Date post: | 12-Jul-2015 |
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Health & Medicine |
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El primero de una nueva clase de anticonceptivos orales
QLAIRAValerato de estradiol mas
Dienogest
Dr. Fernando Rivera Fortín-Magaña
17 B ESTRADIOL PROGESTERONA
17 B ESTRADIOLBAJO
PROGESTERONABAJA
• Anticonceptivo
• Figura mujer
ESTROGENOSALTOS
PROGESTAGENOSALTOS
X
ESTROGENOSPROGESTAGENOS
Dos
is d
e E
stró
geno
(µg)
Año de la primera aprobación
100*
50
80*
2030 35
30
*Anticonceptivos orales que contienen mestranol
20 20
35
50*50*
20
60*
150*
0
20
40
60
80
100
120
140
160
1960 1961 1962 1966 1967 1968 1970 1975 1982 1984 1996 1997 1998 2001 2006
Joaquin Calaf Alsina. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Spain
ESTROGENOS (17 Beta Estradiol)
• MESTRANOL
• ETINILESTRADIOL
• VALERATO DE ESTRADIOL
VALERATO DE ESTRADIOL
Valerato de estradiol
OCH3
OH
HH
H
O
Etinilestradiol (EE)
El radical Etinilo en C17 proporciona mayor estabilidad frente a la metabolización
Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999;24:47–53.
Valerato de estradiol vs EtinilestradiolValerato de estradiol vs Etinilestradiol
OCH3
OH
HH
H
O
C CH
La metabolización del VE2 es más rápida que la del EE
¿Qué dosis de VE2 es bioequivalente?
• Estradiol• Estrógeno natural más potente• Es el que principalmente se secreta en ovarios• NO SE ABSORBE VIA ORAL
• El Valerato de estradiol se convirtió en una alternativa por que es inmediatamente convertido a 17 B estradiol después de su absorción intestinal.
• Pero hasta hoy no utiliza VE2 en anticoncepción por mal control de ciclo menstrual.
Uso de Estradiol en los Métodos Anticonceptivos
• Hasta ahora, los intentos de utilizar el mismo estrógeno que se produce por el organismo femenino en la píldora anticonceptiva combinada no habían proporcionado buen control del ciclo.
Uso Estradiol en los Métodos Anticonceptivos
Lancet 1979; 2 (8140): 471–2
Conclusión“Debido a la elevada frecuencia de irregularidades en el sangrado, la píldora de estrógenos natural que investigamos no es aceptable para uso general”.
Efecto biológico VE2 vs EE
• Supresión de FSH, inhibición de la ovulación
• El efecto de 2 mg de VE2 es aproximadamente igual al de 20 µg de EE
• Estimulación endometrial • El efecto de 2 mg de VE2 es
aproximadamente igual al de 20 µg de EE
• Síntesis proteínas hepáticas • El efecto de 2 mg de VE2 es menos
pronunciado que el de 20 µg de EE
Mashchak Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; Endrikat Contraception 2008;78(3):218-25; Estudio Clínico número B709; Lindberg Thromb Haemost 1989;61:65–9; Wiegratz Contraception 2004;70:97–106; Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29
Efectos biológicos del valerato de estradiol vs etinilestradiol
2 mg VE2 ≈ 20 µg de EE
0,00
5,20
8,70
7,00
11,40 0,00 11,40
EE versus Estradiol
Christin-Maitre S. 8º Congreso ESGE, Roma Septiembre 2009
Estradiol (E2, E2V) EE
Factores coagulación ≈
HDL
TG
LDL
Lipasa ≈
Angiotensinógeno
Estradiol 17β-
deshidrogenasaE2
POTENTE proliferación endometrial
E1/E3
DÉBIL proliferación endometrial
Control del sangrado en anticonceptivos Control del sangrado en anticonceptivos con E2con E2
Reducción receptores de estradiol
Disminución biodisponibilidad de estrógeno
Endometrio inestable
Sangrado Irregular
Gestágeno
+
Estrategia: encontrar un progestágeno capaz de lograr estabilización del
endometrio
ESTROGENOS
PROGESTAGENOS
0,00
5,20
8,70
7,00
11,40 0,00 11,40
0,00
5,20
8,70
7,00
11,40 0,00 11,40
Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47(4):277–83
¿Qué gestágeno puede complementar al E2 para superar las limitaciones en el control del ciclo?
Acetato de megestrol
Acetato de ciproterona
Drospirenona
C-19 nortestosterona
[Estranos] [Gonanos]
Noretindrona
Acetato de noretisterona
Diacetato de etinodiol
Linestrenol
Noretinodrel
Norgestrel
Levonorgestrel
Norgestimato
Desogestrel
Gestodeno
EspironolactonaDerivados de la progesterona
[Pregnanos]
Acetato de medroxiprogesterona
Gestágenos
Dienogest
DIENOGEST
0,00
5,20
8,70
7,00
11,40 0,00 11,40
02
468
1012141618
Noretis
tero
na
Gestodeno
Levonorg
estrel
Norgestim
ato
Desogestrel
Ac. Cip
rotero
na
Ac. Clorm
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Dienogest
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dom
etria
l x 1
00
1.3
3.02.91.5
5.0
0.4
6.8
16.7
Mueck A. Gynecol Endocrinol 2009 DOI: 10.1080/09513590903184167; Kuhl. Drugs 1996;51:188–215;
Efecto sobre el endometrio*
Experiencia clínicaExperiencia clínicaEn conjunto, hay más de 8 millones de mujeres-años de experiencia con DNG
En Europa se dispone de un AO con EE 30 µg/DNG 2 mg (Valette®/Jeanine®/Celimona®)
DNG 2 mg se utiliza en combinación con E2V 1 mg o 2 mg como tratamiento hormonal sustitutivo (Climodien®/Lafamme®)
1Palombo-Kinnea et al. Contraception 2009;79(4):282–9; 2Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24(10):689–96; 3Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24(9):585–92; 4Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(3): 155–64; 1Gräser et al. Climacteric 2001; 4: 332–42; 2von Schoultz B. Climacteric 2003;Suppl 2:24–32; 3Harada T et al. Fertil Steril 2008 (publicación electrónica antes de en papel); 5Mochida Pharmaceutical Inc., Ltd Media Release, 2008
Propiedades farmacológicasPropiedades farmacológicas
Semejanzas respecto a los derivados de la 19-nortestosterona
Semejanzas respecto a los derivados de
la progesterona
• Semivida plasmática corta1 • Inhibición relativamente baja de la secreción de gonadotropinas5,6
• Potente efecto progestacional sobre el endometrio2–4
• Dosis en el rango de miligramos2
• Alta biodisponibilidad oral (mayor al 90%)3
• Actividad antiandrogénica (40% de Ac ciproterona)6
1Qlaira®, Resumen de las Características del Producto, 2008; 2Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(suppl 1):2–13; 3Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3–12; 4Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 5Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517–36; 6Foster & Wilde. Drugs 1998;56:825–35
DNG es un derivado de la 19-nortestosterona, sin radical etinilo pero con propiedades adicionales caracteristicas de los gestágenos derivados de progesterona
QlairaVALERATO DE ESTRADIOL
DIENOGEST
Indice de PearlIndice de PearlEl índice de fallo del método anticonceptivo se
expresa con el índice de Pearl (IP)
CálculoEl cálculo del IP está basado en el número de embarazos no planificados por cada 100 mujeres/año (100 mujeres-año), es decir, el número de embarazos que sucederían en un grupo de 100 mujeres utilizando el método durante un año.
FórmulaIP = Nº de embarazos no planificados x 1.200, siendo Nº de meses de exposición.
– El número total de meses o ciclos de exposición de las mujeres en el estudio,
– El número de gestaciones observadas, y – La razón por la que se abandona el estudio (gestación u otra
razón).
Eficacia anticonceptivaEficacia anticonceptiva
Índice de Pearl – mujeres 18–50 años
Qlaira® Summary of Product Characteristics, 2008; Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(9): 832–8; Am J Obstet Gynecol 1999; 181(5 Pt 2): 39–44; Clin Ther 1999; 21(1): 118–27; Contraception 1999; 60(5): 269–74; Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(1): 7–13
Uso típico
Eficacia anticonceptiva de Qlaira®; 2.600 mujeres, estudios internacionales
Uso perfecto
Dosificación Dosificación dinámicadinámica
El esquema de dosis dinámicadosis dinámica de Qlaira® involucra una secuencia paulatina de disminución de estrógeno e incremento de progestina, que proporciona un método anticonceptivo confiable y un buen control del ciclo
26 tabletas activas 22 días de VE2/DNG por ciclo (días 3–24)
4 días de sólo VE2 (días 1–2 y 25–26)
2 tabletas sin hormonas por ciclo (placebo, días 27–28)
días
Valerato de estradiol 2 mg3 mg
1 mg placebo
2 mgDienogest 3 mg
2 8 14 25 27 28
Recreación del Ciclo normal de la mujer
Dosificación dinámicaDosificación dinámica
Días del ciclo2 8 14 25 27
VE23 mg placebo1 mg
DNG 2mg 3 mg
2 mg2 mg
1
Predominio EstrogénicoPredominio Gestagénico
Endrikat Contraception 2008;78:218–25
Duración 4 días Duración 4 días
Inicio del sangrado por deprivaciónInicio del sangrado por deprivación
Inicio 2-3 días tras último comprimido con gestágenoInicio 2-3 días tras último comprimido con gestágeno
Inicio del sangrado por deprivación
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
Último comprimido
con gestágeno
Sangrado por deprivación
Evidencias clínicasEvidencias clínicas
SangradoSangrado intermenstrualintermenstrual
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
Abundante
Muy leve
Normal
Leve
Ninguno
0
20
40
60
80
100
1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Ciclos
Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG
Mu
jere
s (%
)
Incidencia y intensidad de sangrado intermenstrual comparable a 20mcg EE con LNG
Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG
Día
s (m
edia
na)
0
4.0
4.5
5.0
4.0
5.0
Reducción significativa de la duración media del sangrado por deprivación con Qlaira®
Duración del sangrado por deprivaciónDuración del sangrado por deprivación
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
Ausencia de sangrado por deprivaciónAusencia de sangrado por deprivación
20mcg EE/100mcg LNGQlaira®
1 2 3 4 5 6 7 Ciclo
% M
uje
res
con
am
eno
rrea
po
r ci
clo
0
20
40
60
80
100
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
Mayor proporción de mujeres con amenorrea por ciclo
P<0,001 para todos los ciclos
Resumen del patrón de sangrado Resumen del patrón de sangrado de Qlairade Qlaira® ® ::
QlairaQlaira® ® vsvs 20mcg 20mcg EE/LNGEE/LNG
CaracterísticasCaracterísticas
Sangrado Sangrado intermenstrualintermenstrual
SimilarSimilar Incidencia 14%Incidencia 14%Ligero o muy ligeroLigero o muy ligero
Sangrado por Sangrado por deprivacióndeprivación
Más breveMás breveMenor intensidadMenor intensidad
Duración: 4 díasDuración: 4 díasLigero o muy ligeroLigero o muy ligero
AmenorreaAmenorrea Más frecuenteMás frecuente Incidencia 19,4%Incidencia 19,4%Normalmente ciclos no Normalmente ciclos no
consecutivosconsecutivos
Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444
Riesgo tromboembólicoRiesgo tromboembólico
Qlaira® tiene un menor impacto en parámetros hemostásicos que EE/LNG. Sin embargo, ambos inducen pequeños cambios que se mantienen en el rango normal de referencia
Debe evitarse la prescripción a mujeres con riesgo cardiovascular ya que los estudios no prueban aun una mayor seguridad
Las precauciones y contraindicaciones para Qlaira® son equivalentes a las del resto de AOC de baja dosis
Parke et al. poster presented at ACOG 56th annual meeting, New Orleans, USA, May 2008
TolerabilidadTolerabilidad
Data on file. Protocols 304004, 304742 and 306660; Data on file. Clinical study report number A35179; Data on file. Clinical study report number A35644; Data on file. Clinical study report number A39818
Eventos adversos Frecuencia (%)Dolor mamario 4.9Metrorragia 4.9Cefalea 3.1Acné 2.8
Análisis combinado de los datos de los tres ensayos pivotales: acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento
Acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento: en el 0,3% de las mujeres
SatisfacciónSatisfacción
Palacios S. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; DOI: 10.1016/j.ejogrb.2009.11.001.
0
10
20
30
40
50
60
Muy satisfechas
Satisfechas Ni satisfechas
ni insatisfechas
Insatisfechas Muyinsatisfechas
Datosfaltantes
se desconoce
79,5% de las mujeres satisfechas o muy satisfechas
con Qlaira®
N=1377
Tiempo= 20 ciclos
Mu
jere
s (
%)
Asesoramiento a Asesoramiento a usuariasusuarias
Reglas sobre olvidos >12hReglas sobre olvidos >12h
ConclusionesConclusiones
ConclusionesConclusiones QlairaQlaira®®::
Primera Píldora de una nueva clase de Primera Píldora de una nueva clase de anticonceptivos que libera estradiol, el anticonceptivos que libera estradiol, el estrógeno natural de la mujerestrógeno natural de la mujerCombina VE2 con DNG, un gestágeno con Combina VE2 con DNG, un gestágeno con potente actividad endometrialpotente actividad endometrialUtiliza una dosificación dinámica que se Utiliza una dosificación dinámica que se asemeja al ciclo natural asemeja al ciclo natural Se asocia a un buen control de ciclo:Se asocia a un buen control de ciclo:
– Sangrado intermenstrual comparable a un 20mcg EESangrado intermenstrual comparable a un 20mcg EE– Menor duración e intensidad del sangrado por deprivaciónMenor duración e intensidad del sangrado por deprivación– Mayor tasa de amenorrea, normalmente ciclos no Mayor tasa de amenorrea, normalmente ciclos no
consecutivosconsecutivos
ConclusionesConclusionesQlaira® tiene:
un impacto bajo sobre los parámetros hemostáticos
un efecto neutro sobre parámetros metabólicos:
perfil lipídico
hidratos de carbono
no modifica peso y presión arterial
Presenta alta tasas de satisfacción
Presenta altas tasas de satisfacción
Para Quién es QLAIRA?
Desean anticoncepción hormonal
Aquellas que desean un muy buen control del ciclo menstrual.
No tienen contraindicaciones para el uso de AOs
Mujeres que desean mínimos efectos secundarios.
Tienen alguna experiencia con el uso de AOs
No requieren tratamiento para condiciones como acné, síndrome premenstrual, etc.
Muchas gracias.Muchas gracias.