Riesgo del uso no controlado de nitrógeno en la producción de
medicamentosDr. Carlos Suárez – Regulatory Affairs & Quality – Air LiquideSr. César Ballesteros – Gestión de la Calidad – Laboratorios Bagó
Comité de Expertos Gases Medicinales
Nitrógeno. Características
Punto de ebullición (ºC) -195,79 ºC
Punto de fusión (ºC) -218 °C
Densidad (g/ml) 0,81
Descubridor Rutherford en 1772
Nitrógeno. Características
El nitrógeno tiene uso en la generación de una atmósfera relativamente inerte.
Ejemplos: Petroquímica: eliminar oxígeno →riesgo explosión.Farma:eliminar oxígeno → riesgo estabilidad prod.
Nitrógeno. Riesgo.
El nitrógeno es un gas con riesgo de anoxia por desplazamiento del oxígeno ambiente.
Nitrógeno. Obtención criogénica
El nitrógeno es el componente principal de la atmósfera terrestre (78,1 % en volumen)
Su principal método de obtención para usos industriales es mediante la de la destilación del aire líquido.
Nitrógeno. Industria Farmacéutica
Define su calidad en Farmacopeas reconocidas:
Europa Estados Unidos Japonesa
(Farmacopea Argentina carece de monografía de nitrógeno)Documento que compara Farmacopeas. EIGA 152/18
Nitrogen 97 % ( USP)
Descripto en USP
Mayor o igual 97 % v/v de Nitrógeno. Método cromatografía gaseosa.
Es un producto que por su valor bajo en % no tiene relevancia en el uso en Argentina.
Nitrogen (USP - Ph.Eur)
Descripto en USP y en Ph. Eur.
Entre USP y Ph. Eur hay grandes diferencias
% nitrógeno impurezas
Nitrogen USP Definitions Nitrogen contains not less than 99 % by
volume of nitrogen
Assay ≤ 1,0 % oxygen indicates ≥ 99.0% V/V nitrogen
Analytical Method Gas Chromatography
CO 0.001 %
O2 ≤ 1,0 %
Nitrogen Ph. EurDefinitions Nitrogen contains not less than
99.5 % by volumen of nitrogen
Assay ≥ 99.5% V/V nitrogen
Analytical Method Gas Chromatography
CO ≤ 5 ppm v/v
CO2 ≤ 300 ppm v/v
O2 ≤ 50 ppm v/v
H2O ≤ 67 ppm v/v
Nitrogen Ph. Eur
Define una pureza de
Mayor o igual a 99,5 % v/v
Con medición directa del nitrógeno en % y con su identificación.La especificación de uso en nitrógeno medicinal
Nitrogen Low Oxygen Ph. Eur
Definitions Nitrogen contains not less than 99.5 % by volumen of nitrogen
Assay ≥ 99.5% V/V nitrogen
Analytical Method Gas Chromatography
O2 ≤ 5 ppm v/v
Nitrogen Low Oxygen Ph. Eur
Define una pureza de: Mayor o igual a 99,5 % v/vCon medición directa del nitrógeno en % y con su identificación.
Incorpora exigencia de ≤ 5 ppm v/v O2
Indica uso. “ For inerting finished medicinal products”
Nitrógeno no recomendado
Nitrógeno industrial (no Farmacopea)
Tiene un certificado de conformidad y no se realizan análisis de Farmacopea
No realiza análisis de Farmacopea GC ni identificación por cada liberación.
Nitrógeno no recomendado
Nitrógeno Alta pureza (no Farmacopea)
Tiene un certificado de calidadRealiza análisis vinculado con alta pureza (determinación de ciertas impurezas) No realiza análisis de % en forma directa GC ni identificación
Análisis indirecto vs Análisis directo
Análisis indirecto puede indicar valores mayores a 99,5 % (calidad N50 o calidad 5.0)
Se puede considerar 99,999 % debido a que posee una impureza total de 0.001%
100 % - 0.001 % = 99,999 % ( N50 o 5.0)
Análisis indirecto vs Análisis directo
Análisis directo puede indicar solo valor mayor o igual a 99,5 % La determinación por Cromatografía Gaseosa no permite informar mayor pureza por características del análisis.
La poca reactividad del nitrógeno no permite en forma práctica determinar valores susperiores
Nitrógeno. Almacenamiento y Transporte
Mayor consumo.
Almacenamiento en Tanque
Transporte mediante Camión Cisterna.
Nitrógeno. Almacenamiento y Transporte
Menor consumo:
Cilindro
Conjunto de cilindros ( cuadro/batería)
Termo
Conocimientos previos del usuario
Conocer el proceso Conocer el consumoEvaluar documentos referencias (Farmacopea)Tipo de gestión de calidad requerida
Consultar al proveedor
Tipo de producto Tipo de análisis ¿Cumple Farmacopea?Tipo de documentos que lo evidenciaAcuerdo de calidadAuditoría ( considerar particularidades de Gases, ejemplo: muestra de retención,envases,...)
Uso de Nitrógeno en industria farma
Sin contacto con producto:Cromatografía
Contacto con producto:Inertizado de soluciones en ampolla
Uso de Nitrógeno.Inertizado.
Diferentes entidades inspectoras ( Argentina - otros países)Experiencia:∙ no acepta certificado de conformidad ( N2 ind.)∙ necesidad de certificado de calidad según Farmacopea
· calidad medicinal o superior
Nitrógeno. Tipo de nitrógeno en la industria
Nitrógeno IndustrialNitrógeno Medicinal.Nitrógeno AlimenticioNitrógeno Farmacopea Nitrógeno Alta purezaNitrógeno. Medical device. ( Europa)
CONTROL DE LA PROVISIÓN Y USO DE NITROGENO EN PLANTA FARMACEUTICA -caso práctico-
Enfoque de riesgos
ENFOQUE DE RIESGOSRiesgos → Partes interesadas
PacientesAutoridad Sanitaria
Utilizar insumo producido con incumplimiento de las regulaciones aplicables.Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en el proceso de elaboración, producto y en el paciente.Fallas en la instalación que alteren la calidad del insumo y puedan impactar en el producto y en el paciente.
MARCO REGULATORIOArgentina - Resolución Ministerio de Salud Nº 1130/00
“Reglamento para la fabricación, importación, comercialización y Registro de gases medicinales”
Gas Medicinal: Todo producto constituido por uno o más componentes gaseosos destinado a entrar en contacto directo con el organismo humano, de concentración y tenor de impurezas conocido y acotado de acuerdo a especificaciones.
Se consideran gases medicinales los utilizados en terapia de inhalación, anestesia, diagnóstico “in vivo” o para conservar o transportar órganos, tejidos y células destinados a la práctica médica.
MARCO REGULATORIOArgentina
Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018), Anexo 14 Gases Medicinales
Alineada a la Resolución Ministerio de Salud Nº 1130/00Amplia las medidas de Buenas Prácticas
Estas normativas apuntan a la fabricación de gases como ‘especialidad medicinal’.
MARCO REGULATORIOEnfoque a la Planta farmacéutica:
Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018), Cap.5 Producción
“5.63 Los gases (como por ejemplo nitrógeno, aire comprimido) utilizados en contacto con producto durante la elaboración deben ser adquiridos a proveedores calificados y autorizados por la Autoridad Sanitaria.”
“Todo el sistema incluyendo su distribución debe estar calificado”
MARCO REGULATORIOEnfoque a la Planta farmacéutica:
Disposición ANMAT Nº 3602/2018 (3827:2018), Anexo 5 Calificación y Validación
Item 9 - Calificación de servicios“9.1 La calidad del vapor, agua, aire, otros gases, debe confirmarse.”“9.3 Para mitigar cualquier riesgo de fallo, debe llevarse a cabo una evaluación de riesgos cuando pudiera haber contacto directo con el producto.”
Uso en Planta Farmacéutica-experiencia prácticaObjetivos
Evaluar y tener bajo control: ✔ las fuentes de provisión. ✔ la calidad del nitrógeno disponible en la Planta.
Desafíos✔ Establecer la calidad adecuada y contar con la provisión
que la cumpla.✔ Calificar fuentes de provisión (proveedores).✔ Mantener bajo control la provisión.✔ Garantizar la calidad en los puntos de uso.
Uso en Planta Farmacéutica-experiencia práctica
Usos posibles N2
✔ Durante el almacenamiento de insumos (materias primas) o manufactura de productos.
✔ Para inertizar un producto terminado a fin de impedir o retardar su degradación.
✔ Cromatografía.
Tomando como referencia Eur. Ph.
A-B-F Cumplen parámetros EP 1247 99,5%Los reportes típicos de O
2 cumplen nivel de O
2 EP1285 Low Ox.
A y B ¿Poseen certificado de análisis con liberación por farmacéutico?
Definición de especificaciones
Teniendo en cuenta riesgos en usos y productos:Basadas en EP 1247 99,5%
Verificar cada ingreso.✔ N2 a granel.✔ N2 en cilindros.
Calificación del proveedor
✔ Habilitación ANMAT
✔ Auditoría∙ Cumpliminto BPF: Disp. ANMAT Nº 3602/2018
(3827:2018), Anexo 14. Res. Ministerio de Salud Nº 1130/00
∙ Política de inocuidad. ISO 9001 / 14001.
✔ Acuerdo de calidad
Riesgos
✔ Utilizar insumo producido con incumplimiento de las regulaciones aplicables.
✔ Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en el proceso de elaboración, producto y en el paciente.
Fallas en la instalación que alteren la calidad del insumo y puedan impactar en el producto y en el paciente.
Calificación de equipos y sistema
✔ Análisis de riesgo∙ Almacenar y distribuir nitrógeno de la calidad
deseada.∙ Distribuir nitrógeno sin alterar calidad∙ Mantener a una presión determinada
Ensayos IQ / OQ
Ensayos IQ✔ Verificar tanque de almacenamiento✔ Verificar línea de distribución, ausencia de
daños que deriven en fugas.Fallas en uniones/soldaduras pueden implicar intercambio de gases: contaminación con aire, aumento oxigeno/humedad/partículas.
✔ Control de filtros puntos de uso (0,22 µ)
Calificación de equipos y sistema
Ensayos OQControl químico
Análisis de riesgo✔ Puntos de uso/muestreo✔ Parámetros de control – producto más
crítico✔ Grado de contacto con el producto✔ Forma farmacéutica (uso externo, oral, parenteral)✔ Nivel de impacto
Calificación de equipos y sistema
Ensayos OQControl microbiológico
Análisis de riesgo✔ Tipos de Procesos/Puntos de uso/muestreo✔ Criticidad✔ Especificación del producto y tipo de control✔ Tipo de producto / forma farmacéutica ✔ Calificación del area de elaboración/envasado✔ Grado de contacto con el producto
Calificación de equipos y sistema
Ensayos OQPresión✔ Verificar sistema de regulación✔ Según equipo/proceso/producto
Riesgos
∙ Controlados:✔ Utilizar insumo producido con incumplimiento de las
regulaciones aplicables.✔ Calidad inadecuada del insumo que pueda impactar en
el proceso de elaboración, producto y en el paciente.
✔ Fallas en la instalación que alteren la calidad del insumo y puedan impactar en el producto y en el paciente.
Resumen final
Características, calidades y especificaciones. Análisis directo e indirectoAlmacenamiento, transporte y usosMarco regulatorioControl de provisión y uso en planta farmaContención de riesgos partes interesadas:✔ Fuente que no cumpla regulaciones → Calif.proveedor ✔ Calidad inadecuada → Especificaciones, verif. Ingresos.✔ Fallas en la instalación → Calificación equipos