Date post: | 30-Dec-2015 |
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RoflumilastUn nuevo enfoque terapéutico en la
EPOC
Luis Estañ YagoDepartamento de Farmacología
Facultad de Medicina y OdontologíaUniversidad de Valencia
Concepto de EPOC
«una enfermedad evitable y tratable con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad en pacientes individuales. Su componente pulmonar se caracteriza por una limitación al flujo aéreo que no es del todo reversible. La limitación al flujo aéreo es normalmente progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal por parte de los pulmones a partículas nocivas o gases»
La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, GOLD) la define la EPOC :
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. www.goldcopd.com
Fenotipos de EPOC
Fenotipo enfisema: destrucción parenquimatosa, atrapamiento aéreo, disnea y tendencia a un bajo índice de masa corporal
Fenotipo EPOC-asma: obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo con síntomas de reversibilidad aumentada que puede incluir a asmáticos fumadores, asmáticos de larga evolución y no fumadores con OCFA
Fenotipo agudizador: es el que presentan los pacientes que presentan dos o más exacerbaciones al año (Tipo bronquitis)
Grupo de trabajo de GESEPOC Arch Bronconeumol. 2011;47(8):379–381
Enfisema-hiperinsuflado.• Overlap o mixto EPOC-asma.
• Agudizador.
Componentes de la EPOC
Inflamación sistémica
DisneaBronquitis: tos, expectoración
Enfisema: hiperinsuflación, sibilancias
Modificación del peso corporalComorbilidades
(p. ej. : diabetes, enfermedad cardiovascular)
Sustancias inhaladas +susceptibilidad genética
Inflamación de las vías
respiratorias
Cambios estructurales
Disfunción mucociliar
www.goldcopd.com
InflamaciónInflamación
Neutrófilos
Linfocitos T CD8+
Macrófagos
Específicos de la EPOC
Tratamiento en fase estable
www.goldcopd.com
Recomendaciones sobre corticoides inhalados
Añadirlos a un broncodilatador de acción prolongada está indicado en EPOC grave con frecuentes agudizaciones (≥ 2 anuales) y en pacientes con síntomas persistentes.
Después del estudio Torch esta indicación se amplia para salmeterol-fluticasona a EPOC con FEV1 < 60% (Estadio II).
Nunca deben utilizarse como monoterapia y siempre serán añadidos al tratamiento broncodilatador de base.
En agudizaciones graves se emplean los sistémicos
El tratamiento regular con glucocorticoides inhalados no modifica la caída progresiva del FEV1 en pacientes con EPOC (Evidencia A).
La curva dosis-respuesta y los efectos secundarios a largo plazo de los glucocorticoides inhalados en la EPOC no son conocidos.
Actúan básicamente sobre eosinófilos (Asma)
Recomendaciones sobre corticoides inhalados
www.goldcopd.com
¿Y entonces qué?Inflamación
Inflamación
InflamaciónInflamación
InflamaciónInflamación
Inflamación
………está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (VEMS post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.
Roflumilast
P P P
Inhibidor PDE4Inhibidor PDE4
P
PDE4 PDE4
Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.
células inflamatorias
Mecanismo de acción
La enzima PDE4 se expresa en las células inflamatorias clave que participan en la EPOC
LEUCOCITO ISOFORMA DE PDE CÉLULAS ESTRUCTURALES ISOFORMA DE PDE
Mastocitos 4, 7
Eosinófilos 4, 7
Neutrófilos 4, 7
Monocitos 1, 3, 4, 7
Macrófagos 1, 3, 4, 5, 7
Linfocitos T (CD4+ y CD8+) 3, 4, 7
Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4, 5, 7
Células epiteliales 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8
Células endoteliales 2, 3, 4, 5
Nervio sensitivo 1, 3, 4
Nervios colinérgicos 1, 3, 4
Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.
Características farmacológicas
Farmacocinética
Absorción Distribución Metabolismo Excreción
Biodisponibilidad del 80%
UPP=99% RUPP=97% RN
CYP1A2 y 3A4Metabolito activo
VM=17-30 h
Cmax=0,5-2 h RCmax=4-13 h RN
VD=2,9 l/kgó 210 L
No inductor ni inhibidor
Biliar 20%Renal 70%
No influencia de los alimentos
No acumulación en tejido graso
El NR tiene ABC 10 veces superior
a R
Metabolitos inactivos
R= RoflumilastRN= Roflumilast-N-Óxido (metabolito activo)
Farmacocinética
Absorción Distribución Metabolismo Excreción
Biodisponibilidad del 80%
UPP=99% RUPP=97% RN
CYP1A2 y 3A4Metabolito
activo VM=17-30 h
Cmax=0,5-2 h RCmax=4-13 h RN
VD=2,9 l/kgó 210 L
No inductor ni inhibidor
Biliar 20%Renal 70%
No influencia de los alimentos
No acumulación en tejido graso
El NR tiene ABC 10 veces superior
a R
Metabolitos inactivos
R= RoflumilastNR= Roflumilast-N-Óxido (metabolito activo)
Farmacocinética: Consecuencias
No se recomienda ningún ajuste de dosis en ancianos, mujeres y no caucásicos aún siendo fumadores
No se han observado interacciones con salbutamol, formoterol, budesonida inhalados, ni con montelukast, digoxina, warfarina, sildenafilo, o midazolam por vía oral.
En insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 ml/minuto) no es necesario ajustar la dosis.
Precaución en insuficiencia hepática
Eficacia
Resultados de los estudios pivotales
Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:685–694.
12 meses3.091 pacientes : - EPOC asociada a bronquitis crónica
- Antecedentes de exacerbaciones - FEV1 ≤ 50% del previsto
Roflumilast 500 µg o placebo una vez al día + LABA o de corta duración
Nº Ensayos Clínicos
2007 2008 2009 2010 2011 AÑO
EC = 30Artículos = 204
Fenotipos de EPOC
ENFISEMA
Bronquitis Crónica
Asma
+++
+
++++++
+
Seguridad
RAM de RoflumilastAparecieron sobre todo en las primeras semanas de tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste
*Expresadas como porcentaje de la población total del estudioFicha técnica europea de Roflumilast
Reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia*
Diarrea 5,9%
Pérdida de peso
3,4%
Náuseas 2,9%
Dolor abdominal
1,9%
Cefalea 1,7%
RAM de Roflumilast
Trastornos psiquiátricos
– Insomnio +++– Ansiedad ++– Depresión + (<1/10.000 pacientes)– Nerviosismo +
– Rara vez se han reportado casos de pensamiento y comportamiento suicida (incluyendo suicidio llevado a término). Se debe enseñar a los pacientes a notificar cualquier ideación suicida a su médico prescriptor
Ficha técnica europea de Roflumilast
ALLHAT.- Resultados
JAMA 2002;288:2981-97
ExacerbacionesMientras que durante años se postuló que las exacerbaciones no serían per se un factor de mala evolución a largo plazo, no existe actualmente duda de que, por el contrario, constituyen un factor de mal pronóstico a largo plazo, impactandoen la calidad de vida y en la mortalidad relacionadas con la enfermedad
Seemungal TAR, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22.Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005; 60: 925-31.
Anzueto A, et al. Int J COPD. 2009; 4: 245-51.
Exacerbaciones y riesgo de mortalidad
Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931
*
* P<0.0001
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Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975-982.
La producción de tos crónica y esputo está asociada con un incremento en el porcentaje de exacerbaciones
FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES
Los bronquíticos hipersecretores
Roflumilast enexacerbaciones moderadas/ graves
1Calverley PMA, Rabe,KF, Goehring, UM et al. Lancet 2009;374:685–94
Rabe KF. Expert Rev. Resp. Med. 2010; 4(5)
En el análisis conjunto, la tasa estimada de exacerbaciones moderada o grave por paciente y año fue un 17% menor en el grupo de roflumilast que en el grupo placebo1
Análisis post-hoc conjunto de los estudios M2-111 y M2-112
Roflumilast y exacerbaciones en pacientes tratados con corticoides
Martinez FJ, et al. COPD7 2010; resumen 12. Disponible en: www.copdconferences.org
ICS: corticoesteroide inhalado
Gravedad EPOC y frecuencia de exacerbaciones
Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.
22% de pacientes con estadio II presentaron exacerbaciones frecuentes en el primer año de seguimiento
Gravedad EPOC y frecuencia de exacerbaciones
Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.
1Rabe KF, Bateman ED, O’Donnell D, et al. Lancet 2005;366:563-571.
Estudio RECORD
El tratamiento con roflumilast redujo el número medio de exacerbaciones por paciente cuando se comparó con placebo (1.13, 1.03, y 0.75 en los grupos placebo, roflumilast 250 μg , y roflumilast 500 μg, respectivamente; p=0.0029 una cola). La comparación de estas tasas medias de exacerbación mostró que la tasa en el grupo de roflumilast 500 μg fue un 34% menor que el grupo placebo1
Actualización 2010 Guías GOLD
Actualización 2010 Guías GOLD
11
22
33
¿Antibiótico?
LAMA + LABA
Teofilinas
Cirugía
Triple asociación(LAMA + LABA + CSI
¿Esputo purulento?(Estabilidad)
LABA + CSI
CSI
RR
ComorbilidadExacerbaciones
(≥2)Intolerancia ejercicio
Maximizar control Maximizar control comorbilidadcomorbilidad:: - Estatinas- β-bloqueantes- IECAs- ARA-II- Antidepresivos- Diabetes, etc…
Abandono tabacoActividad física / Vacunación2 adrenérgicos a demanda
BD de acción prolongada
Más allá del FEV
Más allá del FEV 11
ComorbilidadExacerbaciones
(≥2)Intolerancia ejercicio
Tratamiento precoz
Indacaterol
Indacaterol
Roflumilast
Roflumilast
Roflumilast
¿Roflumilast?Robada a JJ Soler
Resumen
Antiinflamatorio ESPECIFICO para la EPOC Inhibe la PDE4 de forma selectiva y con gran afinidadRecomendado por Ficha Técnica en estadios III y IVUso clínico en asociación con broncodilatadoresPreviene la aparición de exacerbacionesMayor respuesta en pacientes con fenotipo de
bronquitis+tos+expectoración y también con exacerbaciones que tienen un Broncodilatador como tratamiento de base (LABA ó LAMA)
No interfiere con la medicación de rescateSe propone su uso incluso en estados más precoces sin
control adecuado de síntomas y riesgo de exacerbaciones
Muchas gracias