Date post: | 09-Jul-2015 |
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ATENEO URGENCIAS
PROTEINOSIS
ALVEOLAR
OSMAR A.PEREZ
S.
RESIDENTE
MEDICINA
INTERNA
11/09/2012
CASO CLINICO
24 ABRIL – 24 DE MAYO
HOMBRE18 AÑOS
CUADRO DE 3 DIAS DE EVOLUCION DISNEA PROGRESIVA.
DOLOR TORACICO PLEURITICO
TOS NO PRODUCTIVA
NO FIEBRE
PERDIDA DE PESO 3 KG EN UN MES
CIANOSIS DISTAL
NIEGA ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA.
EXAMEN FISICO ESTERTORES FINOS EN BASES Y RONCUS.
1
1
CH CON LEUCOCITOSIS, NEUTROFILIA Y PCR AUMENTADA
SIN ALTERACION DE OTRAS LINEAS CELULARES
GASIMETRIA ARTERIAL: ALCALOSIS RESPIRATORIA.
HIPOXEMIA (PAO2:54.3) CON D A-a AUMENTADA, E
HIPERLACTATEMIA
INICIAN AMPICILINA SULBACTAM MAS CLARITROMICINA
IDX: NEUMONIA MULTILOBAR? X MICROORGANISMOS ATIPICOS?
TBC A DESCARTAR
NEUMONIA POR P-JIROVECCI
VIH?
SOLICITAR TAC DE TORAX
DEBIDO A LOS HALLAZGOS DE LA
TAC -AR
INFECCION POR MICROORGANISMOS
ATIPICOS-NEUMONIA POR P.JIROVECCI VS PROTEINOSIS
ALVEOLAR
DESCARTAR VIH. SOLICITAR FBC Y
BAL
07/05/2012 BAL:
MACROFAGOS 41%
NEUTROFILOS 20%
LEUCOCITOS 38%
EOSINOFILOS
- COLORACION PAPANICOLAU:
1% DE CEL. EPITELIALES, MACROFAGOS CON ANTRACOSIS SE FORMA FONDO GRUMOSO
- COLORACION DE DIFF QUIK: NEGATIVA PARA NEUMOCISTIS JIROVECCI.
- COORACION DE ZN: NEGATIVA PARA BAAR
- COLORACION DE PAS: POSITIVO PARA MATERIAL PROTEINACEO
DX:
LINFOCITOSIS
PROTEINOSIS ALVEOLAR
EVOLUCION
SE COMPLETÓ ESQUEMA ANTIBIOTICO CONSIDERANDO COINFECCION BACTERIANA.
MEDIDAS DE SOPORTE.
TERAPIA RESPIRATORIA.
SE DESCARTÓ VIH
SE DESCARTÓ TBC.
SE REALIZARON PRUEBAS DE FUNCION PULMONAR: PATRON RESTRICTIVO LEVE. DLCO DISMINUIDA.
EGRESO EN ADECUADAS CONDICIONES.
SE DIO SALIDA Y CONTROL POR NEUMOLOGIA.
PROTEINOSIS ALVEOLAR
DEFINICIÓN
Proteinosisalveolar pulmonar (PAP)
Fosfolipoproteinosis alveolar pulmonar
Es una enfermedad pulmonar difusa caracterizada por la acumulación material lipoproteico en los espacios aéreos distales de amorfo, que son (PAS)-positivo.
•Inflamación pulmonar
•La arquitectura
pulmonar subyacente
se mantiene.
•El material
lipoproteico se
compone
principalmente del
surfactante fosfolípido
y apoproteínas
tensioactivasPulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R, Crestani B
Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107
ETIOLOGIA Y
PATOGENESIS
CONGENITA SECUNDARIA ADQUIRIDA
Las mutaciones en el
surfactante.
Trasplante alogénico
de médula para
neoplasias mieloides
AnticuerposAnti-GM-
CSF
Las mutaciones en el
receptor de GM-CSF.
malignidad
hematológica
Infecciones (por
ejemplo, Nocardia,
Pneumocystis jirovecii,
viral)
Neumoconiosis
Inhalación de sílice
aguda
La inhalación de polvo
de aluminio o
inhalación de Titanium
ROL DEL GM-CSF
DISMINUCION DE LA FUNCION O AUSENCIA DEL RECEPTOR
Defecto genético en el gen CSF2RA
Disminucion de la cadena alfa de receptor.
En adultos la autoinmunidad humoral puede explicar la deficiencia funcional de GM-CSF en pacientes adultos con PAP adquirido
High-affinity autoantibodies specifically eliminate granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar
proteinosis. Uchida K, Nakata K, Trapnell BC, Terakawa T, Hamano E, Mikami A,
Matsushita I, Seymour JF, Oh-Eda M, Ishige I, Eishi Y, Kitamura T, Yamada Y, Hanaoka
K, Keicho N Blood. 2004;103(3):1089.
Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan.
Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi K, Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung Diseases Consortium
Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(7):752.
En una serie de 248 pacientes con un
diagnóstico patológico de PAP, se encontraron
autoanticuerpos séricos para GM-CSF en 223
pacientes (90 %) clasificadas como PAP
autoinmune; 25 negativos, 24 (10 %) tenían
una enfermedad conocida (PAP secundaria) y
1 (<1 %) resultaron sin clasificación
PPAR-gamma
CD36
La interrelación entre GM-CSF y
PPAR gamma puede explicar cómo la
deficiencia de GM-CSF puede causar
la acumulación lipoproteínas del
surfactante macrófagos alveolares.
Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is deficient in alveolar macrophages
from patients with alveolar proteinosis.
Bonfield TL, Farver CF, Barna BP, Malur A, Abraham S, Raychaudhuri B, Kavuru MS,
Thomassen MJ
Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(6):677.
DISFUNCION DE LOS
MACROFAGOS
Macrófagos alveolares y los neumocitos
tipo II están progresivamente abrumados
por la acumulación surfactante, lo que
resulta en alteración de la fagocitosis y
en la de fusión fagolisosoma.
Los macrófagos alveolares mismos, al
morir, puede contribuir aún más al
material amorfo
Surfactant proteins in pulmonary alveolar proteinosis in adults.
Brasch F, Birzele J, Ochs M, Guttentag SH, Schoch OD, Boehler A, Beers MF,
Müller KM, Hawgood S, Johnen G. Eur Respir J. 2004;24(3):426.
MANIFESTACIONES
CLINICAS Edad típica de es de
30 a 50 años.
Relación hombre-mujer de 2:1.
Comienzo insidioso de disnea,
Una tercera parte son asintomáticos a pesar de la infiltración de los
espacios aéreos alveolares.
Enf. concomitantes anemia hemolítica, la polimialgiareumática, colitis ulcerosa, y granulomatosis de Wegener)
Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar
proteinosis in Japan. Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N,
Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi
K, Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K,
Japanese Center of the Rare Lung Diseases Consortium . Am J Respir Crit Care
Med. 2008;177(7):752.
SINTOMAS
Disnea de esfuerzo
progresiva.
Pérdida de peso
Disnea: 55 a 80 por ciento
de los pacientes
Tos con expectoración de "chunky"
material gelatinoso
Fiebre de bajo grado
EXAMEN FISICO
DEDOS EN PALILLO DE
TAMBOR
ESTERTORES FINOS EN CAMPOS
PULMONARES
PUEDE QUE NO SE
ESCUCHEN ESTERTORES
CIANOSIS
INFECCIONES ASOCIADAS
ALTERACION DE LOS MACROFAGOSY NEUTROFILOS
HONGOS OPORTUNISTAS
MYCOBACTERIAS
NOCARDIA
GM-CSF autoantibodies and neutrophil dysfunction in pulmonary alveolar
proteinosis.
Uchida K, Beck DC, Yamamoto T, Berclaz PY, Abe S, Staudt MK, Carey BC, Filippi
MD, Wert SE, Denson LA, Puchalski JT, Hauck DM, Trapnell BC. N Engl J Med.
ANORMALIDADES EN
PRUEBAS DE LABORATORIO Policitemia
Hipergammaglobulinemia
Aumento de los niveles de LDH
Los niveles elevados de proteínas del surfactante pulmonar A y D (SP-A y SP-D-)
(Antígeno carcinoembrionario [CEA].
Varios biomarcadoresséricos parecen correlacionarse con la gravedad de la enfermedad, incluyendo LDH, SP-A, SP-D, Antígeno Kerbs von Lungren 6 (KL-6), y CEA; las correlaciones más fuertes se encontraron con los dos últimos.
Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Inoue Y, Trapnell BC,
Tazawa R, Arai T, Takada T, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M, Ichiwata T, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Oishi K,
Tsuchihashi Y, Kaneko C, Nukiwa T, Sakatani M, Krischer JP, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung Diseases
Consortium . Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(7):752.
HALLAZGOS
RADIOLOGICOS
Opacidades alveolares bilaterales simétricas ubicado en
el centro a mediados y zonas pulmonares inferiores son
típicos, a menudo distribución en un "ala de
murciélago“. Patrones asimétricos, unilaterales o nodular
pueden estar presentes
TAC- AR
Comparative study of high-resolution CT findings between autoimmune and secondary pulmonary alveolar
proteinosis. Ishii H, Trapnell BC, Tazawa R, Inoue Y, Akira M, Kogure Y, Tomii K, Takada T, Hojo M,
Ichiwata T, Goto H, Nakata K, Japanese Center of the Rare Lung Disease Consortium . Chest.
2009;136(5):1348.
Engrosamiento de las estructuras y los
septos interlobulillares intralobulillares en
las típicas formas poligonales, conocido
como "empedrado“.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Neumonía por Pneumocystis jirovecii
Silicosis aguda,.
Sarcoidosis
SDRA.
Neumonía lipoidea
Neumonía intersticial aguda
Reacciones de hipersensibilidad.
Daño alveolar difuso superpuesta a
neumonitis intersticial usual
Neumonitis por medicamentos: amiodarona, metotrexato, bleomicina y nitrofurantoína
Hemorragia alveolar.
Falla cardiaca
Ca.bronquioalveolar.
Ca. Linfangitico.
PRUEBAS DE FUNCION
PULMONAR
Defecto ventilatoriorestrictivo. a veces una
disminución aislada de la DLCO
La disminución de la DLCO esta a menudo
fuera de proporción con el grado de reduccion de los volumenes pulmonares y se correlaciona bien con
los síntomas y la reducción de la PaO2.
Diversos grados de hipoxemia y alcalosis
respiratoria compensada empeoran con el ejercicio.
LAVADO
BRONCOALVEOLAR
Los macrófagos alveolares que depositan el material PAS positivo. Tinción PAS + de material proteico.
Grandes cuerpos acelulareseosinófilos en un fondo de gránulos
eosinófilos
Elevados niveles de SP-A
Los niveles en el BAL de quimiocina de ligando motivo 2 (CCL2), Antígeno Kerbs von Lungren 6 (KL-6), y de
proteína surfactante D
Una apariencia opaca o lechosa
debido al abundante material lipoproteico
Clinical importance of bronchoalveolar lavage fluid and blood cytokines, surfactant protein D, and Kerbs
von Lungren 6 antigen in idiopathic pulmonary alveolar proteinosis.
Lin FC, Chen YC, Chang SC. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1344.
BIOPSIA
BIOPSIA
Biopsia pulmonar muestra que los septos alveolares estan
ligeramente engrosados debido a la hiperplasia de células tipo
II epiteliales, y la arquitectura alveolar se conserva. No hay
ninguna infiltración de células inflamatorias. Los alvéolos están
llenos de un material lipoproteico floculante y granular, que se
tiñe de color rosa con la tinción de PAS.
PACIENTE CON SOSPECHA DE
PAP
-MANIFESTACIONES CLINICAS
-LDH ELEVADA
-RX DE TORAX ANORMAL
TAC-AR: HALLAZGOS
TIPICOS
FIBROBRONCOSCOPIA
LAVADO
BRONCOALVEOLAR BIOPSIA
TRANSBBRONQUIAL
TINCION PAS TINCION PAS
NEGATIVONEGATIVO
POSITIV
OPOSITIV
O
DIAGNOSTICO DE PROTEINOSIS ALVEOLAR
BIOPSIA PULMONAR
ABIERTA O VATS
BIOPSIA PULMONAR
ABIERTA O VATSDIAGNOSTICO DE
PAP
DIAGNOSTICO DE
PAP
TITULOS DE ANTI GM-CSF
En ausencia de cualquier causa
conocida secundaria de PAP, es 100 %
sensible y 91 a 98 % específico para el dx
de PAP adquirido.
Medición BAL o suero útil para los adultos con PAP adquirida
Actividad de control de la enfermedad y
la respuesta al tratamiento
Clinical significance of anti-GM-CSF antibodies in
idiopathic pulmonary alveolar proteinosis.
Lin FC, Chang GD, Chern MS, Chen YC, Chang Thorax.
2006;61(6):528
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Neumonía por Pneumocystis jirovecii
Silicosis aguda,.
Sarcoidosis
SDRA.
Neumonía lipoidea
Neumonía intersticial aguda
Reacciones de hipersensibilidad.
Daño alveolar difuso superpuesta a
neumonitis intersticial usual
Neumonitis por medicamentos: amiodarona, metotrexato, bleomicina y nitrofurantoína
Hemorragia alveolar.
Falla cardiaca
Ca.bronquioalveolar.
Ca. Linfangitico.
REINGRESO DE
PACIENTE SEPTIEMBRE
DE 2012
06/09/2012: INGRESA CON DETERIORO PROGRESIVO DE LA CLASE FUNCIONAL, TOS CON EXPECTORACION
HIALINA Y QUE SE TORNA PURULENTA.
SOLO UN INGRESO PREVIO 2 DIAS ANTES.
EF. RONCUS OCASIONALES.
2
2
CH: SIN LEUCOCITOSIS, NI ALTERACION DE LAS
LINEAS CELULARES
GASIMETRIA: ALCALOSIS
RESPIRATORIA CON TRANSTORNO LEVE DE
LA OXIGENACION
VALORADO POR NEUMOLOGIA QUIENES
SOLICITAN BK, DESCARTAR
COINFECCION Y SOLICITAN NUEVO TAC-
AR PARA DEFINIR CONDUCTA DEFINITVA.
ENFOQUE DEL PACIENTE
CON PROTEINOSIS ALVEOLAR
DOS PUNTOS CLAVE:
DESCARTAR COINFECCION
DEFINIR NECESIDAD DE LAVADO BRONCOALVEOLAR O LAVADO PUMONAR TOTAL
DEFINIR OPCIONES
DE TRATAMIENTO
ACTUALES
TRATAMIENTO
Los pacientes asintomáticos con
insuficiencia fisiológica poco o nada, no
requieren tratamiento inmediato y se puede
observar con la reevaluación periódica
de los síntomas, pruebas de función pulmonar, e
imágenes.
Síntomas leves, hipoxemia leve de
esfuerzo, y normoxia en reposo, la terapia de apoyo con oxígeno suplementario es apropiada; estos
pacientes requieren monitoreo continuo como
se ha descrito anteriormente para identificar cualquier deterioro adicional.
Los pacientes con enfermedad moderada a
grave con base en los síntomas y las pruebas
fisiológicas pueden optar por continuar con el
lavado pulmonar completo o de un
proceso de tratamiento experimental (por ejemplo, GM-CSF
subcutánea , Rituximab, plasmaféresis).
Pulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,
Crestani B
Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107
TRATAMIENTO
Para los pacientes que tienen síntomas de moderados a graves y la hipoxemia, lavado pulmonar completo bajo anestesia general a través de un tubo endotraquealde doble lumen es la forma más aceptada y efectiva de tratamiento.
Pulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,
Crestani B
Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107
• Hipoxemia
•Diferencia Alveolo-arterial de O2 ≥
40 mmHg
•Medida de la fracción del Shunt
>10 a 12 %
•Disnea grave e hipoxemia en
reposo o durante el ejercicio
Los datos preliminares sugieren que la proporción de pacientes que respondieron a GM-CSF es menor que con lavado pulmonar total.
Continuan estudios en curso.
Algunos resultados prometedores.
Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis.
Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, Arai T, Takada T, Nasuhara Y, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M,
Ishii H, Yokoba M, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Tsuchihashi Y, Morimoto K, Akira M, Terada M, Otsuka J,
Ebina M, Kaneko C, Nukiwa T, Krischer JP, Akazawa K, Nakata K
Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun;181(12):1345-54. Epub 2010 Feb 18.
En un ensayo clínico abierto de 25 pacientes, recombinante humano GM-CSF se administra por vía subcutánea, a partir de 250 mcg / día durante un mes, aumentando a 5 mcg / kg / día para el segundo mes, y 9 mcg / kg / día para la tercer mes. A los que respondieron se continuó con esta dosis durante 12 meses, las personas con una respuesta clínica inadecuada fueron dado escaladas más dosis de hasta 18 mcg / kg / día En general, el 48 % experimentó una mejoría sintomática y radiográfica.
An open-label trial of granulocyte macrophage colony stimulating factor therapy for moderate
symptomatic pulmonary alveolar proteinosis.
Venkateshiah SB, Yan TD, Bonfield TL, Thomassen MJ, Meziane M, Czich C, Kavuru MS
Chest. 2006;130(1):227.
OTRAS TERAPIAS
El trasplante de pulmón se ha realizado en pacientes que se deterioran a pesar del lavado pulmonar completo
El tratamiento con plasmaféresis y rituximabhan arrojado resultados mixtos.
No hay un rol para los glucocorticoides u otros agentes inmunosupresores como la terapia primaria para PAP;puede aumentar la mortalidad .
Plasmapheresis for treatment of pulmonary alveolar proteinosis.
Luisetti M, Rodi G, Perotti C, Campo I, Mariani F, Pozzi E,
Trapnell BC
Eur Respir J. 2009;33(5):1220.
Therapeutic effectiveness of rituximab in a patient with unresponsive autoimmune pulmonary alveolar
proteinosis.
Amital A, Dux S, Shitrit D, Shpilberg O, Kramer MR
Thorax. 2010;65(11):1025.
PRONOSTICO
El pronóstico a largo plazo de PAP no se ha descrito extensamente.
Una serie de 24 pacientes con un seguimiento medio de 8,5
años, encontró que seis pacientes murieron (ninguno por
complicaciones de la PAP), y que aproximadamente el 50 por
ciento de los sobrevivientes tenían síntomas persistentes,
tales como dolor de disnea, la tos, el pecho o sibilancias.
Pulmonary alveolar proteinosis: clinical features and outcomes.
Goldstein LS, Kavuru MS, Curtis-McCarthy P, Christie HA, Farver C,
Stoller JKSO
Chest. 1998;114(5):1357.
PRONOSTICO
Otro estudio que evaluó resultados a largo plazo en 21 pacientes tratados con lavado pulmonar completo observó una tasa de recurrencia de <30 por ciento, sin embargo, el número de pacientes fue pequeño, y se observó que persistían con alteraciones gasométricas e intolerancia al ejercicio, incluso en ausencia de PAP recurrente.
Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar
proteinosis.
Beccaria M, Luisetti M, Rodi G, Corsico A, Zoia MC, Colato S, Pochetti P, Braschi
A, Pozzi E, Cerveri I. Eur Respir J. 2004;23(4):526.
BIBLIOGRAFIA ADICIONALHigh-affinity autoantibodies specifically eliminate granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar
proteinosis. Uchida K, Nakata K, Trapnell BC, Terakawa T, Hamano E, Mikami A,
Matsushita I, Seymour JF, Oh-Eda M, Ishige I, Eishi Y, Kitamura T, Yamada Y, Hanaoka
K, Keicho N Blood. 2004;103(3):1089.
Pulmonary alveolar proteinosis.
Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, Epaud R,
Crestani B
Eur Respir Rev. 2011 Jun;20(120):98-107
Inhaled granulocyte/macrophage-colony stimulating factor as therapy for pulmonary alveolar proteinosis.
Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, Arai T, Takada T, Nasuhara Y, Hizawa N, Kasahara Y, Tatsumi K, Hojo M,
Ishii H, Yokoba M, Tanaka N, Yamaguchi E, Eda R, Tsuchihashi Y, Morimoto K, Akira M, Terada M, Otsuka J,
Ebina M, Kaneko C, Nukiwa T, Krischer JP, Akazawa K, Nakata K
Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun;181(12):1345-54. Epub 2010 Feb 18.
GRACIAS