Efectos adversos

JARR12-3-2010

Acción y efecto farmacológicosAcción farmacológica

Cambios fisiológicos y bioquímicos inducidos por un fármaco en un sistema vivo.

Efecto farmacológico

Cambios provocados por un fármaco en un organismo vivo susceptibles de ser medidos

Cambios objetivos provocados por un fármaco en organismo vivo, clínicamente apreciables.

Efectos farmacológicosFunción gastro-intestinal, renal, hepática

GéneroEdad

Embarazo

Función cardio-vascular, inmuno-

lógica

EjercicioDietaOcupación

Efecto farmacológico

Ritmos y varia-ciones circádicas y/o estacionales

EnfermedadesInfeccionesOcupación

GenéticaAlcohol

Tabaquismo Fármacos

Efectos farmacológicos

Efecto terapéutico

Cambio benéfico, útil, buscado y esperado, causado por un fármaco en un paciente para modificar una enfermedad.

Efecto indeseable

Cualquier respuesta al fármaco no deseada, consecuencia de su administración.

Efecto(s) farmacológico(s)

Efecto(s) terapéutico(s)

Efecto(s) adverso(s)

Tratamiento farmacológico

Efecto(s) terapéutico(s)

Efecto(s) adverso(s)

EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

=

=

+

─

Bases de los efectos adversos

Variabilidad biológica. Sensibilidad individual a la acción de los fárma-cos. Se expresa como índice terapéutico (IT): Dosis tóxica media (DT50)

Dosis efectiva media (DE50)

Variabilidad biológica. Distribución normal

010

2030

4050

60

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19Dosis

% d

e su

jeto

s qu

e re

spon

den

Hiposusceptibles Hipersusceptibles

IT =

Clasificación de los efectos de los fármacos*

Efectos farmacológicos

Efectos deseables. Terapéuticos.

Efectos indeseables

No nocivos, colaterales.

Nocivos, adversos, tóxicos

Farmacológicos

Patológicos

Genotóxicos

* Goodman & Gilman 2006

EjemplosEfectos colaterales

Sequedad bucal por antidepresivos.

Sabor metálico por metronidazol.

Tinción rojiza de secreciones por rifampicina

Efectos adversos (tóxicos) *

Neuritis periférica por isoniazida.

Necrosis centrobiliar por acetaminofén.

Mutación del DNA por agentes alquilantes.* Deben evitarse

Reacción adversa a medicamentos (RAM)

OMS 1969

Efecto perjudicial y no deseado que se presenta después de la administración de un medicamento a las dosis utilizadas normalmente para la profilaxis, diagnóstico y tratamiento de una enfermedad o con objeto de modificar una función fisiológica.

Términos relacionados: efecto adverso, colateral, indeseable, secundario, enfermedad iatrogénica

No incluye la falla terapéutica

Clasificación de las reacciones adversas

Las que ocurren en cualquier persona♥ Por sobredosis. Reacción asociada a dosis

excesiva, a trastornos en la eliminación o a ambos.

♥ Como efecto colateral. Efecto indeseable presente a las dosis recomendadas.

♥ Por interacción. Acción de un fármaco sobre la efectividad o toxicidad de otro.

BMJ 1998;316:1511-1514

Clasificación de las reacciones adversasLas que ocurren en personas susceptibles♥ Por intolerancia al fármaco. Efecto asociado a disminución

del umbral a la acción farmacológica normal de un fármaco.

♥ Por idiosincrasia. Reacción cualitativamente anormal a unfármaco asociada a una deficiencia enzimática o metabó-lica genéticamente determinada.

♥ Por alergia. Reacción mediada inmunológicamentecaracterizada por especificidad, transfererencia por anticuerpos o linfocitos y recurrencia ante la exposición.

♥ Reacción pseudoalérgica. Reacción clínicamentesemejante a una reacción alérgica (resultado de liberaciónde histamina) pero inmunológicamente inespecífica.

BMJ 1998;316:1511-1514

Reacciones alérgicas a fármacosTipo Mecanismo Manifestación

I Hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE

Anafilaxia, urticaria, angioedema, broncoespasmo

II Reacción citotóxica, mediada por IgG e IgM

Citopenia, vasculitis

III Reacción inmune compleja, mediada por IgG e IgM

Enfermedad del suero, vasculitis

IV Reacción mediada por linfocitos

Sensibilidad por contacto

Edad: Jóvenes y adultos de edad mediaSexo: Dos veces más común en mujeres que en hombresGenética: Tipo HLA (human leukocyte antigen) predispone a reacciones a la aspirina (HLA-DQw2); alergia a la insulina (B7DR2, DR3)Atopia: ControversialSIDA: El fenotipo de N-acetiladores lentos predispone a reacciones a las sulfonamidas

Factores de riesgo para la alergia a fármacos relacionados al paciente

Tamaño molecular: Moléculas grandes (insulina) pueden ser antígenos completosBivalencia: Para ligarse a receptores (succinilcolina)Haptenos: Capacidad para actuar como haptenos

(penicilinas)Vía de administración: La vía tópica es la más sensibilizante, la oral la menos; la intravenosa causa los efectos más gravesDosis: La alergia requiere de una dosis inicial sensibilizanteDuración del tratamiento

Factores de riesgo para la alergia a fármacos relacionados con el fármaco

Antagonistas : Inhibición de la acción de la adrenalina admi-nistrada como tratamiento de la anafilaxia.Asma.Embarazo: Exacerba las reacciones.

Factores agravantes para la alergia a fármacos

Clasificación de las RAM de Rawlins y Thompson

Tipo A Tipo B

Mecanismo Conocido Desconocido

Relación con dosis Si No

Incidencia “Alta” “Baja”

Mortalidad Baja Alta

Detección a tiempo Si No

Tratamiento Reducir dosis Suprimir

Características de la RAM tipo A

Dependientes de la dosis

Extensión del mecanismo de acción

Reproducibles

Predecibles por estudios de farmacología clínica

Afecta a una parte reducida de la población

Puede pasar desapercibida

Características de la RAM tipo B

Independientes de la dosis

Mecanismo inmunológico o genético (idiosincrasia)

Impredecibles

Frecuencia baja (< 1:1000)

Puede ser grave, incluso fatal

Definición de RAM de la American Society of Hospital Pharmacy

Cualquier respuesta inesperada, no deseada, no intencionadaa un medicamento que:

1. Requiera cambiar el tratamiento o modificar la dosis de manera importante.

2. Indique el ingreso del paciente a un hospital.3. Obligue a interrumpir la administración4. Prolongue la estancia hospitalaria.5. Requiera tratamiento.6. Complique el diagnóstico.7. Afecte negativamente el pronóstico.8. Provoque una lesión temporal o permanente, una incapacidad

o la muerte

Clasificación de las RAM

Tipo A (del inglés augmented). Dependientes de la dosis, en poblaciones especiales, predecibles.Somnolencia por ansiolíticosPacientes de edad avanzadaPacientes con comorbilidadIndentificadas en estudios de farmacología clínica

Tipo B (del inglés bizarre).Raras, con fondo inmunológico o genético. Impredecibles. Graves.Síndrome de Stevens-Johnson por SMT-TMP

Clasificación de las RAM

Tipo C (del inglés chronic). Resultan de la administración crónica de un medicamento.Nefropatía por analgésicos

Tipo D (del inglés delayed). Aparecen después de que se ha suspendido la administración de un medicamento.Pigmentación de la dentina por tetraciclinas.

Efectos adversos en personas de edad avanzada (ambulatorios)*

Muestra 27617; Edad 74.7 ± 6.7; Hombres 41.3 %; Mujeres 58.7 %; Días de estudio 351 ± 51

Fármacos Pacientes

0 3442 ± 12.2

1-5 3489 ± 12.6

6-15 6617 ± 24.0

16-30 7273 ± 26.3

> 30 6877 ± 24.29* Gurwitz, el al. JAMA 2003; 289: 1107-16

Número de fármacos y número de pacientes

Efectos adversos en personas de edad avanzada (ambulatorios)*

Frecuencia y gravedad de los efectos adversos, No (%)

Total Prevenibles No

prevenibles

1523 421 1102

Por 1000 50.1 13.8 36.3

Fatal 11 (07) 5 (1.2) 6 (0.5)

Vida en peligro 136 (8.9)72 (17.1)64 (5.8)

Grave 431 (28.3) 167 (39.7) 264 (24)

Significativa 945 (62) 177 (42) 768 (69.7)

* Gurwitz, el al. JAMA 2003; 289: 1107-16

Efectos adversos en personas de edad avanzada (ambulatorios)*

Eventos de efectos adversos, No (%)

Total Prevenibles No

prevenibles

Laboratorio 203 (13.3) 72 (17.1)131 (11.9)

Duración síntomas

< 1 día 220 (14.6) 64 (15.4)156 (14.4)

> 1 día 1071 (70.3) 275 (65.3) 796 (72.1)

Incapacidad

No permanente 13 (0.9) 3 (0.7) 10 (0.9)

Permanente 5 (0.3) 2 (0.2) 3 (0.3)

Muerte 11 (0.7) 5 (1.2) 6 (0.5)

* Gurwitz, el al. JAMA 2003; 289: 1107-16

Efectos adversos en personas de edad avanzada (ambulatorios)*

Efectos adversos por clase de fármacos, No (%)

Total Prevenibles No

prevenibles

Cardiovascular 396 (26) 103 (24.5) 293 (26.6)

Antimicrobianos 224 (14.7) 13 (3.1) 211(19.1)

Diuréticos 203 (13.3) 93 (22.21) 110 (10)

AINES 180 (11.8) 65 (15.4)115 (10.4)

Anticoagulantes 121 (7.9)43 (10.2)78 (7.1)

Hipoglucemiantes 103 (6.8)46 (10.9)57 (5.2)

Vacunas 1 (0.1) 0 1 (0.1)

* Gurwitz, el al. JAMA 2003; 289: 1107-16

Criterios de reconocimiento de las RAM

Certeza

Probable

Posible

No probable

Criterios de reconocimiento de las RAM

CertezaEfecto anormal que se asocia temporalmente con la administración del fármaco y no se relaciona con la enfermedad o con otro fármaco. La supresión de la administración debe producir una mejoría de la sintomatología clínica asociada al fármaco.

ProbableRelación temporal menos clara que el de certeza. La suspensión del tratamiento sólo produciría una mejoría razonable de la sintomatología clínica asociada el empleo del fármaco.

Criterios de reconocimiento de las RAM

Posible Evento clínico que puede atribuirse a la administra-ción del fármaco, a la enfermedad o a la presencia de otro fármaco. El efecto de la suspensión del tratamiento farmacológico no es claro.

No probableEvento clínico o de laboratorio que tiene relación temporal con la administración del fármaco pero no relación causal. La enfermedad tratada o la presencia de otros fármacos pueden ser explicaciones posibles.

Gravedad de las RAMLeves

No requieren tratamiento. No prolongan la hospitalización.

Moderadas

Requiere modificación de la posología. Podrían prolongar la hospitalización y/o requerir de tratamiento especial.

Graves

Requiere suspensión de la administración del fármaco. Determina la hospitalización del paciente para su tratamiento. Causa discapacidad o incapacidad persistente del paciente. Puede causar directa o indirectamente la muerte del paciente.

Categorías de riesgo teratogénico de los fármacos

A No muestran riesgo aparente para el feto. Se consideran seguros (vitaminas)

B No hay prueba de riesgo en humanos. Su uso se acepta durante el embarazo (penicilinas, paracetamol)

C No puede descartarse el riesgo. Se usa sólo en situaciones en que no existe otro fármaco más seguro (furosemida, heparina)

D Evidencia positiva de riesgo para el feto humano. Se usa sólo cuando el medicamento es necesario para una enfermedad grave o una situación límite y no hay alternativa más segura (fenitoína, metotrexato)

X Contraindicados en el embarazo y en mujeres que puedan quedar embarazadas (talidomida, coclofosfamida)

1906 FDA. determina que los productos farmacéuticos deben ser seguros (puros, sin contamienantes). No se refiere

a la eficacia. 1936 107 muertes atribuídas al dietilenglicol empleado como solvente

de sulfonilureas)

1961 Reportó (Australia) de un incremento del 20% en anormalidades fetales (focomelia) relacionnado con

el uso de la talidomida. Siguieron reportes de más casos en varias partes del mundo.

1962 FDA determina que los frabricantes de medicamentos emitan reportes sobre reacciones adversas.

Reporte de efectos adversos. Antecedentes

90 años para identificar la nefropatía por fenacetina

40 años para identificar la agranulocitosis por amidopirina

20 años para identificar los trastornos óseos por tetraciclina

30 años para identificar la hemorragia digestiva por aspirina

Reporte de efectos adversos. Algunos resultados

Reacción adversa

Es cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administración de un fármaco a las dosis normales utilizadas en el humano, para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad o para la modificación de alguna función fisiológica.

OMS

Sistema de FarmacovigilanciaMédico. Reporta a la SSA y a la industria farmacéutica (voluntario, deber moral, investigación).

Industria. Reporte obligatorio a la SSA y a la base de datos internacional de la OMS en Uppsala, Suecia.

SSA. Reporta a la base de datos internacional de la OMS en Uppsala, Suecia. Toma de decisiones, comunicaciones, políticas nacionales.

OMS (Uppsala). Bases de datos, evaluación de la información, comunicaciones, ponencias, políticas de la OMS.

Comunidad académica por medio de boletines, publicaciones, ponencias.