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RECEPTORESCaracterísticas generales. Localización. Mecanismo
de acción. Receptores intracelulares.
Receptores de membrana plasmática. Receptores asociados a proteína G. Proteína G.
Receptores proteína-tirosina quinasa.
Transducción y amplificación de señales: Sistema del AMP cíclico, de Fosfatidil-inositol- fosfato (IP3), GMP
cíclico. Señal de calcio.
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• La especificidad de ligandos y su capacidad para identificar el blanco son posibles gracias a la presencia de RECEPTORES en las células efectoras.
• Estos receptores (R) son macromoléculas o asociaciones macromoleculares a las cuales el ligando se fija selectivamente en virtud de una estrecha ADAPTACIÓN CONFORMACIONAL o COMPLEMENTARIEDAD ESTRUCTURAL.
• RECEPTORES (R): Son macromoléculas cuya función es reconocer y fijar
moléculas que provienen del exterior de la célula.
• LIGANDOS (L): Moléculas que se fijan al receptor: hormonas,
neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquininas que inducen en el R un cambio conformacional.
• AGONISTAS: Estructura semejante al agente fisiológico. Produce
respuesta.
• ANTAGONISTA: Se fija al receptor pero no produce respuesta. Se
comporta como inhibidor competitivo.
RECEPTORES
Son de naturaleza proteica (generalmente glicoproteínas).
Codificados en el genoma, se transcriben a ARNm y se sintetizan en ribosomas.
En aparato de Golgi se produce el procesamiento y glicosilación final.
Pueden reciclarse ó degradarse.
Número de Receptores
Varía según el tipo de célula (10.000-20.000)
No todos los receptores están ocupados, la máxima respuesta puede ocurrir cuando el 20% de los R están ocupados. El resto de R son de reserva.
Por marcación radiactiva de la hormona se pueden determinar y cuantificar los HR
Son regulados por la célula y por la [ L] «down regulation» y «up regulation» R de membrana.
Pueden disminuir por alteraciones patológicas (mutaciones, procesos autoinmunes).
CARACTERÍSTICAS DEL COMPLEJO LR:
A) ADAPTACIÓN INDUCIDA (similar a [S-E])
B) SATURABILIDAD (N° limitado de R)
C) REVERSIBILIDAD
D) ESPECIFICIDAD
La característica y naturaleza de la respuesta, dependerán de la especialización de la célula blanco
UNA MISMA HORMONA DESENCADENA RESPUESTAS DIFERENTES EN CÉLULAS DIFERENTES
EJEMPLO: Adrenalina Activa la glucogenolisis en músculo esquelético. Estimula la lipolisis en adipocitos
RECEPTORES
TIPOS DE RECEPTORES SEGÚN SU LOCALIZACIÓN
RECEPTORES INTRACELULARES
LOS L DIFUNDEN A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS
[HR] INTERACTÚA DIRECTAMENTE CON EL ADN NUCLEAR REGULAN LA ACTIVIDAD DE TRANSCRIPCIÓN
• RECEPTORES CITOPLASMATICOS
• RECEPTORES NUCLEARES
•Fijan hormonas polipeptídicas y eicosanoides
•Fijan factores de crecimiento ó factores mitógenos
•Fijan proteínas plasmáticas u otras sustancias que penetran a la célula con el receptor.
H. tiroideas, Estrógenos, Retinoides
Hormonas esteroideas(A;P) Hemoproteínas citosólicas (receptores guanilato ciclasa activados por NO y CO), Glucocorticoides, Mineralocorticoides
RECEPTORES DE MEMBRANA
Receptores -adrenérgicos
Receptores de factores de crecimiento
Receptor de insulina
Receptor de acetilcolina
RECEPTORES DE MEMBRANA:
SON TRANSMISORES DE SEÑALES AL INTERIOR DE LA MEMBRANA.
A)R ASOCIADOS A PROTEÍNA G
B)R PROTEÍNA TIROSINA QUINASA (TK)
C)R LIGADOS A GUANILATO CICLASA
RECEPTORES DE MEMBRANA Asociados a PROTEINAS G
Extremo amino con C.Polisac.
Extremo C-terminal interaccionan con Prot.G
7 hélices transmembrana
Espacio extracelular
Espacio intracelular ó citosólico
1 765432
3 asas a cada lado de la membrana
Extremo N- term glicosilado
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• El dímero cumple funciones de intermediario en el sistema de señales.
• Actúa sobre diferentes proteínas blanco -canales de K+ y Ca2+
-adenilato ciclasas -fosfolipasa C-proteína-quinasas
Características de los receptores Proteína-Tirosina Quinasa
La unión de ligando a este tipo de receptores estimula la fosforilación del aminoácido tirosina de proteínas
PROTEÍNA-
TIROSINA QUINASA
Con actividad intrínseca
Asociados a T-Q extrínseca
Autofosforilación
No posee actividad PT-Q
RECEPTORES P-TQ CON ACTIVIDAD INTRINSECA
Unión de insulina al receptor
ESPACIO EXTRACELULAR
CITOSOL
Sitios de autofosforilación
Dominio tirosina quinasa
Proteína blanco
Dominio carboxilo terminal
Efecto intracelular de la insulina
Fosforilación de Glucógeno sintasa quinasa
Activación de la síntesis de glucógeno
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Cuando se forma la unión L-R
Dimerización
No tienen actividad T-Q propia
Interacción con tirosina quinasa citosólica
El receptor fosforilado en tirosina favorece la unión de proteínas (SH2)
Receptores de Citoquinas
Hormona de crecimiento
Prolactina
RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA EXTRINSECA
PROTEINAS QUINASASAsociadas a otras actividades enzimáticas
PROTEINAS QUINASAS A
PROTEINAS QUINASAS B
PROTEINAS QUINASAS C
AMPc
Ca
ACTIVADOR FUNCION
Fosforilación de Proteínas en Ser ó
Treo
SON DEGRADADAS POR FOSFATASAS
DiacilglicerolFosforilación de proteínas vinculadas al control y multiplicación celular
PI-P3Fosforilación de Proteínas y translocación de GLUT 4.
GUANILATO CICLASA – Enzima- receptor
Dominio extra- celular
Dominio catalítico intra- celular
Receptor Guanilina y endotoxina
Hemoproteína citosólica: Enzima soluble activada
por NO y CO
La fijación del L estimula la ciclasa y genera GMPc que actúa como 2° mensajero.
Ej: R de péptidos natriuréticos
RECEPTORES INTRACELULARES
Su ligando es una molécula que puede atravesar la membrana plasmática.
Se encuentran en Citoplasma y en el Núcleo.
Algunos se encuentran inactivos en el citosol formando complejos con proteínas del shock térmico: Hsp90 y Hsp70.
En su forma activa (HR) se une al ADN en sitios HRE
El Complejo HR interacciona con Factores de Transcripción unidos al promotor complejo de iniciación Polimerasa II TRANSCRIPCIÓN
Hay 2 familias R de esteroides (citosólicos) y R tiroideos (nucleares).
Receptores de Hormonas Esteroideas
CITOSÓLICOS•R de Glucocorticoides•R de Mineralocorticoides•R de Progesterona•R de Andrógenos
Mecanismos de los receptores intracelulares de Hormonas esteroideas:
Glucocorticoides y mineralocorticoidesHormona unida a proteínas séricas
Membrana plasmática
Núcleo
Receptor proteico específico
Elemento de respuesta a hormonas
R - HSP
SISTEMAS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
A)AMP CÍCLICO
B)FOSFATIDILINOSITOL
C)GMP CÍCLICO
D)RAS – QUINASAS
E)JAK-STAT
F)SEÑAL DE CALCIO- CALMODULINA
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Unidades Reguladoras
Unidades catalíticas
Transfieren P de ATP a restos Ser o Treo de proteínas que adquieren nuevas propiedades.
Las fosforilaciones promovidas por TQ son revertidas por Proteína fosfatasa
SISTEMA DEL GMPc
Guanilato ciclasa
GTP GMPc + PPi
Activación de proteínas quinasas (modulación, proliferación y crecimiento celular)
Regulación de apertura y cierre de canales de Na+
Hidrolizado por la GMPc fosfodiesterasa
(+) por unión de PNA a un RM
Vasodilatador
GMPc también se genera por acción de Guanilato ciclasas de citosol las que son activadas por ON y CO que atraviesan fácilmente las membranas
Fosfolipasa CFosfatidilInosinol-
4,5-bisfosfato
(PIP2)
Diacilglicerol + Inositol-1,4,5-trisfosfato
SISTEMA FOSFATIDIL-INOSITOL-DIFOSFATO (PI)
Receptores acoplados a fosfolipasa C
PI ES UN COMPONENTE DE MEMBRANAS (UBICADO EN LA CARA CITOSÓLICA)
PI ES FOSFORILADO EN LOS C 4 Y 5 DEL INOSITOL DESDE ATP PIP2
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SEÑAL DE CALCIO
• La [Ca] resulta del balance ingreso- egreso entre el citosol y el medio extracelular además de la liberación de Ca2+ desde depósitos internos (RE, mitocondrias, Aparato de Golgi)
• El Ca2+ que ingresa al citosol se une a diversas proteínas.
• Una de las proteínas fijadoras de Ca2+ es CALMODULINA
• La señal de Ca2+ esta vinculada con una gran cantidad de eventos fisiológicos fertilización del huevo hasta la muerte celular programada (apoptosis)
Ca- Calmodulina quinasa
Ca++
Calmodulina
Calmodulina-proteína quinasa
• Posee 4 sitios de unión al Ca2+, en ambos extremos hay dominios globulares cada uno presenta 2 motivos que fijan 2 Ca2+
• Ca2+ + calmodulina cambios conformacionales regula actividad de proteín- quinasas cascadas de fosforilación
Largo segmento hélice