación de
células cancerosas: reconocen antígenos
tumorales y lisan células tumorales en
sitios metástasicos.
Citocinas
Inmunidad humoral mediada por
anticuerpos
La unión específica de anticuerpos puede
afectar a la célula cancerosa por varios
mecanismos:
Lísis celular mediada por
anticuerpos y C’
ADCC Citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos
La inmunidad humoral en muchos casos no es beneficiosa
Inmunidad no específica contra tumores
Mediada por células Citotóxicas Naturales (NK)
macrófagos y granulocitos mediante lísis no
específica.
NK: Activas en vigilancia inmunológica, sin restricción
por MHC. Citotoxicidad directa. ADCC. Actividad NK
reducida relacionada con progresión tumor.
Macrófagos: Sin restricción por
MHC. ADCC. Se agrupan alrededor
del tumor, su presencia correlaciona
con regresión
Tolerancia
En la generación de la respuesta inmunitaria contra el
tumor se generan también mecanismos supresores,
que conducen a tolerancia al tumor y favorecen el
crecimiento del mismo.
Se han identificado células reguladoras/supresoras
involucradas:
T CD4+CD25+
Expresión de CTLA-4
TIPOS DE ANTÍGENOS TUMORALES
Las primeras clasificaciones se basaron en patrones de
expresión:
TSA (Tumor-specific antigens): Antígenos que se
expresan en células tumorales pero no en células
normales. Ej. HbsAg (carcinoma hepatocelular)
TAA (Tumor-associated antigens): Antígenos
tumorales que también se expresan en células normales.
En la mayoría de los casos son componentes normales de
la célula pero su expresión es aberrante. Ej: MUC 1
(mamario, ovárico).
La clasificación moderna de los antígenos tumorales se basa
en la estructura molecular y en la fuente de los antígenos
Productos de oncogenes, genes supresores de tumores:
Her-2/Neu (Cáncer de mama), mutaciones del Ras (10% CA)
Productos de genes silentes en tejidos normales : MAGE
Proteínas celulares normales sobre-expresadas
Antígenos glucolipídicos y glucoprotéicos alterados:
gangliósidos, grupos sanguíneos y mucinas
Productos de otros genes mutados
TSTA (tumor-specific transplantation antigens).
Inducen activación de la respuesta inmunitaria anti-
tumoral específica y de memoria de linfocitos T citotóxicos.
Tumores inducidos por carcinógenos químicos expresan
TSTA :
-son antígenos únicos,
-corresponden a péptidos derivados de proteínas
celulares alteradas
-presentados por MHC-I
Los tumores espontáneos no expresan TSTA
Antígenos tumorales codificados por genomas de
virus oncogénicos
Productos de virus oncógenos actúan como antígenos
tumorales y provocan respuestas de células T específicas
que pueden servir para erradicar los tumores.
Los tumores inducidos por virus tienen genomas provirales
integrados en sus genomas y a menudo expresan proteínas
codificadas por el genoma viral.
Microorganismos y tumores en humanos
TUMOR Organismo
Leucemia de células T Virus de la Leucemia T
humana (HTLV-1)
Sarcoma de Kaposi Citomegalovirus
Linfoma de Burkitt y Linfoma
en inmunodeprimidos
Virus Epstein Barr (VEB)
Cáncer de Cuello Uterino Virus del Papiloma Humano
(VPH)
Cáncer Nasofaríngeo VEB
Cáncer de Piel Probablemente VPH
Cáncer Hepático Virus de la Hepatitis B y C
Cáncer de Estómago Helicobacter pylori
Antígenos Oncofetales
Son proteínas que se expresan en niveles elevados en las
células cancerígenas y en tejidos normales en desarrollo o
fetales, pero no en tejidos adultos.
No hay pruebas que indiquen que sean buenos inductores
de la inmunidad anti-tumoral
Los dos antígenos mejor caracterizados:
Antígeno Carcinoembriónico (CEA) aumentado en muchos
carcinomas de colon, páncreas,estómago y mama.
Alfafetoproteína (AFP) aumentada en pacientes con
carcinoma hepatocelular, tumores de células germinales y
algunos cánceres gástricos y pancreáticos
Todos los antígenos específicos de tumor, definidos por
inmunización, pertenecen a la familia de las Proteínas de
choque térmico (hsp: del inglés Heat Shock Proteins)
Al fraccionar los tumores inducidos en modelosexperimentales, por métodos bioquímicos y probar lacapacidad de las fracciones proteicas de inducir unainmunidad protectora, se identificaron diferentesantígenos tumorales protectores en diferentes tipos detumores (sarcomas, melanomas, hepatomas ycarcinomas de colon y pulmón).
Independientemente del tipo de tumor utilizado, todoslos péptidos antígénicos pertenecían a la familia de lashsp, las cuales:
-Pueden producir inmunidad protectora
- Y eran miembros de las familias hsp70, hsp90 yhsp117
Las hsp se deben aislar directamente de los
tumores para ser activas inmunologicamente
Hay dos aspectos de la inmunidad antitumoral inducida por
las hsp que son destacables:
- Las hsp también están presentes en tejido normal y
las hsp derivadas de estos tejidos no inducen rechazo del
tumor. Las hsp deben ser aisladas del tumor para poder ser
inmunológicamente activas.
- Las hsp inducen inmunidad específicamente contra el
tumor individual del cual ellas fueron aisladas.
Estas dos observaciones sugieren que:
- Las hsp presentes en los tumores difieren de aquellas
de los tejidos normales
- Las hsp en cada tumor difieren de la misma molécula
en otro tumor.
¿¿¿¿A qué se debe esto????
Las hsp actúan como chaperonas de péptidos
tumorales, mediante un bolsillo que une péptidos
similar al de las moléculas MHC (pero que difieren
estructuralmente).
La especificidad de la inmunidad deriva de los
péptidos más que de la hsp misma.
Si se disocia el péptido asociado a la hsp, se elimina
la actividad antitumoral.
Las hsp se unen a las CPA y les “ceden” el
péptido tumoral
Las hsp tiene otras funciones importantes además de
ser chaperonas:
Se unen a macrófagos y células dendríticas y a
través de receptores que las reconocen (ej: CD91) y
penetran a estas células con péptido unido.
Una vez introducido en la CPA,
el péptido va a seguir las rutas
endógenas y exógenas de
procesamiento antigénico y
será presentado por las
moléculas de MHC I y MHC II
de estas células.
Evasión del tumor a los
mecanismos anti-tumorales
Modulación de antígenos propios del tumor
Falta de señales coestimuladoras
Pobre inmunogenicidad
Reducción en la expresión
de moléculas MHC-I
Como se potenciaría una buena
respuesta inmunitaria en estos
casos???
Aumentando la expresión de MHC I(Ej: tratamiento con IFN)
Estimulando la Inmunogenicidad (Generando
señales de peligro)
Aumentando la expresión de coestimuladores
Evolución del tumor
http://artist4hire.com
Mecanismos
anti-tumorales
Mecanismos de
evasión del tumor
Factores
genéticos
Inmunidad Natural
Inmunidad
adaptativa
Productos del tumor
Factores genéticos
Tolerancia
Enmascaramiento
antígenos
Alteración inmune
Va a depender del equilibrio que exista entre los mecanismos anti-
tumorales y los mecanismos de evasión del mismo
Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Activa: Destinada a estimular
una fuerte RI antitumoral en el paciente.
Células tumorales alogénicas (Resultados variables
en el melanoma)
Mezcla de células tumorales autólogas en
adyuvantes.
Inyección de extractos de células tumorales o de
polisacáridos derivados de células cancerosas de
los pacientes.
........Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Pasiva: Se utilizan efectores de la respuesta inmune específica como:
Anticuerpos policlonales o monoclonales contra antígenos tumorales.
Inyección de citocinas, como la IL-2 (resultados controversiales).
Combinación de linfocitos cultivados in vitro con IL-2 y luego inyectados a pacientes (resultados benéficos en pacientes con melanoma y otras formas graves de cáncer).
Uso de linfocitos específicos contra un tumor, estimulados con IFN o IL-2 antes de ser inyectados directamente dentro del tumor o en cavidades invadidas por el cáncer como pleura o peritoneo.
........Inmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia Inespecífica: Destinada a
estimular una fuerte RI no específica en el
paciente.
Inyección de la vacuna BCG, tal como se aplica en la
vacunación contra tuberculosis (reducción del tumor,
efectos molestos como inflamación, dolor, fiebre).
Aplicación de la vacuna intratumor (lo que disminuye los
efectos sistémicos). Ej: Instilación de BCG en vejiga de
pacientes con carcinoma vesical
Tarea
Estudiar en los libros de texto la
Inmunoterapia Antitumoral
Profundizar en los libros de texto las
nuevas propuestas para aumentar la
inmunogenicidad contra las células
tumorales.