Primer MóduloCURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOCCoordinador: Dr. Luis Puente Maestu
PARTE 1LA EPOC COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIADr. Germán Peces-Barba RomeroDra. Sandra Pérez-RialD. Álvaro Girón-Martínez
Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid
2
Agenda
Inflamación pulmonar en la EPOC
Asma - EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
Inflamación sistémica en la EPOC
Daño oxidativo
Proteasas
Inducciónde apoptosis
Destruccióntisular
IFN-γ
LB
Daño tisular
Enfisema
Macrófagos alveolares Neutrófilos Células dendríticas
Epitelio respiratorio
LT CD8+ LT CD4+
3
4
Antioxidantes
Secreción mucosa Fuga de plasma BroncoconstrucciónIsoprostanos
Estrés oxidativo en la EPOC
Proteolísis
Neutrófilo
Respuesta innata
Neutrófilo
Macrófago
Lesión
IL-1IL-8TNF-alfaMCP-1…
Receptores toll-like
5
LT CD8+
Epitelio respiratorio
LT CD4+
Células dendríticas
LB
Receptores toll-like
MHC
Respuesta adquirida
6
IL-1IL-8TNF-alfaMCP-1…
LT CD8+ LT CD4+LB
Th-1, T helper-1 Amplifica la señal
inflamatoria Libera IL-6, -17A,F e IFN-γ
Acción citolítica directa Liberación de citocinas
proinflamatorias(IFN-γ, IP-10
Receptores de quimioquinas (CXCR) MMP12
Activación y perpetuación de la inflamación
Respuesta adquirida
7
Los tres tipos celulares se correlacionan con la gravedad de la enfermedad
8
a b
c d
Respuesta autoinmune
d
92007
Pulmón normal
Lee SH et al. Nat Med 2007.
Ac antielastina
10
a d
c
e
Autoanticuerpos IgG antiepiteliales
11 Feghali-Bostwick CA et al. AJRCCM 2007.
dc
ba
Control Inmunizadas con HUVEC
Enfisema autoinmune experimental
12
Ac anti EC no descritos en la EPOC No hay evidencia de que los linfocitos sean antigénicos específicos
Taraseviciene-Stewart L. AJRCCM 2005.
a b c
Forum EPOC 13
Barnes PJ. N Engl J Med. 2000; 343: 269-280. Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003; 22: 672-688.
Neutrófilos en la EPOC
Hipersecreción mucosaEnfisema
Serin proteasasNeutrófilo
ElastasCatepsina GProteinasa-3
O2-
MPO
LTB4, IL-8, GRO-
LTB4, IL-8
COPD forum14
Macrófagos alveolares en la EPOC
Fagocitosis
Humo de tabacoHumo de leña
Elastólisis MMP-9, MMP-12 Catepsinas K, L, S
Enfisema
Números Resistencia a secreción de esteroides
NO
ROS
Monocitos
MCP-1GRO-
Neutrófilos
LTB4
IL-8GRO-
Células CD8+
IP-10 MigI-TAC
Barnes PJ. J COPD. 2004;1:59-70.
Mediador Cel. productora Función
CitocinasTNF-α Macrófagos y células epiteliales Desencadena la respuesta inflamatoriaIL-1β Macrófagos y células epiteliales Favorece las secreción de quimiocinasIFN-γ LT CD4+ Activa las vías de proteólisisIP-10 LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoriaMIG LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria
IL-6 Células epiteliales Interviene en la expansión de las células Th-2 y Th-17
IL-17A, F LT CD4+Participa en la liberación de quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas
Quimiocinas
MCP-1 Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial
MIP-1α Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial
IL-8 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitosLTB4 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitosGRO-α Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilosN-αPGP, PGP Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilosFact. Crecimiento
GS-CSF Macrófagos Implicado en la supervivencia de neutrófilos y macrófagos
TGF-β Células epiteliales Favorece la proliferación de fibroblastos e incrementa la síntesis de colágeno
EGF Células epiteliales Secreción de mucus
15
16
Inflamación y fenotipo
17
Agenda
Inflamación pulmonar en la EPOC
Asma - EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
Inflamación sistémica en la EPOC
Diferencias en la inflamación pulmonar entre asma y EPOC
18
EPOC Asma Asma severo
Células
Neutrófilos ++Macrófagos +++Células T CD8+
Eosinófilos ++Macrófagos +Células T CD4+ (Th2)
Neutrófilos +MacrófagosCélulas T CD4+ (Th2, CD8)Células T (Tc1)
Mediadores claveIL-8TNF, IL, 1β, IL-6NO +
EotaxinaIL-4, IL5, IL-13NO +++
IL-8IL-5, IL-13NO +++
Estrés oxidativo+++ + +++
Localización de la enfermedad
Vías respiratorias periféricasParénquima pulmonarVasos pulmonares
Vías respiratorias proximales Vías respiratorias proximalesVías respiratorias periféricas
Consecuencias
Metaplasia escamosaMetaplasia mucosaPequeña fibrosis bronquialDestrucción parénquimaRemodelado vascular pulmonar
Epitelio frágilMembrana basalBroncoconstrucción
Respuesta a la terapiaEscasa respuesta a b/dPobre respuesta a esteroides
Gran respuesta a b/dBuena respuesta a esteroides
Muy poca respuesta a b/dReducida respuesta a esteroides
NO = Óxido Nítrico , b/d = broncodilatador. Gold 2010.
Cascada inflamatoria en EPOC y asma
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Limitación del flujo aéreo
Reversible
Gold 2010. Patología, patogénesis, y fisiopatología 27.
No totalmente reversible
Pequeña fibrosis bronquial y destrucción alveolar
EPOC
NeutrófilosCélulas CD8+ (Tc1)
Células epitelialesMacrófago alveolar
Humo de tabaco
Bronco construcción e hiperactividad bronquial
ASMA
Alérgenos
Células epiteliales Mastocitos
EosinófilosCélulas CD4+(Th2)
Muerte por asma y EPOC grave
20
Barnes PJ. Breathe March 2011 .Volumen 7. No 3.DOI: 10.1183/20734735.026410.
Muerte por asma EPOC grave
+ + + ASM + + +
+ + + BM -
+ Fibrosis + + +
- Disrrupciónalveolar + + +
+ + + Inflamación + + +
21
Agenda
Inflamación pulmonar en la EPOC
Asma - EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
Inflamación sistémica en la EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
22
Randell SH. PATS, 2006.
Pulmón donante normal Bronquios EPOC Bronquios EPOC
H y
EAB
-PAS
Normal
H y
EAB
-PAS
Normal
Bronquiolos pulmón donante x400
Bronquiolos EPOCx40
Bronquiolos EPOCx400
Folículos linfoides,tapón mucoso
Metaplasia mucosade células secretoras
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Remodelado pulmonar en la EPOC
Enfisema panacinar Enfisema cetroacinar
24
Agenda
Inflamación pulmonar en la EPOC
Asma - EPOC
Remodelado pulmonar en la EPOC
Inflamación sistémica en la EPOC
Dentener
Eid
Mannino
Mendall
Yasuda
Resumen agrupado
Diferencia media estandarizada de PCR
Mayor enlos controles
Mayor en EPOC
-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0
Metaanálisis sistemático
14 estudios identificadoscomo válidos
Inflamación sistémica en la EPOC - PCR
25
Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.
De Godoy
Yasuda
-0.4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Di Francia
Takabatake
Inflamación sistémica en la EPOC - TNF-α
26
Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.
Metaanálisis sistemático
14 estudios identificadoscomo válidos
Resumen agrupado
Diferencia media estandarizada de TNF-α
Mayor enlos controles
Mayor en EPOC
Alessandri
Engstrom (fumadores)
Mannino
1,6-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4
Dahl (fumadores)
Inflamación sistémica en la EPOC - fibrinógeno
27
Metaanálisis sistemático
14 estudios identificadoscomo válidos
Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.
Diferencia media estandarizada de fibrinógeno
Mayor enlos controles
Mayor en EPOC
Resumen agrupado
Dentener
James (fumadores)
2,0-0,2 0,2 0,4 0,6 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8
Mannino
0 0,8
Inflamación sistémica en la EPOC - leucocitos
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Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.
Metaanálisis sistemático
14 estudios identificadoscomo válidos
Resumen agrupado
Diferencia media estandarizada de leucocitos
Mayor enlos controles
Mayor en EPOC
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Cáncer de pulmón
Debilidad del músculo
esquelético. Caquexia
Proteína de fase aguda CRPSuero amiloide A
Proteína surfactante 2
Inflamación sistemática
IL-6, IL-18, TNF-α
Enfermedad isquémica
del corazón
Fallocardiaco Osteoporosis
Síndrome metabólico diabético
Anemia normocítica
Depresión
«Spill-over»
Inflamación pulmonar periférica
Dr. Germán Peces-Barba Romero, Dra. Sandra Pérez-Rial, D. Álvaro Girón-MartínezServicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid.
Conclusión
30
La EPOC es una enfermedad inflamatoria compleja con variabilidad en la intensidad y el tipo de inflamación a nivel pulmonar y sistémico
El tipo y la intensidad de la inflamación presente en la EPOC:- Pueden estar relacionados con la expresión fenotípica de la
enfermedad- Pueden condicionar la respuesta al tratamiento