2019-02-07
1
Läkemedelsbehandling under graviditet - med fokus på ADHD
Johan Reutfors
Psykiater, docent
Centrum för läkemedelsepidemiologi, Karolinska Institutet
Disposition
ADHD under graviditet
Läkemedelsanvändning vid ADHD och vid graviditet
Vårdprogram och riktlinjer
Vad säger FASS och Janusinfo
Studier kring säkerhet och effekt
Nyligen publicerade vetenskapliga studier
2
1
2
2019-02-07
2
ADHD och graviditet
Inga studier över ADHD under graviditet och postpartum
Möjligt att graviditet påverkar på ADHD-symtom via bl a hormonförändringar
Lite är känt om effekten av behandlingen om yrkesmässig funktion, interpersonella relationer, komorbiditet och livskvalitet.
Behandlingsbeslut påverkas av graviditet Många kvinnor att avbryter medicinering under graviditeten och
under amning
3
(Freeman 2014)
Läkemedel – den vanligaste behandlingen inom sjukvården
Mål: effektiva och säkra
3
4
2019-02-07
3
66% av den svenska befolkningen hämtade ut ≥ 1 recept under 2016
Kvinnor: 74%
Män: 58%
Ungefär 60% av gravida kvinnor i Sverige hämtar ut minst ett läkemedel under graviditeten
Frågor och oro över av olika mediciner
Uppfattningen av fostrets risker associerad med läkemedel, både bland gravida kvinnor och vårdpersonal, rapporteras vara högre än den verkliga risken
Tillgänglig information är ofta motstridig, svår att tolka, och därför av begränsat värde i kliniska situationer
(Nörby et al., 2013)
6
5
6
2019-02-07
4
Trender för användning av ADHD-läkemedel bland vuxna
7
(Raman et al., 2018, Lancet Psychiatry)
ADHD-medicinering under graviditet
Användning av läkemedel för ADHD ökar1, 2
Inte alla graviditeter är planerade och en stor andel av exponeringen under graviditeten kan vara oavsiktlig
Begränsade data kring ADHD-läkemedels säkerhet
Medfödda missbildningar Djurstudier om amfetaminer och hjärtmissbildningar
Motsägelsefulla data från observationella studier
(1. Karlstad et al., 2016, 2. Raman et al., 2018)
7
8
2019-02-07
5
Vad säger vårdprogram och riktlinjer?
Information från Läkemedelsverket 2:2016
Graviditet och amning ”Behandling med adhd-läkemedel i samband med graviditet är otillräckligt studerat och erfarenheten är begränsad. Riskerna med obehandlad adhd hos den gravida kvinnan måste vägas mot riskerna för barnet om den gravida kvinnan behandlas med läkemedel.”
9
Psykisk sjukdom i samband med graviditet och spädbarnsperiod (Regionalt vårdprogram SLL, 2014)
Erfarenheten av CS och atomoxetin under graviditet är ytterst begränsad
Utsättning rekommenderas vanligen
Dock: inga belägg för ökad risk för fosterskada
Extrastöd vid MVC på grund av riskgraviditet
Psykopedagogiska insatser och KBT, speciellt anpassade för vuxna med ADHD
10
9
10
2019-02-07
6
Vad säger FASS? Graviditetsklasser
Kategori A
”Ofarligt”
Kategori B:1 – Elvanse, Strattera
Reproduktionstoxikologiska studier på djur har inte indikerat ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen.
Kategori B:3 – Intuniv
Reproduktionstoxikologiska studier på djur har indikerat ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar.
Kategori C – metylfenidat
Läkemedel som hos människa genom sina farmakologiska effekter har gett eller på goda grunder förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande.
Kategori D
Ger ökad frekvens av fostermissbildningar eller andra former av bestående men.
11
Janusmed fosterpåverkan: 3 klasser
12
11
12
2019-02-07
7
Kategori Janusmed fosterpåverkan
Metylfenidat
Concerta C 2
Equasym Depot C 2
Medikinet C 2
Medikinet depot (modifierad frisättning)
C 2
Lisdexamfetamin
Elvanse B:1 2
Atomoxetin
Strattera B:1 2
Guanfacin
Intuniv B:3 2
13
Talidomid 1956 -1962
Alison Lapper
1358 December 16, 1961 LETTERS TO THE EDITOR THE LANCET
• Neurosedyn • Mot sömnbesvär och illamående• Missbildningar – 10 000 barn
13
14
2019-02-07
8
Normal frekvens fosterskador –Janusmed fosterpåverkan
Större avvikelser (som behandlas): Ca 2%
Bara ca 1% av allvarliga missbildningar beror på att mamman använt ett läkemedel under graviditeten
Oftast vet man inte varför en missbildning uppstått
Någon missbildning över huvud taget: Ca 3,5%
4-årsåldern: Strax över 4 %
15
Läkemedel har biverkningar
Är de positiva effekterna tillräckligt stora för att acceptera biverkningarna? Risk/nytta?
Moment 22: Läkemedel måste testas för att få data om deras effekter. Man vill inte gärna förskriva läkemedel som man har för lite data om.
16
15
16
2019-02-07
9
Djurexperiment för att utvärdera läkemedels säkerhet
Fertilitet
Missbildningsrisk (teratogenicitet)
Utveckling under och efter graviditet
Läkemedelsutveckling
17
18
2019-02-07
10
Fördela kända och okända confounders / förväxlingsfaktorer
Dyrt, stor arbetsinsats
Etik, informerat samtycke
Gravida
Generaliserbarhet
Kliniska prövningar av läkemedelseffekter
19
Gravida kvinnor i kliniska prövningar
Anledningar till att delta
Bidra till forskning
Intervention verkade gynnsam
Bli mer informerad om medicinska tillståndet
Anledningar till att inte delta
Interventionen kan skada
Praktiska orsaker
Är redan i påfrestande situation (Oude Rengerink et al., 2015)
19
20
2019-02-07
11
TeratogenicitetEn exponerings inverkan på missbildningsrisk
Kan inte göra experimentella studier på gravida
50% av graviditeter är oplanerade – fler vid t ex ADHD?
Observationella data efter att läkemedlet introducerats
De flesta läkemedel förblir utan tillräckligt mycket data
21
LäkemedelsepidemiologiStudiedesign
Deskriptiva
Individ Population
Analytiska
Observationella Experimentella
22
21
22
2019-02-07
12
Medicinska födelseregistret
Socialstyrelsen
Sedan 1994 uppgifter om läkemedelsexponering som gravida rapporterar vid första besöket på MVC
Jämföra läkemedelsintag med graviditetsutfallet
Analyser: andel barn med olika missbildningar, barn som fötts prematurt, med låg Apgar, låg födelsevikt, avlidit
Registerlänkning till patientregistret m.fl.: missbildningar, somatiska och psykiatriska diagnoser
23
www.janusinfo.se
24
23
24
2019-02-07
13
Perinatal Outcomes After Treatment With ADHD Medication During Pregnancy
Studien omfattade 964 734 barn födda mellan 2006 och 2014 i Sverige.
Läkemedel under graviditet: Metylfenidat, dexamfetamin, lisdeamfetamin, modafinil, atomoxetin
Jämförelse spädbarn vars mammor inte använt något av dessa under graviditet
25
(Nörby et al., 2017)
Beskrivning av studiepopulationen
26
ADHD medicationduring pregnancyN=1591
No ADHD medication
Maternal age, year
<20 12.3% 2.0%
35+ 14.2% 21.7%
BMI
<18.5 2.2% 2.2%
>30 17.6% 11.4%
Missing information 7.2% 7.9%
Maternal smoking
Yes 33.5% 5.9%
Missing information 4.1% 4.6%
(Nörby et al., 2017)
25
26
2019-02-07
14
27
ADHD medicationduring pregnancyN=1591
No ADHD medication
Not living with father of child 31.2% 6%
Maternal disease
Diabetes 0.9% 0.6%
Gestational diabetes 1.3% 1.1%
Hyperthyroidism 2.8% 1.8%
Essential hypertension 0.4% 0.4%
Severe preeclampsia 1.1% 0.9%
Crohn’s disease 0.1% 0.3%
Cesarean delivery 22.5% 16.6%
Use of other nurotropic drugs
Opioids 15.0% 4.4%
Antiepileptics 9.7% 0.5%
Psycholeptics (antipsychotics) 34.9% 2.3%
Antedepressants 31.8% 3.3%
Alimemazine (Theralen) 4.1% 0.1%
Promethazine (Lergigan) 28.1% 7.7%
Resultat
964 734 spädbarn
1591 (0,2%) ADHD-medicinering under graviditet
ADHD-behandling jämfört med ingen behandling
Ökad risk för neonatalvård (aOR 1,5, 95% Cl 1,3-1,7)
Ökad risk för CNS-störningar (aOR, 1,9, 95% CI 1,1-3,1)
(kramper, muskeltonusrubbningar, andra cerebrala rubbningar)
Tidigt födda, vecka 32-36 (aOR, 1,3, 95% CI 1,1-1,6)
Ingen ökad risk för medfödda missbildningar eller död
28
(Nörby et al., 2017)
27
28
2019-02-07
15
29
(Nörby et al., 2017)
Resultat
Vad betyder de relativa riskerna?
30
ADHD-behandling jämfört med ingen behandling
Ökad risk för neonatalvård (aOR 1,5, 95% Cl 1,3-1,7)
Dvs. cirka 50% ökad risk. Så istället för 8% => 12%
Ökad risk för CNS-störningar (aOR, 1,9, 95% CI 1,1-3,1)
Dvs. ca 90% ökad risk. Så istället för 0,3% => 0,6%
Tidigt födda, vecka 32-36 (aOR, 1,3, 95% CI 1,1-1,6)
Dvs. ca 30% ökad risk. Så istället för 4% => 5%
29
30
2019-02-07
16
Slutsatser
Janusinfo.se:
Liten risk för allvarliga neonatala komplikationer med ADHD-medicinering till gravida
”Behandling med ADHD-mediciner under graviditeten var associerad med högre risk för sjuklighet hos spädbarnet, särskilt störningar i centrala nervsystemet ”
Obs, skillnaden på relativa och absoluta risker!
31
(Nörby et al., 2017)
”I analyserna har vi i möjligaste mån, försökt att justera för dessa störfaktorer. Det är dock troligt att det finns skillnader mellan grupperna, som vi inte kan kompensera för. Därmed är det svårt att avgöra i vilken utsträckning den ökade sjukligheten beror på ADHD-läkemedlen. ”
”Resultaten kan ändå ses som betryggande. Om en kvinna är i stort behov av ADHD-läkemedel under graviditeten, så bör behandlingen kunna fortgå. En försämring av ADHD-symptomen på grund av utsatt behandling kan innebära till exempel ökad stress och sämre följsamhet till kontroller på barnmorskemottagningen, vilket i sin tur utgör risker för fostret.”
32
Slutsatser, forts.
(Nörby et al., 2017)
31
32
2019-02-07
17
Missbildningar är sällsynta
ADHD medicinering under graviditet är sällsynt
Stora databaser behövs => Nordiska och amerikanska data kombinerade
Risken för missbildningar efter exponering under första trimestern för
Metylfenidat (Ritalin, Concerta, m.fl.)
Amfetamin inkl. dexamfetamin (Attentin, Adderall i USA)
(Huybrechts et al., 2018)
Metod
Samarbete mellan nordiska länder och USA – InPreSS, International Pregnancy Safety Study
2,6 miljoner levande födda i Norden och 1,8 miljoner i USA
Danmark2005-2012
Finland1996-2010
Island2003-2012
Norge2005-2012
Sverige2006-2013
US (MAX)2000-2013
33
34
2019-02-07
18
Identification&
inclusion OutcomeExposure
Follow-up
Live birthsduring the
study period
1 filled prescription ofmethylphenidate or
amphetamines in the first trimester
Covariates
Major congenitalmalformations
Year, maternal age, smoking, obesity, ADHD and other maternal chronic
diseases, including psychiatric, and use
of potentially teratogenic drugs
Metod
Förekomst av missbildningar
36
(Huybrechts et al., 2018)
35
36
2019-02-07
19
Missbildningsrisk vid metylfenidat
37
(Huybrechts et al., 2018)
Metylfenidat, ospecificerad missbildning: Sammanvägning för Norden och USA
Dvs. ingen ökad risk
38
(Huybrechts et al., 2018)
37
38
2019-02-07
20
Metylfenidat, hjärt-kärlmissbildning:Sammanvägning för Norden och USA
39
(Huybrechts et al., 2018)
Dvs. möjlig ca. 28% ökad risk
Sammanfattning resultat
• En möjlig liten riskökning för hjärt-kärlmissbildningar associerad med metylfenidat
• sammanvägd relativ risk: 1.28 (95% CI 1.00-1.64)
• Ingen riskökning för amfetamin-preparat
• Varken metylfenidat eller amfetamin-preparatvar associerat med missbildningar generellt
(Huybrechts et al., 2018)
39
40
2019-02-07
21
Metylfenidat, hjärt-kärlmissbildning:vad betyder den relativa risken?
41
Metylfenidat-behandling jämfört med ingen behandling
Ökad risk för hjärt-kärlmissbildning (justerad RR 1,28, 95% Cl 1,3-1,7)
Dvs. cirka 50% ökad risk. Så istället för 1% => 1,28%
Istället för 10 på 1000, kan det blir 13 per 1000
Av 13 hjärtkärlmissbildningar hos barn till kvinnor som tagit metylfenidat, så kan 3 av 13 vara relaterade till metylfenidat, dvs. 23%.
Begränsningar
• Felklassificering av läkemedelsexponering
• Felklassificering av missbildningar
• Möjliga förväxlingsfaktorer (confounders), t ex rökning, substansmissbruk & alkohol
(Huybrechts et al., 2018)
41
42
2019-02-07
22
För modern med ADHD: Association med impulsivitet, substansmissbruk, risker i trafiken osv.
Fortfarande har studier inte påvisat betydanderisker vid ADHD-medicinering under graviditet
Om man bestämmer sig att medicinera för ADHD under graviditet, bör kvinnan informeras om kända risker och fördelar med behandlingen
Lägsta möjliga dos av läkemedlet bör användas
Icke-farmakologiska insatser bör maximeras
(Review av Baker et al., 2018): 43
Tack!
44
43
44