RESPUESTAS CELULARES FRENTE AL ESTRS Y LOS ESTMULOS NOCIVOS

La clula normal slo puede disponer de un rango limitado de funciones y estructuras segn su situacin metablica, diferenciacin y especializacin; segn las limitaciones impuestas por las clulas vecinas; y por la disponibilidad de sustratos metablicos. A pesar de ello, se puede adaptar a las necesidades fisiolgicas, manteniendo un estado de equilibrio llamado homeostasis.Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles ante situaciones de estrs fisiolgico ms graves y ante algunos estmulos patolgicos, durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de equilibrio, modificados, que permitan a la clula sobrevivir y seguir funcionando. La respuesta adaptativa puede ser un aumento del tamao de las clulas (hipertrofia) y de su actividad funcional; un aumento del nmero de clulas (hiperplasia); una reduccin del tamao y la actividad metablica de las clulas (atrofia); o un cambio del fenotipo de las clulas (metaplasia). Cuando se elimina el estrs, las clulas podrn recuperar su estado inicial sin sufrir ninguna secuela perniciosa.Si se superan los lmites de las respuestas adaptativas o las clulas se exponen a agentes lesivos o estrs, quedan privadas de nutrientes esenciales o se comprometen por mutaciones que afectan a elementos esenciales de las mismas, se produce una serie de acontecimientos que se denominan lesin celular. La lesin celular es reversible hasta un cierto punto, aunque si persiste el estmulo o tiene suficiente intensidad desde el comienzo, las clulas acaban sufriendo una lesin irreversible y al final se produce la muerte celular. La adaptacin, las lesiones reversibles y la muerte celular pueden ser estadios de alteracin progresiva tras distintos tipos de agresin. Por ejemplo, cuando aumentan las cargas hemodinmicas, el msculo cardaco aumenta de tamao, una forma de adaptacin, e incluso puede sufrir lesiones. Si el aporte de sangre al miocardio queda comprometido o resulta inadecuado, el msculo experimenta, en primer lugar, una lesin reversible, que se traduce en determinados cambios citoplasmticos. Al final, las clulas experimentan lesiones irreversibles y mueren.La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesin celular progresiva, es uno de los acontecimientos ms importantes en la evolucin de la enfermedad en cualquier tejido u rgano. Se debe a diversas causas, incluida la isquemia (reduccin del flujo), las infecciones y las toxinas. La muerte celular es un proceso fundamental y normal durante la embriogenia, el desarrollo de los rganos y el mantenimiento de la homeostasis. Se describen dos vas fundamentales para la muerte celular, la necrosis y la apoptosis. La privacin de nutrientes activa una respuesta celular adaptativa, llamada autofagia, que puede culminar tambin con la muerte celular. Se comentarn de forma detallada estas formas de muerte celular en este mismo captulo.El estrs de distintos tipos puede provocar cambios en las clulas y tejidos distintos de las adaptaciones tpicas, la lesin celular y la muerte. Las alteraciones metablicas de las clulas y las lesiones crnicas subletales pueden asociarse a la acumulacin intracelular de una serie de sustancias, como protenas, lpidos e hidratos de carbono. Se suele depositar calcio en los focos de muerte celular, con la consiguiente calcificacin patolgica. Por ltimo, el proceso normal del envejecimiento se asocia a cambios caractersticos en las clulas a nivel morfolgico y funcional.

ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIN CELULARESLas adaptaciones son cambios reversibles en el nmero, tamao, fenotipo, actividad metablica o las funciones de las clulas en respuesta a los cambios de su entorno. Estas adaptaciones pueden adoptar diversas formas.

HIPERTROFIA:Hipertrofia es el aumento del tamao de las clulas, que determina un aumento del tamao del rgano. Los rganos hipertrofiados no tienen clulas nuevas, sino ms grandes. El incremento del tamao de las clulas se debe a la sntesis de ms componentes estructurales de las mismas. Las clulas que son capaces de dividirse pueden responder ante el estrs con hiperplasia e hipertrofia, mientras que las clulas incapaces de dividirse (p. ej., las fibras miocrdicas) slo pueden aumentar su masa tisular mediante hipertrofia. En muchos rganos la hiperplasia y la hipertrofia pueden coexistir y contribuir ambas al aumento del tamao.La hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica, y se debe a un aumento de las exigencias funcionales o la estimulacin por hormonas o factores de crecimiento. Las clulas musculares estriadas del corazn y los msculos esquelticos tienen una capacidad de divisin limitada y responden al aumento de las exigencias metablicas, principalmente con una hipertrofia. El estmulo ms habitual para la hipertrofia muscular es el aumento del esfuerzo. Por ejemplo, los prominentes msculos de los culturistas que se dedican a levantar pesas se deben al aumento de tamao de las fibras musculares individuales en respuesta al aumento de las demandas. En el corazn, el estmulo responsable de la hipertrofia suele ser una sobrecarga hemodinmica crnica, que se puede deber a la hipertensin o una enfermedad valvular. En ambos tipos tisulares las clulas musculares sintetizan ms protenas y aumenta el nmero de filamentos musculares. Esto incrementa la fuerza que cada miocito puede generar, y de este modo incrementa la potencia y capacidad de trabajo del msculo en su conjunto.El crecimiento masivo del tero de forma fisiolgica durante el embarazo es un buen ejemplo de aumento del tamao de un rgano inducido por las hormonas y que se debe fundamentalmente a la hipertrofia de las fibras musculares. Este aumento de tamao celular se estimula por la accin de las hormonas estrognicas sobre los receptores de estrgenos de las clulas musculares lisas, lo que determina un aumento de la sntesis de protenas en las mismas y un incremento del tamao celular.Aunque la idea tradicional es que el msculo cardaco y esqueltico de los adultos no puede proliferar y que su aumento de tamao se debe de forma exclusiva a la hipertrofia, cada vez se estn reuniendo ms pruebas de que incluso estos tipos celulares pueden realizar cierta proliferacin y repoblarse a partir de precursores, adems de sufrir hipertrofia.

Mecanismos de la hipertrofiaLa hipertrofia es consecuencia de un aumento de la produccin de protenas celulares. Gran parte de nuestros conocimientos sobre la hipertrofia dependen de los estudios sobre el corazn. La hipertrofia se puede inducir por las acciones coordinadas de los sensores mecnicos (que se activan por el aumento de la carga de trabajo), los factores de crecimiento (incluidos TGF-, el factor de crecimiento parecido a la insulina [IGF-1], el factor de crecimiento fibroblstico) y los agentes vasoactivos (como los agonistas _ adrenrgicos, endotelina 1 y angiotensina II).De hecho, los propios sensores mecnicos inducen la produccin de los factores de crecimiento y agonistas. Estos estmulos actan de forma coordinada para aumentar la sntesis de las protenas musculares responsables de la hipertrofia. Las dos vas bioqumicas ms importantes implicadas en la hipertrofia muscular parecen la fosfoinositol 3-cinasa/Akt (que se considera la ms importante en condiciones fisiolgicas, como la hipertrofia por ejercicio) y las seales distales de los receptores acoplados a la protena G (que se inducen por muchos factores de crecimiento y agentes vasoactivos, que se consideran ms importantes en la hipertrofia patolgica). La hipertrofia se puede asociar tambin a un cambio de las protenas contrctiles de una forma adulta a otras fetales o neonatales. Por ejemplo, en la hipertrofia muscular, la isoforma de la cadena pesada de la miosina se sustituye por la isoforma , que realiza una contraccin ms lenta y ms econmica desde un punto de vista energtico. Adems, algunos genes se expresan slo durante el desarrollo precoz, pero se vuelven a expresar en las clulas hipertrficas y los productos de estos genes participan en la respuesta celular al estrs. Por ejemplo, el gen del factor natriurtico auricular (ANF) se expresa en la aurcula y el ventrculo en el corazn embrionario, pero se regula a la baja tras el nacimiento. Sin embargo, la reinduccin de la expresin del gen para ANF se asocia a una hipertrofia cardaca. El ANF es una hormona peptdica que induce la secrecin renal de sal, reduce la volemia y la presin, y permite reducir de este modo la carga hemodinmica.Sea cual sea la causa exacta y el mecanismo de la hipertrofia cardaca, al final se llega a un lmite por encima del cual la hipertrofia de la masa muscular no consigue compensar el aumento de la carga.En este momento se producen varios cambios regresivos en las fibras del miocardio, entre los cuales destacan la lisis y prdida de los elementos contrctiles de las miofibrillas. En los casos extremos se produce la muerte de los miocitos mediante apoptosis o necrosis.El resultado neto de estos cambios e la insuficiencia cardaca, una secuencia de acontecimientos que ilustra cmo una adaptacin al estrs puede progresar a una lesin celular con repercusin funcional si no se elimina el estrs.Aunque el trmino hipertrofia se suele referir a un aumento del tamao de las clulas o tejidos, en algunos casos se produce una hipertrofia selectiva de un orgnulo subcelular. Por ejemplo, los pacientes que reciben tratamiento con algunos frmacos, como los barbitricos, sufren una hipertrofia del retculo endoplsmico (RE) liso de los hepatocitos, que es una respuesta adaptativa para aumentar la cantidad de enzimas (oxidasas de funcin mixta del citocromo P-450) capaces de detoxificar estos compuestos. Con el tiempo, esta adaptacin determina una menor respuesta a los frmacos. La adaptacin a un frmaco puede traducirse en una mejor capacidad de metabolizar otros. Por ejemplo, el consumo de alcohol determina una hipertrofia del RE liso y puede reducir las concentraciones de barbitricos disponibles que se pueden captar en cada momento.Aunque se considera que las modificaciones mediadas por P-450 son detoxifi caciones, muchos compuestos se hacen ms lesivos mediante este proceso. Adems, los productos que se generan en este metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxgeno, que pueden causar lesiones en la clula. Las variaciones genticas normales (polimorfismos) pueden influir sobre la actividad de P-450 y, por tanto, sobre la sensibilidad de los distintos individuos ante los diversos frmacos.

HIPERPLASIALa hiperplasia es un aumento en el nmero de clulas de un rgano o tejido, que en general determina un aumento de la masa de los mismos.Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son procesos distintos, es frecuente que se asocien y pueden estimularse por los mismos estmulos externos. La hiperplasia se produce cuando la poblacin celular se puede dividir, de forma que aumenta el nmero de clulas.La hiperplasia puede ser fisiolgica o patolgica.

Hiperplasia fisiolgicaLa hiperplasia fisiolgica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hormonal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo necesita. La hiperplasia hormonal queda bien ilustrada en la proliferacin del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo, que en general se asocia a un aumento de tamao (hipertrofia) de las clulas epiteliales glandulares.

2) hiperplasia compensadora, que aumenta la masa tisular tras una lesin o reseccin parcial. La ilustracin clsica de la hiperplasia compensadora corresponde al mito de Prometeo, que demuestra que los antiguos griegos reconocan la capacidad de regeneracin del hgado. Como castigo por haber robado el fuego de los dioses, Prometeo fue encadenado a una montaa y cada da un guila devoraba su hgado, que se regeneraba de nuevo al da siguiente. En los individuos que donan un lbulo heptico para trasplante, las dems clulas proliferan y el rgano pronto crece hasta recuperar su tamao original. Los modelos experimentales de hepatectoma parcial han resultado muy tiles para definir los mecanismos que estimulan la regeneracin del hgado.

Hiperplasia patolgicaLa mayor parte de las hiperplasias patolgicas se deben a la actividad de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre las clulas diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anormal inducida por hormonas. Normalmente, tras el perodo menstrual se produce un brote rpido de actividad proliferativa del epitelio estimulado por las hormonas hipofisarias y los estrgenos ovricos.Esta actividad se detiene por el aumento de las concentraciones de progesterona, unos 10-14 das antes del final del perodo menstrual. Sin embargo, en algunos casos este equilibrio entre estrgenos y progesterona sufre alteraciones. Esto determina un aumento absoluto o relativo de los estrgenos, con la consiguiente hiperplasia de las glndulas endometriales. Esta forma de hiperplasia patolgica es una causa frecuente de sangrado menstrual anormal. La hiperplasia prosttica benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia patolgica inducida por las respuestas frente a las hormonas, que en este caso son andrgenos. Aunque estas variantes de hiperplasia son anormales, el proceso sigue controlado, porque no se producen mutaciones en los genes que regulan la divisin celular y la hiperplasia regresa cuando desaparece el estmulo hormonal responsable. El cncer se produce una alteracin de los mecanismos de control que se desregulan o dejan de ser eficaces por las alteraciones genticas, lo que permite una proliferacin incontrolada. Por lo tanto, la hiperplasia se distingue del cncer, aunque la hiperplasia patolgica es un terreno frtil en el que puede surgir al final una proliferacin tumoral. Por ejemplo, las pacientes con una hiperplasia endometrial tienen un riesgo aumentado de sufrir un carcinoma de endometrio.La hiperplasia es una respuesta caracterstica ante determinadas infecciones virales, como la asociada al virus del papiloma humano, que produce las verrugas cutneas y varias lesiones mucosas constituidas por masas de epitelio hiperplsico. Por tanto, los factores de crecimiento producidos por los genes virales o por las clulas infectadas pueden estimular la proliferacin celular.

Mecanismos de la hiperplasia

La hiperplasia es consecuencia de la proliferacin regulada por los factores de crecimiento de clulas maduras y, en algunos casos, del aumento de la formacin de nuevas clulas a partir de las clulas madre tisulares. Por ejemplo, tras una hepatectoma parcial se producen factores de crecimiento en el hgado que se ligan a los receptores de las clulas supervivientes y activan vas de transmisin de seales que estimulan la proliferacin celular. Pero si la capacidad proliferativa del hgado est comprometida, como sucede en algunos tipos de hepatitis que cursan con lesiones celulares, los hepatocitos pueden regenerarse a partir de las clulas madre intrahepticas.

ATROFIA

La atrofia es una reduccin del tamao de un rgano o tejido secundario a una reduccin del tamao y el nmero de clulas. La atrofia puede ser fisiolgica o patolgica. La atrofia fisiolgica es frecuente durante el desarrollo normal. Algunas estructuras embrionarias, como el notocordio o el conducto tirogloso, experimentan atrofia durante el desarrollo fetal. El tamao del tero disminuye al poco tiempo del parto y esto es una forma de atrofia fisiolgica.La atrofia patolgica depende de la causa de base y puede ser local o generalizada. Las causas frecuentes de atrofia son las siguientes: Reduccin de la carga de trabajo (atrofia por desuso). Cuando se inmoviliza un hueso fracturado en un yeso o cuando se deja al paciente en reposo absoluto en cama, se produce con rapidez una atrofia del msculo esqueltico. La reduccin inicial del tamao celular es reversible cuando se reinicia la actividad. Cuando el desuso es ms prolongado, disminuye el nmero de fibras musculares esquelticas (por apoptosis), adems de su tamao; esta atrofia se puede asociar a un aumento de la reabsorcin sea, que produce osteoporosis por desuso.Prdida de la inervacin (atrofia por denervacin). El metabolismo y la funcin normal del msculo esqueltico dependen de la inervacin.Las lesiones nerviosas determinan una atrofia de las fibras musculares esquelticas inervadas por ellos.Reduccin de la irrigacin. La reduccin del riego de un tejido (isquemia) como consecuencia de una enfermedad oclusiva arterial de lento desarrollo determina la atrofia del tejido. En las fases tardas de la edad adulta el encfalo puede experimentar una atrofia progresiva, sobre todo por la reduccin del riesgo como consecuencia de la aterosclerosis. Esto se llama atrofia senil y tambin se afecta el corazn.Nutricin inadecuada. Una malnutricin proteicocalrica importante (marasmo) se asocia al uso del msculo esqueltico como fuente energtica cuando las otras reservas (como el tejido adiposo) se han agotado. Esto determina una atrofia muscular importante (caquexia). La caquexia tambin se encuentra en pacientes con enfermedades inflamatorias crnicas y cncer.En las primeras, la produccin excesiva de la citocina inflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF) se considera responsable de la supresin del apetito y de la deplecin de lpidos, que culmina en la atrofia muscular.Prdida de la estimulacin endocrina. Muchos tejidos sensibles a hormonas, como la mama y los rganos reproductores, dependen de la estimulacin endocrina para su metabolismo y funcin normales. La prdida de estimulacin estrognica tras la menopausia determina una atrofia fisiolgica del endometrio, el epitelio vaginal y la mama.Presin. La compresin tisular de cualquier duracin puede ser causa de atrofia. Un tumor benigno que aumenta de tamao puede provocar la atrofia de los tejidos sanos que lo rodean. La atrofia en este contexto posiblemente sea consecuencia de los cambios isqumicos secundarios a la alteracin del riesgo por la presin creada por la masa en expansin.

Los cambios celulares fundamentales asociados a la atrofia son idnticos en todas estas situaciones. La respuesta inicial es una reduccin del tamao y los orgnulos celulares, que pueden reducir las necesidades metablicas de la clula lo bastante para permitirle sobrevivir. Las clulas de un msculo atrfico contienen menos mitocondrias y miofilamentos y tambin una menor cantidad de RE rugoso. Al equilibrar las necesidades metablicas de la clula y el menor aporte de riesgo sanguneo, nutricin o estimulacin trfica, se alcanza un equilibrio nuevo. En las fases iniciales del proceso, las clulas atrficas pueden tener una funcin disminuida, pero no estn muertas. Sin embargo, la atrofia causada por una reduccin gradual del riesgo sanguneo puede alcanzar un punto en que las clulas tengan ya lesiones irreversibles y mueran, sobre todo por apoptosis. La muerte celular por apoptosis contribuye tambin a la atrofia de los rganos endocrinos tras la privacin de hormonas.

Mecanismos de la atrofiaLa atrofia se produce por una menor sntesis de protenas con aumento de su degradacin en las clulas. La sntesis de protena se reduce por la menor actividad metablica. La degradacin de las protenas celulares tiene lugar principalmente a travs de la va de la ubicuitinaproteasoma.La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las ubicuitina ligasas, que unen el pequeo pptido ubicuitina con las protenas celulares, de forma que estas quedan marcadas para su degradacin por los proteasomas. Tambin se piensa que esta va es responsable de la protelisis acelerada que se encuentra en varios cuadros catablicos, incluida la caquexia del cncer.En muchas situaciones, la atrofia se asocia a un aumento de la autofagia, con el consiguiente aumento del nmero de vacuolas autofgicas. La autofagia (comerse a uno mismo) es el proceso mediante el cual la clula en ayuno se come sus propios componentes en un intento de encontrar nutrientes y sobrevivir. Las vacuolas autofgicas son vacuolas rodeadas de membrana que contienen fragmentos de los componentes celulares. Las vacuolas se acaban fusionando con los lisosomas y su contenido se digiere por las enzimas de estos. Algunos de los restos celulares localizados dentro de las vacuolas autofgicas resisten la digestin y persisten en forma de cuerpos residuales rodeados de membrana, que pueden persistir como sarcfagos en el citoplasma. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los grnulos de lipofucsina, que se comentan ms tarde en este captulo. Cuando existe una cantidad suficiente de ellos, dan una coloracin parda al tejido (atrofia parda). La autofagia se asocia a diversos tipos de lesiones celulares, que se comentan en detalle ms adelante.

METAPLASIAMetaplasia es un cambio reversible en el que una clula diferenciada (epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular. Puede ser una sustitucin adaptativa de las clulas que son sensibles al estrs por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso.La metaplasia epitelial ms frecuente es la cilndrica a escamosa, que se describe en la va respiratoria en respuesta a la irritacin crnica. En los fumadores habituales, el epitelio cilndrico ciliado normal de la trquea y los bronquios se sustituye por un epitelio escamoso estratificado. Los clculos de los conductos excretores de las glndulas salivales, el pncreas o los conductos biliares pueden determinar tambin que el epitelio cilndrico secretor normal se sustituya por epitelio escamoso estratificado. Una deficiencia de vitamina A (cido retinoico) induce la metaplasia escamosa del epitelio respiratorio. En todos los casos, el epitelio escamoso estratificado ms resistente consigue sobrevivir en circunstancias en las que el epitelio cilndrico especializado ms frgil podra haber sucumbido. Sin embargo, el cambio por clulas escamosas metaplsicas tiene un coste. En el aparato respiratorio, por ejemplo, aunque el revestimiento epitelial se vuelve resistente, se pierden importantes mecanismos protectores frente a la infeccin: secrecin de moco y accin ciliar del epitelio cilndrico. Por tanto, la metaplasia epitelial es un arma de doble filo y, en la mayor parte de los casos, se considera un cambio indeseable. Adems, los factores que predisponen a la metaplasia, cuando persisten, pueden iniciar la transformacin maligna del epitelio metaplsico. Por eso, un tipo frecuente de carcinoma respiratorio est constituido por clulas escamosas, que se originan en focos de metaplasia del epitelio cilndrico normal en el epitelio escamoso.La metaplasia de tipo escamoso a cilndrico tambin se puede producir, como sucede en el esfago de Barrett, en el que el epitelio escamoso del esfago se sustituye por clulas cilndricas de tipo intestinal por la influencia del reflujo de cido gstrico. Los cnceres se pueden originar en estas zonas y son tpicamente adenocarcinomas glandulares.La metaplasia de tejido conjuntivo es la formacin de cartlago, hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en zonas que normalmente no contienen estos elementos. Por ejemplo, la formacin de hueso dentro del msculo se llama miositis osificante y se describe en algunos casos tras una hemorragia intramuscular. Este tipo de metaplasia se puede explicar peor como una respuesta adaptativa y puede ser secundaria a una lesin celular o tisular.

Mecanismos de la metaplasiaLa metaplasia no se asocia al cambio de fenotipo de una clula ya diferenciada, sino que es resultado de una reprogramacin de las clulas madre que existen en los tejidos normales o de clulas mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo. En el cambio metaplsico, estas clulas precursoras se diferencian por una nueva va. La diferenciacin de las clulas madre hacia una estirpe determinada se debe a seales generadas por las citocinas, los factores de crecimiento y los componentes de la matriz extracelular en el entorno celular. Estos estmulos externos inducen la expresin de los genes que dirigen a la clula hacia una va de diferenciacin especfica. En situaciones de deficiencia o exceso de vitamina A, se sabe que el cido retinoico regula la transcripcin gnica de forma directa a travs de los receptores de retinoides nucleares, que pueden influir en la diferenciacin de los progenitores derivados de las clulas madre de los tejidos. Se ignora cmo otros estmulos externos inducen la metaplasia, pero est claro que tambin deben modificar de alguna forma la actividad de los factores de transcripcin que regulan la diferenciacin.

ANEXO 1: Estadios de respuesta celular frene al estrs y alos estimulos nocivos

ANEXO 2: Respuestas celulares frente a las lesiones

ANEXO 3: Relacin entre clulas miocrdicas normales, adaptadas y lesiones reversibles y muertas

ANEXO 4: Hipertrofia fisiolgica del tero durante en el embarazo.

ANEXO 5: Atrofia.

ANEXO 6: Metaplasia.

Mi nombre es Ruth Burga Huaman y mi cdigo 201510059