Date post: | 16-Feb-2015 |
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Programa InForMed 2006-2007
Programa de Información y Formación Médica Continuada
Para el uso racional del medicamento
Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos
TNE
Ubicuidad: TNE son neoplasias que pueden desarrollarse en cualquier parte del organismo
70% de los casos en la región Gastro-Entero-Pancreática, pero menos 5% neoplasias digestivas
Infrecuentes, pero infradiagnosticados Funcionantes con sd. característico / No
funcionantes Asociación con riesgo genético (MEN) Heterogeneidad
Tendencias epidemiológicas TNE
Incidencia variable SEER 4-10/100.000/año Estudio necrópsico Clinica Mayo 6.500
/ 1.000.000 Incidencia creciente:
SEER 1973 0.8/100.000 SEER 1999 2.9/100.000
Características definitorias TNE
Potencial heterogeneidad celular y biológica Capacidad para captar, descarboxilar y secretar
precursores de aminas (APUD) Morfología/Fenotipo: presencia de gránulos de
secreción Influencia determinante de estudios IHQ Marcadores epiteliales: CK Marcadores neurales: Neurofilamentos Marcadores endocrinos: Cromogranina A /
Sinaptofisina / Enolasa Neuronal Específica
Clasificación TNE
Funcionantes / No funcionantes Clasificación OMS:
Tumores diferenciados benigno/incierto Carcinomas bien dif. Bajo grado malignidad Carcinomas mal dif. Alto grado malignidad
Clasificación según topografía (órganos endocrinos y no endocrinos)
Combinación datos anatomo-clínicos y funcionales
Pronóstico TNE Variabilidad Grado histológico / Mitosis por CGA /
Actividad proliferativa Ki-67 / Invasión vascular
Tamaño Localización Función secretora / Uni-Plurihormonal Estadio Genética molecular: Cromosoma 11q /
Cromosoma 18
Principios terapéuticos en los TNE
Identificación de síndromes hormonales funcionantes
Localización de la neoplasia primaria y valoración resecabilidad potencial
Estadificación a distancia Manejo perioperatorio de
alteraciones hormonales
CIRUGIA EN TNE
Resección quirúrgica local como tratamiento fundamental y potencialmente curativo
Cirugía de resección de metástasis hepáticas?
Chen H / J Am Coll Surg 1998;187:88-93
38 pacientes con metástasis hepáticas como localización única
15 pacientes con resección quirúrgica y 23 sin cirugía
Probabilidad superv. 5-a: 73% con resección quirúrgica 29% sin cirugía
Sarmiento JM / J Am Coll Surg 2003:197:29-37
170 intervenciones cirugía hepática (120 carcinoides, 32 tumores celulas islotes funcionantes, 18 no funcionantes)
Mejoría síntomas en 104 Probabilidad supervivencia:
5-a: 61% 10-a: 35%
No diferencias carcinoides/tumores islotes
Chamberlain RS / J Am Coll Surg 2000;190:432-445
85 pacientes con metastasis hepáticas por TNE
34 pacientes con intervención quirúrgica
15 con cirugía potencialmente curativa
19 con resección paliativa Superv. 5-a:
85% cirugía completa 63% cirugía incompleta
Transplante hepático en TNE
Le Treut YP / Ann Surg 1997
31 casos 17% SLE a los 5
años 36% Superv. a los 5
años
Lehnert T / Transplantation 1998
103 casos 24% SLE a los 5
años 47% Superv. a los 5
años
Quimioembolizacion hepática en TNE
Neoplasias primarias o metastaticas en hígado reciben vascularización fundamntalmente desde art. hepática.
Concentración QT x 10 si administrada a través de art. hepática respecto a administración vía portal
Combinación efecto de isquemia y concentración citotóxico
Tasas de respuesta 70-90%. Mediana superv. 24 m
Toxicidad significativa (crisis carcinoide)
Tratamiento con RF en TNE
Limitada experiencia no sistematizada
Menor toxicidad que quimioembolización
Limitacion tamaño y localización 34 pacientes con RF mediante
laparoscopia (World J Surg 2002:26:985-990): 80% mejoría síntomas 65% disminución marcador biológico 41% sin progresión 28% aparición nuevas lesiones
Tratamiento farmacológico de TNE
Análogos Somatostatina mejoran CDV y controla el síndrome carcinoide
Mediana supervivencia en Carcinoides Metastáticos (SEER 2001): 1973-1987: 17 m 1988-1999: 37 m P < .00005
Formulaciones de liberación lenta mantienen niveles plasmáticos estables entre 14 y 28 días
Control hormonal en 72% de los pacientes
Análogos de Somatostatina
Efectos farmacológicos: Inhibición secreción péptidos
intestinales Control de motilidad intestinal Regulación de circulación sanguínea
intestinal
Efecto antiproliferativo: Efecto inhibidor GH Efecto antimitótico mediado por
receptores somatostatina Inhibición angiogénesis Inmunomodulación
Análogos de la Somatostatina
Octeótrido / Octeótrido acetato LAR Lanreótido / Lanreótido Autogel
Octapéptidos Vida media larga Unión SST2 y SST5 Supresión secreción hormonal Diferencias en vida media
Análogos de la Somatostatina: Objetivos terapéuticos
Mejoría sintomática y CDV (Lanreótido QLQ-30 / JCO 1999:1111-1117)
Prolongación supervivencia
Ocasionales respuestas objetivas (carencia de ensayos controlados)
Estabilización de la enfermedad en > 50%
Posibilidad de tratamientos con dosis altas en pacientes sin respuesta a dosis estandar y con efecto sobre apoptosis
Análogos de la Somatostatina: Efectos secundarios
Diarrea líquida 23% Dolor punto inyección 5% Dolor abdominal 5% Náuseas 5% Meteorismo 3% Litiasis biliar 30-50% Modificaciones tolerancia a glucosa
Quimioterapia e Interferón en los Tumores Neuroendocrinos - GEP
¿Cuándo usar la quimioterapia?
• Al diagnóstico del carcinoma indiferenciado
• A la progresión tras tratamiento en bien diferenciados
• A la progresión tras seguimiento y/o bioterapia
• Al diagnóstico de TNE-Bulky bien diferenciado
Actividad de la mono-Qt en TNE
StreptozotocinaClorozotocina5-FluorouraciloAdriamicinaDacarbacinaDocetaxelActinomicina DCisplatinoMitoxantronePaclitaxelGemcitabina
14-1715
18-2621
14-171367980
Tratamiento
Respuestas (%)
Quimioterapia en TNE indiferenciadosRégimen N % RR SG
CDDP-VP16(Seitz 1995)
11 54
CDDP-VP16(Moertel 1991)
18 67 19
CDDP-VP16(Mitry1999)
41 42 15
CDDP-VP16(Fjallskog2001)
36 55 19
TAX-CBDCA-VP16 (Miranda
2005)
66 55 14,8
TAX-CDDP-VP16
(Hainsworth 2006)
78 53 14,8
QuimioterapiaQuimioterapia de TNE indiferenciados
Régimen N % RR SG
CDDP-VP16(Moertel 1991)
18
27 (*)
67
7 (*)
19
CDDP-VP16(Mitry1999)
41
11 (*)
42
10 (*)
15
17 (*)
CDDP-VP16(Fjallskog2001)
9
27 (*)
55
54 (*)
19
(*): bien diferenciados
Qt en TNE bien diferenciados de páncreas/duodeno
Régimen N RO(%) SG (m)STZ-DOX (Eriksson 1990)
CLZ-5FU (Bukowski 1992)
STZ-DOX-5FU (Rivera 1998)
5FU-DTIC-EPI (Bajetta 2002)
STZ-DOX-5FU (Kouvaraki 2004)
STZ-DOX (Delaunoit 2004)
TMZ-TAL (Kulke 2006)
TMZ-CAP (Isacoff 2006)
TMZ-BVZ (Kulke 2006)
84
44
12
82
84
45
11
17
17
36
36
55
27,8
39
36
45
59
24
-
-
21
38
36
24
-
-
Factores pronósticos en TNE pancreáticos. Kouvaraki, jco 2004.
Table 4. Univariate Analysis for 2-Year PFS and OS Variable 2-Year PFS (%) 95% CI P* 2-Year OS (%) 95% CI P*
LM .01 < .0001
< 75% 37 20 to 54 96.6 90 to 100
> 75% All patients died by 14 months All patients died by 15.5 months
Tumor grade .004
NS
Low 94 82 to 100 50 0 to 100
High 30 2 to 61 57 8 to 100Age, years .04 NS
< 54 26 7 to 44 65 45 to 84
54 51 28 to 74 76 55 to 97
Trial of chemotherapy .08 NS
First line 37 21 to 54 69 54 to 85
Second line 20 15 to 55 67 13 to 100
Chromogranin A prior to treatment NS NS
Increased 50 30 to 70 81 62 to 100
Normal 92 78 to 100 100
Histologic tumor type NS NS Gastrinoma 0 33 0 to 68 All other PEC 41 24 to 57 78 64 to 92
Curative resection before treatment NS NS
Yes 50 23 to 78 86 60 to 100
No 33 15 to 50 64 47 to 81
Factores pronósticos en TNE pancreáticos. Kouvaraki, jco 2004.
Fase III randomizado STZ-ADR vs STZ-5FU vs CLZ (ECOG)
N: 105
STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 sADR 50 mg/m2 c/3 s
R STZ 500 mg/m2/d x 5 d c/6 s5FU 400 mg/m2/d x 5 d c/6 s
Clorozotocina 150 mg/m2 c/7 s
Moertel, NEJM 1992
R
Actividad del tratamiento
Esquema 0R (%)
OS (a.)
TTP (m.) RESP (m.)
STZ-ADR 69 2,2 18
STZ-FU 45 1,4 14
CLZ 30 1,4 17
20
6,9
6,9
Quimioterapia basada en ADM/STZ. Toxicidad
Toxicidad Grados III-IV (%)
Gastrointestinal Emesis Diarrea Mucositis
2-113-54
Cardiotoxicidad 2
Neurotoxicidad 1
Hematológica Neutropenia Trombopenia
10-251-18
Quimioterapia en TNE bien diferenciados de intestino medio
Esquema N OR (%) OS
STZ-FU1984
ADR8081
2221
1511
MTX-CTX1987
STZ-CTXSTZ-FU
161443
00
33
--7
FU-ADR-CTX-STZ1987 56 31 10,8
DOX-STZ1988 33 40 11
FU-ADR-CDDP1991 15 14 27
EPI-FU-DTIC2002 82 28 38
ADR-FU2005
STZ-FU8578
15,916
15,724,3
Quimoterapia en TNEs: conclusiones La quimioterapia es una opción con moderada
actividad en TNEs bien diferenciados y con una alta actividad en los pobremente diferenciados.
Los tumores pancreáticos responden aparentemente mejor que los tumores bien diferenciados de intestino medio.
STZ-ADM se considera el tratamiento estándar para los tumores bien diferenciados, mientras que CDDP-VP16 debería ser de elección para los tumores indiferenciados.
Necesarios fase III para determinar el papel de la quimioterapia en los diferentes subgrupos de pacientes
Efecto antitumoral del interferón Actividad inmunomoduladora:
- Incrementa actividad de las células NK- Activación de macrófagos- Incremento complejo mayor de histocompatibilidad- Incremento expresión antígenos asociados a
tumor
Efecto antiangiogénico
Actividad prodiferenciadora y proapoptótica
Efecto citostático
Estudio fase II con interferónEstudio N Dosis Resp-biol
(%)Resp-Tum
(%)
CarcinoidesDoberauer 1987
Moertel 1989
Hanssen 1989
Bartsch 1990
Öberg 2000
Valimaki 1991
Basser 1991
Doberauer 1991
Janson 1992
Joensuu 1992
Bajetta 1993
7271918
1118
1714221434
2-4 MU/m2
24 MU/m2
5 MU/m22 MU/m25 MU/m23 MU/m23 MU/m2
3-4 MU/m22-3 MU/m2
6-30 MU/m22-5 MU/m2
5039404442505064255057
020100
151300
170
12
PancreaticosEriksson 1993
57 5-6 MU/m2 51 12
Interferón en TNE: Efectos secundarios Síndrome gripal 90%
Astenia crónica 50%
Depresión 15%
Anemia 10%
Citolisis hepática 5-10%
Fenómenos autoinmunes 30%
Estudios fase II: IFN y análogos-SST
Estudio N Dosis IFN SST
Resp-Biol (%)
Resp-Tum (%)
Janson (1991) 24 9 MU/s 300 mcg/d 77 0
Frank (1999) 21 15 MU/s 600 mcg/d 69 5
Fjallskog (2003) 16 9 MU/s 450 mcg/d 63 18
Pavel (2006) 17 50-100 mcg/s 20-30 mg
40 12
IFN y análogos SST. Fases III
Estudio N Esquema Resultdos
P
Kölby (2003) 68 IFNOCT-IFN
Superv 5 a30,656,8
P=0.132
Faiss (2003) 80 IFNLANLAN-IFN
SLP 1 a44,44050
P=0,69
Arnold (2005) 109 IFNOCT_IFN
OS3551
P=0.55
Conclusiones IFN aporta una actividad moderada en el control
hormonal y consigue un escaso número de respuestas. En tumores bien diferenciados y de lento crecimiento
la bioterapia en preferible a la quimioterapia Análogos-SST e interferón pueden añadirse sin claros
datos de beneficio ni en supervivencia global ni en supervivencia libre de progresión
Quimioterapia sigue siendo el tratamiento de elección en TNE pobremente diferenciados, del páncreas endocrino y en progresión precoz a la bioterapia.