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QUIMIOTERAPIA Y EL CICLO CELULAR Marco Villena Lazo Oncología Médica Trasplante de Médula Osea INEN
QUIMIOTERAPIA Y EL
CICLO CELULAR
Marco Villena Lazo
Oncología Médica
Trasplante de Médula Osea
INEN
Historia del desarrollo de la quimioterapia
1946 Mostaza nitrogenada para
tratar linfomas (mecloretamina)
1947 Antifolatos
1949 Metotrexate
1950s 5FU
1952 6-mercaptopurina
1954 Actinomicina D
1960s La combinación de quimioterapia cura leucemias y enfermedad de Hodgkin en niños
TIEMPOS ACTUALES.. Terapia blanco dirigida c/s QT
The cell cycle
Fases del ciclo celular
G0 Fase de reposo (horas a días)
G1 Fase temprana de crecimiento (produce proteínas y crece, se prepara para la síntesis de DNA.. 18-30 horas)
S Síntesis de DNA (18-20 horas)
G2 Fase tardía de crecimiento (revision de DNA… 2-10 horas)
M Mitosis (30-60 minutos)
División celular – mitosis (1)
Profase
La cromatina se condensa en
cromosomas. Cada
cromosoma se duplica y forma
2 cromátides hermanas. Se
pierde pared nuclear.
Metafase
Los cromosomas se alinean
sostenidos por los
microtúbulos y centrómeros,
formando el huso mitótico.
División celular– mitosis (2) Anafase
Las cromátides hermanas se
separan y se mueven a los polos
correspondientes.
Telophase
Los cromosomas hijos llegan a
los polos y desaparecen los
microtúbulos. La cromatina se
expande y se desarrolla una
membrane nuclear nuevamente.
El citoplasma se divide, la
membrane cellular se parte en
dos y se producen células hijas.
El CICLO CELULAR y el
crecimiento de tejidos
La tasa de division celular en los tumores humanos varía considerablemente de un tumor a otro (ej. Cáncer de mama 3 meses promedio)
La mayoría de tumores crece en forma relativamente lenta respecto a células normales como MO y TGI.
La relación entre el ciclo celular y la muerte celular afecta el crecimiento tumoral (la fracción de crecimiento disminuye conforme aumenta la masa tumoral)
Fracción de Crecimiento
En un momento dado, el número de células
en una población que está pasando
activamente por el ciclo cellular dividido entre
el número total del células. = fracción de
crecimiento
A mayor fracción de crecimiento es más
probable un mayor efecto de QT.
Efectos de la Quimioterapia
Las drogas citotóxicas ejercen su efecto
dañando el potencial reproductivo de las
células (dañando DNA o su síntesis)
Los tumores que crecen más rápidamente
son los que major respondan probablmente a
la quimioterapia.
Leucemias, linfomas y neoplasias testiculares
responden más que un tumor de colon o
pancreas.
Cinética de la Muerte Celular
Hipótesis de la muerte
celular por fracciones
Una dosis de droga citotóxica
mata una proporción de
células, no un número
determinado.
Los tumores más pequeños
requieren menos ciclos de
quimioterapia que los más
grandes.
Terapia intermitente por
pulsos
Maximiza la muerte cellular
tumoral y permite a los
tejidos normales recuperarse
del daño.
CLASIFICACION DE LAS
DROGAS CITOTOXICAS
AGENTES ESPECIFICOS DE FASE de ciclo celular Activos en una fase particular del ciclo celular.
Depende de la producción de un tipo único de bloqueo bioquímico en
una reacción en particular dentro del una fase única del ciclo celular.
AGENTES NO ESPECIFICOS DE FASE de ciclo
celular
Se produce el efecto citotóxico independiente de la fase del ciclo.
Igualmente efectivo en grandes tumores con crecimiento lento.
Dependiente de dosis.
Una dosis única tiene el mismo efecto que varias dosis fraccionadas
de la dosis total.
Las drogas DEPENDIENTES de fase matan
células a menor dosis, pero alcanzan un
plateau a altas dosis debido a que sólo pueden
tener efecto en una fase en particular.
Mejor actividad si se dan en varías fracciones.
EL ADN
monosacárido de cinco
carbonos (pentosa)
Bases nitrogenadas purínicas: son la
adenina (A) y la guanina (G). Ambas
forman parte del ADN y del ARN.
Bases nitrogenadas pirimidínicas: son la
timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U).
ESPECIFICIDAD DE FASE DE LAS
DROGAS CITOTÓXICAS
Fase del ciclo celular Agentes Efectivos
G1 Esteroides, Asparaginasa
Fase S Antimetabolitos
G2 Etopósido, Bleomicina,
Mitoxantrona, Irinotecan
Mitosis Alcaloides de la Vinca,
Taxanos, Podofilotoxinas
NO ESPECIFICO de
fase
Agentes alquilantes,
nitrosoureas, antibióticos,
procarbazina, dacarbazina,
platino
Mecanismo de Acción
AGENTES ALQUILANTES Y NITROSOUREAS
Moléculas altamente reactivas
Interfieren con la replicación al unirse de manera
covalente con un grupo alquil (R-CH2+) de los ácidos
nucleicos del DNA celular (alquilación).
1. Error de lectura en la replicación
2. Enlaces cruzados entre hebras de DNA
3. Roturas simples o dobles de cadenas de DNA
Ejemplos:
Deriv. Mostaza Nitrogenada ej. ciclofosfamida,
clorambucil, melfalan, ifosfamida.
Nitrosoureas ej. Carmustina, lomustina
Triazinas ej. procarbazine, dacarbazine
Alquil sulfonatos: busulfan
Etileniminas: Thiotepa
DNA Cross Linkage
Arrests DNA
replication
Can result in DNA
damage and
chromosome breaks
Also mutagenic!
Mecanismo de Acción
ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES
Alteran la replicación normal uniendose a los pares
de bases del DNA de manera intercalada,
bloqueando su transcripción.
Pueden ocurrir roturas de DNA.
Ejemplos:
Antraciclinas: Doxorubicina, Daunorubicina,
Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona (también sobre
topoisomerasa II)
Actinomicina D, Bleomicina (G2… especies de
oxígeno reactive, daño directo al DNA), Mitomicina C
L-Asparaginasa (Fase G1)
L-Asparagine Deficiency
Aspartic Acid + Ammonia
L-Asparagine (cell produced)
Aspartic Acid + L-Glutamine
L-Asparagine Synthetase
Normal Cell
L-A´ase
Cell Proliferation Cell Death
Tumor Cell
ANTIMETABOLITOS
Interfieren con la síntesis
normal de ácidos nucleicos.
Específicos de fase (Fase S)
Análogos de ácido fólico - MTX
Análogos de pirimidinas-
citarabine, 5-fluorouracilo,
capecitabina, gemcitabina
Análogos de purinas –
cladribina, mercaptopurina,
thioguanina, fludarabina
Mecanismo de Acción (Fase S)
Antimetabolite Basics
PURINAS
PIRIMIDINAS
ACIDO FOLICO
Mecanismo de acción (Fase G2)
Camptotecinas
Inhibiben
topoisomerasa tipo I
Actúan
predominantemente en
Fase G2.
Ej. topotecan,
irinotecan
Epipodofilotoxinas
Inhiben la
topoisomerase tipo II y
evitan que la célula
entre en mitosis. Actúa
predominantemente en
fase G2 y M.
Producen roturas
dobles en las hebras
de DNA.
Ej. etopósido
Las topoisomerasas (tipo I y tipo II) son enzimas capaces de
actuar sobre la topología del ADN, ya sea enredándolo para
permitir que se almacene de manera más compacta o
desenredándolo para que controle la síntesis de proteínas y para
facilitar la replicación del mismo. Estas enzimas son necesarias
debido a los inherentes problemas causados por la configuración
estructural del ADN.
Mecanismo de Acción (Fase M)
AGENTES DISRUPTORES DE MICROTUBULOS
Alcaloides de la Vinca
Inhiben el ensamblaje de los microtúbulos al unirse a la tubulina, resultando en la disolución del huso mitótico.
Ej. vincristina, vinblastina, vinorelbine
Taxanos Se unen a los microtúbulos ya
formados estabilizándolos, provocando el arresto de la division mitótica normal.
Ej. paclitaxel, docetaxel
MECANISMO DE ACCION DE INHIBIDORES
DE MICROTUBULOS
ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA
Las primeras experiencias (1950’s) usaron
agentes únicos, las remisiones eran cortas y las
recaídas se asociaban a resistencia a drogas.
La combinación de quimioterapia es utilizada
para tratar de mejorar la tasa de respuesta y
duración de la misma combinando drogas con
diferente mecanismo de acción.
Se previene Resistencia.
A pesar del conocimiento de la cinética celular, la
mayoría de regímenes se basan en
observaciones empíricas (eficacia, perfiles
toxicidad).
La combinación de drogas se elige en base a algunos
principios comunes:
Usar drogas con actividad como agentes únicos.
Usar drogas que no superpongan toxicidades.
Terapia intermitente por pulsos. Permite a la médula osea y al
TGI recuperarse.
Usar la dosis y esquema óptimo para cada agente individual.
Si es possible usar drogas con efecto sinérgico:
Ej: 5FU + folinato calcio
Usar drogas que actúan en distintas fases del ciclo celular:
Empirismo Informado: Dar alquilantes antes de antimetabolitos.
1ro células en reposo, si se reparan son dañadas nuevamente
en fase S.
ESQUEMAS DE
QUIMIOTERAPIA
FACTORES ESTRATEGICOS PARA
NUEVOS ESQUEMAS DE QT
La mayoría de combinaciones se basan en una racional
científica pre-existente o la adición de un nuevo agente a un
régimen pre-establecido.
Resulta presuntuoso asumir que toda la racional y
posibilidades de interacciones son comprendidas.
