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Signos guıa / diagnostico diferencial
Rubor facial transitorio. Metodologıa diagnosticay tratamiento
Transient blushing. Diagnostic methods and treatment
Ana Batalla Cebey y Carlos De la Torre Fraga *
Servicio de Dermatologıa, Complejo Hospitalario de Pontevedra, Pontevedra, Espana
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PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
www.elsevier.es/piel
El rubor facial transitorio (RFT) o flushing describe un
enrojecimiento pasajero de la piel causado por un incremento
del flujo sanguıneo cutaneo como consecuencia de una
vasodilatacion transitoria de los vasos sanguıneos locales.
Afecta de forma preferente a la cara, el cuello, la region
anterior del tronco y epigastrio. Los episodios de RFT se
distinguen en base a su frecuencia, duracion, extension y
sıntomas acompanantes, y comprenden un amplio espectro
de condiciones adquiridas o hereditarias, con causas endo-
genas o exogenas. Aunque en la mayorıa de los casos el RFT
esta condicionado por cuadros benignos, puede asociarse con
procesos de significada morbilidad e incluso mortalidad,
precisando en esas situaciones un abordaje multidisciplinario.
El tratamiento debe ser individualizado segu n la etiologıa
concreta, por lo que el primer paso ante un paciente con
flushing debe ser la bu squeda del diagnostico especıfico en
cada caso.
Definicion
El RFT consiste en una sensacion de calor acompanada de
enrojecimiento de la piel. Suele ser mas prominente en las
«areas proclives al rubor», como cara, region toracica superior
y miembros superiores. La presentacion puede ser episodica o
persistente1,2. El enrojecimiento puede ser parcheado o
confluente, o tener una tonalidad mas rosada o mas violacea,
y puede estar precedido de palidez o de cianosis3. El termino
flush fue introducido por E. J. Tilt en 1882 para describir este
fenomeno1. En funcion de si hay sudacion acompanando
al enrojecimiento cutaneo, se ha distinguido un eritema
* Autor para correspondencia.Correos electronicos: [email protected] , [email protected] (C. D
0213-9251/$ – see front matter # 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos losdoi:10.1016/j.piel.2012.02.006
transitorio hu medo (wet flush), de un eritema seco (dry flush)2.
Tambien conviene mencionar el termino blushing relacionado
con el enrojecimiento de origen mental o psıquico y que serıa
lo equivalente al rubor o sonrojo3.
En este artıculo emplearemos el termino de flushing
siempre que nos refiramos al fenomeno previamente definido.
Fisiopatogenia
Los mecanismos que causan el flushing son farmacologicos y
fisiopatologicamente heterogeneos. El flushing se produce por
medio de diversos agentes que pueden actuar directamente
sobre el mu sculo liso de los vasos sanguıneos, o bien puede
estar mediado por alteraciones de los nervios vasomotores.
Todo ello provoca una vasodilatacion transitoria y aumento
subsiguiente del flujo sanguıneo cutaneo2.
El sistema nervioso autonomo controla las glandulas
sudorıparas ecrinas, por lo que cuando la vasodilatacion
se produce por accion de los nervios autonomicos, el flushing se
acompana de sudacion ecrina. La presencia de sensacion de
escozor, quemazon o disestesias acompanando al flushing
sugiere un origen neurosensorial antidromico. En los casos en
que no hay disestesias el flushing sera causado por agentes
vasoactivos circulantes que bien pueden ser exogenos o
endogenos (fig. 1)1,3.
Generalmente los cuadros episodicos se deben a media-
dores vasoactivos endogenos o a farmacos. Los episodios
repetitivos y constantes durante largo tiempo, que pueden
producir eritema facial persistente con telangiectasias y
tonalidad violacea, son debidos al desarrollo de vasos
e la Torre Fraga). derechos reservados.
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Clasificación del flushing
Mediado por el SNA (rubor húmedo o wet flushing)
Mediado por vasodilatación simple (rubor seco o dry flushing)
Mediado por un mecanismo sensorial antidrómico (disestesia)
Secundario a un vasodilatador circulante (No disestesia)
Exógeno (Anamnesis)
No sudoración(Dry flushing )
¿Dolor oparestesias?
Sí No
Endógeno ExógenoFlushing
neurosensorialantidrómico
Endógeno (Fenómenos asociados)
Sudoración(Wet flushing)
Flushing
Figura 1 – Clasificacion del flushing segun los mecanismos fisiopatologicos.
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sanguıneos cutaneos grandes con bajo flujo y pobre contenido
en oxıgeno1.
El area habitualmente afecta se explica por el aumento del
volumen relativo de la vascularizacion cutanea superficial,
con una mayor densidad y superficialidad de los vasos en una
dermis mas fina, con menor resistencia y mayor capacitancia
vascular por diferencias cualitativas en los mecanismos de
respuesta y regulacion cutanea vascular con respecto a otras
areas corporales1.
Clasificacion
En la figura 1 se muestra la clasificacion del flushing, teniendo
en cuenta los mecanismos fisiopatogenicos previamente
explicados3.
Causas mas frecuentes
El listado pormenorizado de las diferentes causas de flushing se
indica en la tabla 1. Para la organizacion de modo practico de
este manuscrito, se indicara en cada uno de los siguientes
apartados, la aproximacion diagnostica y el tratamiento
dirigido en cada caso. En cuanto a la etiologıa tumoral, seran
necesarias las pruebas de imagen pertinentes para la bu squeda
del tumor primario y la posible enfermedad metastasica a
distancia. Los mediadores que intervienen en el desarrollo del
flushing en las diferentes etiologıas se muestran en la tabla 2.
Fiebre
Es la causa mas frecuente de flushing y se acompana de
sensacion de calor local («hot flushing»).
Una vez evidenciada la fiebre, deben hacerse los examenes
complementarios necesarios para la bu squeda de una causa
infecciosa o no infecciosa.
El tratamiento en este caso serıan los farmacos anti-
pireticos como los antiinflamatorios no esteroideos, parace-
tamol o metamizol1.
Flushing cutaneo benigno
Este termino incluye la hipertermia (excluyendo la fiebre
como causa de la misma), el flushing emocional, y el
desencadenado por diversas bebidas y alimentos, principal-
mente cuando estan muy condimentadas. Puede acompa-
narse de sensacion de calor y disfuncion cognitiva. El flushing
cutaneo benigno es mas frecuente en mujeres. Generalmente
presenta una mala respuesta a los tratamientos1.
HipertermiaSuele deberse a un aumento de calor ambiental o ejercicio1,3. El
tratamiento se basa en medidas de enfriamiento como
aplicacion de toallas hu medas, uso de abanicos, o la
introduccion de un pequeno fragmento de hielo en la boca
que no debe masticarse. Esta u ltima medida probablemente
reduzca la temperatura en el hipotalamo anterior aumen-
tando el umbral para la hipertermia. Por mecanismos de
actuacion similares, la ingesta de agua frıa serıa tambien
beneficiosa3.
EmocionesSe debe sospechar que el flushing es de origen emocional si hay
correlacion entre su aparicion y determinadas alteraciones
relacionadas con los sentimientos o sensacion de verguenza.
Las opciones terapeuticas incluyen la hipnosis y la terapia
conductual. Se puede considerar la utilizacion de nadolol
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Tabla 1 – Etiologıa del flushing o rubor facial transitorio1
Causas de flushing o rubor facial transitorio
Causas comunes
Flushing cutaneo benigno
Temperatura
Emocion
Alimentos
Alcohol
Rosacea
Climaterico
Fiebre
Causas poco frecuentes, patologıas graves
Sındrome carcinoide
Feocromocitoma
Mastocitosis
Anafilaxia
Otras causas
Carcinoma medular de tiroides
Tumor de celulas pancreaticas
Carcinoma de celulas renales
Ingesta de pescado, familia de los escombridos (histamina, ciguatera)
Fenomenos psiquiatricos o ansiedad
Flushing idiopatico
Origen neurologico
Enfermedad de Parkinson
Migrana
Esclerosis mu ltiple
Afectacion del nervio trigemino
Sındrome de Horner
Sındrome de Frey
Epilepsia autonomica
Hiperreflexia autonomica (lesion medular espinal)
Hipotension ortostatica
Sındrome de Streeten
Tumores cerebrales
Farmacos
Causas muy infrecuentes
Sarcoidosis
Estenosis mitral
Sındrome del vaciado rapido («dumping syndrome»)
Deficiencia de androgenos masculinos
Intoxicacion por arsenico
Sındrome POEMS
Leucemia granulocıtica
Carcinoma broncogenico
Histiocitoma maligno
Neuroblastoma maligno
Ganglioneuroma maligno
Cirugıa periaortica
Sındrome de Leigh
Sındrome de Rovsing
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(betabloqueante selectivo), aunque su eficacia ha sido anec-
dotica1.
Comidas, bebidas y alcoholLos alimentos y el alcohol pueden ser causa de flushing debido
a determinados mediadores que se muestran en la tabla 2.
Debido a la importancia que ha recibido y a sus peculiaridades,
el flushing en relacion con el alcohol se considerara poste-
riormente en un apartado independiente.
En la ingesta de sulfitos, que pueden estar presentes en
productos industriales utilizados para el blanqueamiento de
patatas, vino, zumos e incluso en algunos farmacos, el flushing
se asocia a sibilancias. Los nitritos, habitualmente presentes
en carnes curadas, pueden producir flushing junto con cefalea.
Las comidas muy condimentadas, especialmente las que
contienen capsaicina, agente activo en la pimienta roja,
pueden provocar flushing grave, cefalea y sibilancias en
personas predispuestas. El flushing en el sındrome de Frey,
que sera comentado mas adelante en este manuscrito, se
desencadena tambien con las comidas. Determinados pesca-
dos pueden provocar flushing debido a intoxicacion por
histamina o por ingesta de ciguatoxina. La intoxicacion
por histamina o intoxicacion escombroidea, ocurre general-
mente tras la ingesta de atu n, salmon o caballa, y se
caracteriza por urticaria y palpitaciones acompanando al
flushing. El tratamiento indicado en este caso son los anti-
histamınicos1,3–4. En el caso de la ciguatoxina, el flushing se
acompana de vomitos, diarrea, dolor abdominal, prurito,
disestesias, mialgias, debilidad y ataxia, de caracter auto-
limitado, pero con repeticiones durante anos. Los pescados
implicados son peces herbıvoros que se alimentan de coral, o
peces carnıvoros que se alimentan de los herbıvoros, como
robalo, mero, pargo, barracuda y pez cirujano. La toxina no se
destruye con el cocinado1,3.
La ingesta de bebidas calientes es causa de flushing que
habitualmente se acompana de sudacion ecrina1,3.
Los sıntomas y signos del flushing cutaneo benigno son
similares a los que ocurren en la anafilaxia, el sındrome
carcinoide y la mastocitosis. La anamnesis en cuanto a la
relacion del flushing con la ingesta de determinados productos
o con otros factores desencadenantes es clave en el diagnos-
tico diferencial1.
Alcohol
El alcohol puede causar flushing directamente debido a efectos
vasodilatadores, o por sus metabolitos. El alcohol es metabo-
lizado en el hıgado y oxidado a acetaldehıdo por accion de la
enzima alcohol deshidrogenasa y posteriormente a acetato
por accion de la enzima aldehıdo deshidrogenasa. Un deficit de
aldehıdo deshidrogenasa provoca flushing severo debido a la
acumulacion de acetaldehıdo tras el consumo de alcohol,
como ocurre en la raza asiatica, o de modo adquirido en el
linfoma de Hodgkin o en el sındrome hipereosinofılico.
Distintos grupos quımicos como tiuramos, amidas, hidro-
carburos halogenados y oximas pueden producir inhibicion de
la enzima aldehıdo deshidrogenasa, que resulta en un
sındrome conocido como sındrome aldehıdo, sındrome antabu s
o sındrome disulfiram. La ingesta de alcohol 3 a 12 horas despues
de la ingesta de sustancias similares a disulfiram, produce
enrojecimiento facial con sudacion, taquicardia y taquipnea. A
los 30-60 minutos se producen nauseas, vomitos, hipotension,
vertigo e incluso cuadros presincopales. Los farmacos con
efecto antabu s se detallan en la tabla 3 5.
Diversos farmacos y sustancias quımicas en combinacion
con alcohol pueden causar flushing (tabla 4). La coadminis-
tracion de clorpropamida y alcohol provoca flushing, mareo e
hipoglucemia. El 10-30% de los pacientes a tratamiento con
sulfunilurea presentan flushing tras la ingesta de alcohol, que
generalmente aparece de 3 a 10 minutos despues, alcanzando
su maxima intensidad a los 15 minutos, con una duracion
aproximada de una hora. La aplicacion de tacrolimus y
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Tabla 2 – Mediadores y caracterısticas clınicas y de laboratorio de las diferentes patologıas que pueden causar flushing1
Causa Mediadores farmacologicos Hallazgos caracterısticos
Amamnesis Exploracion fısica Laboratorio
Causas comunes
FCB
Emocion Relacion con emociones
Temperatura Relacion con el ejercicio
Alimentos Tiramina, histamina, sulfitos, nitritos,
alcohol, aldehıdo, alcoholes de cadena
larga, glutamato monosodico,
capsaicina, ciguatoxina
Relacionado con la ingesta
Alcohol
Rosacea Factores desencadenantes,
sıntomas oculares
Papulas, pustulas, telangiectasias,
flushing limitado a la region facial
Climaterico Fluctuaciones de estrogenos Mujer en la 5.a-7.a decada,
episodios frecuentes y breves,
sudacion profusa
Enrojecimiento en cabeza, cuello y
torax
"FSH
Fiebre Sudor, elevacion de la
temperatura, malestar general
Causas poco frecuentes, patologıas graves
Sındrome carcinoide 5-HT, sustancia P, histamina,
catecolaminas, prostaglandinas,
calicreına, quininas, taquininas,
neurotensina, neuropeptido K, VIP,
peptido relacionado con la gastrina,
motilina
Hipotension, taquicardia,
calambres abdominales, diarrea,
broncocostriccion
Enrojecimiento marronaceo o rojo
brillante; posible enrojecimiento
generalizado, con afectacion de
palmas y palmas; telangiectasias
permanentes y coloracion azulada
de la cara
5-HIAA en orina de 24 horas
Feocromocitoma Catecolaminas (epinefrina,
norepinefrina, dopamina), VIP,
peptido relacionado con el gen de la
calcitonina, adrenomedulina
Hipertension (mantenida o
episodica)
Episodios agudos de sudacion,
palpitaciones, dolor toracico, dolor
abdominal, nauseas, vomitos,
dolor de cabeza, sensacion de
muerte inminente
Orina de 24 horas: determinacion
de metanefrina, norepinefrina,
epinefrina, dopamina, acido
vanilmandelico
Mastocitosis Histamina, prostaglandina D2,
leucotrienos, factor de necrosis
tumoral alfa, factor de crecimiento
vascular endotelial, interleucinas,
heparina, hidrolasas acidas
Dolor abdominal, nauseas,
vomitos, diarrea, fatiga, malestar
general, perdida de peso, sıntomas
neuropsiquiatricos, hipotension
Mastocitosis cutanea (urticaria
pigmentosa, TMEP, mastocitosis)
" Triptasa serica persistente, n-
metilhistamina en orina de 24
horas
Anafilaxia Histamina, mediadores de celulas
mastocitarias y basofilos, y los
mismos que en las mastocitosis
Hipotension, disnea, rinitis, dolor
de cabeza, dolor toracico
Urticaria, angioedema "Triptasa serica en episodios
agudos
Otras causas
Carcinoma medular de tiroides Calcitonina, prostaglandinas,
histamina, sustancia P, levodopa,
ketacalcina, hormona
adrenocorticotropa
Historia personal o familiar,
feocromocitoma,
hiperparatiroidismo (sındrome
MEN)
Enrojecimiento prolongado,
decoloracion persistente,
telangiectasias en cara y brazos,
nodulo tiroideo
Niveles de calcitonina,
radioinmunoanali-sis para
calcitonina despues de
administracion IV de calcio y
pentagastrina
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Tabla 2 (continuacion )
Causa Mediadores farmacologicos Hallazgos caracterısticos
Amamnesis Exploracion fısica Laboratorio
Tumor de celulas pancreaticas (tumor VIP) VIP, prostaglandina, polipeptido
inhibidor gastrico
Diarrea acuosa prolongada, dolor
abdominal, nauseas, vomitos,
letargia, debilidad
"VIP
Carcinoma de celulas renales Prostaglandinas, hipofuncion
hipofisaria
Hematuria, dolor en flanco Masa abdominal Hematuria, alteracion en pruebas
de imagen
Ingesta de pescado (familia de los escombridos) Histamina Flushing, urticaria, palpitaciones
Ciguatera Flushing, vomitos, diarrea, dolor
abdominal, disestesias, mialgias
ataxia
Fenomenos psiquiatricos o ansiedad
Flushing idiopatico
Farmacos Ver tabla 3
Otras causas: origen neurologico
Patologıa neurologica Mediadores Caracterısticas
Enfermedad de Parkinson
Esclerosis multiple
Migrana Vasodilatacion y disfuncion autonomica
Flushing neurosensorial antidromico
Afectacion del nervio trigemino Flushing neurosensorial antidromico
Sındrome de Horner Lesion de fibras simpaticas contralaterales Flushing contralateral
Ptosis, miosis, anhidrosis
Sındrome de Frey Regeneracion anomala de fibras parasimpaticas tras dano en glandula parotida Flushing unilateral
Sudacion
Epilepsia autonomica Activacion de centros autonomicos por distension del tercer ventrıculo Flushing paroxıstico, taquicardia, hipertension, crisis
generalizadas y perdida de conciencia
Hiperreflexia autonomica (lesion medular espinal) Reflejos vasomotores que se activan por hipertension neurogena Flushing, cefalea, sudoracion
Hipotension ortostatica
Sındrome de Streeten Hipotension ortostatica, bradiquinismo
Flushing en posicion recostada
Tumores cerebrales
Causas muy infrecuentes
Patologıa Mediadores Caracterısticas
Sarcoidosis Sobre todo lupus pernio
Estenosis mitral Mecanismo incierto Enrojecimiento malar y cianosis
Sındrome del vaciado rapido («dumping syndrome») Tras cirugıa gastrica, en relacion con ingesta de comida, bebida
caliente o infusion de glucosa hipertonica
Flushing facial, taquicardia, sudoracion, mareo, debilidad, molestias
gastrointestinales
Deficiencia de androgenos masculinos En varones, tras dano testicular, orquiectomıa o tumor
hipofisario
Intoxicacion por arsenico
Sındrome POEMS Polineuropatıa, organomegalia, endocrinopatıa, pico monoclonal,
cambios cutaneos
Leucemia granulocıtica Sobreproduccion de histamina Estornudos, urticaria, diarrea y prurito
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Tabla 3 – Farmacos con efecto antabus1,5
Acetohezamida
Cefamandol
Cefoperazona
Cloramfenicol
Clorpromamida
Fentolamina
Furazolidona
Griseofulvina
Isoniazida
Levamisol
Mepacrina
Metronidazol
Moxalactam
Monosulfiram
Nifuratel
Nitrofurantoına
Procarbazina
Pargilina
Quinacrina
Sulfonamidas
Tolazolina
Tinidazol
Tolazamida
Tolbutamida
Tabla 4 – Sustancias que pueden causar rubor facialtransitorio en combinacion con alcohol
Farmacos
Disulfiram
Sustancias similares al disulfiram procedentes de hongos
(Cooprinus atramentarius)
Clorpropamida
Metronidazol
Ketoconazol
Griseofulvina
Cefalosporinas
Cloranfenicol
Antipalu dicos
Carbamida calcica
Fentolamina
Quinacrina
Benorilato
Tacrolimus y pimecrolimus topicos
Disolventes industriales
Vapores de tricloroetileno
Formamida
n-Butiladoxima
Disulfuro de Carbono
Xileno
Derivados del tiuram
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pimecrolimus topico predispone a flushing facial inducido por
alcohol6,7.
Rosacea
Las anomalıas de la vascularizacion cutanea intervienen
tambien en la patogenia de la rosacea. Los 4 subtipos de esta
patologıa (eritematotelangiectasica, papulopustulosa, fima-
tosa y ocular) pueden superponerse en el mismo paciente. La
forma eritematotelangiectasica se caracteriza por una fase
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inicial de eritema persistente durante mas de 3 meses, que
respeta el area periocular, y episodios de flushing de mas de 10
minutos de duracion que pueden estar desencadenados por
estres emocional, bebidas calientes, alcohol, condimentos,
ejercicio, tiempo frıo o calido o banos con agua caliente.
Posteriormente, el flushing puede ser persistente y estar
acompanado de eritema, telangiectasias, y frecuentemente
papulo-pu stulas dando lugar al acne-rosacea1,8.
El diagnostico de la rosacea es clınico. En el diagnostico
diferencial deben considerarse el sındrome carcinoide y la
mastocitosis sistemica. La afectacion extrafacial, la sudacion,
el aturdimiento y las palpitaciones ayudan a la exclusion de la
rosacea. El subtipo de rosacea eritematotelangiectasica puede
tambien ser difıcil de distinguir del flushing cutaneo benigno y
del fotoenvejecimiento cutaneo.
No existe un tratamiento definitivo para la rosacea, aunque
existen mu ltiples opciones terapeuticas como antibioticos
topicos u orales, tacrolimus topico, tretinoına topica, isotre-
tinoına oral, anticonceptivos orales, espironolactona, hidro-
cloridatro de naloxona, bloqueantes alfa-adrenergicos
(clonidina), bloqueantes beta-adrenergicos, laser y fotopro-
teccion. Todos estos tratamientos pueden ser tambien
efectivos en la disminucion de los episodios de flushing1,8.
Flushing climaterico
Este fenomeno afecta al 50-85% de las mujeres durante la
menopausia, y en un tercio de las mismas puede persistir
durante mas de 5 anos9. El flushing perimenopausico se
caracteriza por episodios transitorios de 3 a 5 minutos de
duracion, de sensacion de calor y enrojecimiento del torax,
cabeza y cuello, junto con sudacion profusa, y posterior
aparicion de escalofrıos, palpitaciones y ansiedad. Estas
manifestaciones pueden repetirse aproximadamente 20 veces
al dıa y pueden desencadenarse por aumento de temperatura,
bebidas calientes, alcohol o estres. Los episodios nocturnos
pueden provocar insomnio, fatiga e irratabilidad1.
Las fluctuaciones hormonales parecen jugar un importante
papel en la patogenia. Deben tambien tenerse en cuenta los
farmacos que pueden inducir una «menopausia farmacolo-
gica» como la 4-hidroxiandrostenediona, danazol, tamoxi-
feno, citrato de clomifeno, decapeptil y leuprolida, ası como la
posibilidad de desarrollo de esta sintomatologıa tras una doble
anexectomıa o una ligadura tubarica bilateral3.
La terapia hormonal sustitutiva es efectiva para el flushing
climaterico, pero debido a los potenciales efectos secundarios
de su uso a largo plazo, se han tratado de identificar otras
alternativas terapeuticas9. La clonidina y la naloxona pueden
reducir la frecuencia de episodios3. La perdida de peso en
mujeres con sobrepeso u obesidad tambien ha resultado
beneficiosa10.
Sındrome carcinoide
Los tumores carcinoides derivan de las celulas enterocroma-
fines productoras de diversos mediadores neuroendocrinos
como la serotonina o la 5-hidroxitriptamina11.
El flushing aparece en algu n momento de la enfermedad en
el 95% de los pacientes, siendo el signo mas frecuente. El
sındrome carcinoide se presenta en menos del 10% de los
pacientes con tumores carcinoides, y es mas frecuente en los
tumores carcinoides de intestino delgado y colon proximal,
menos prevalente en tumores carcinoides bronquiales y
apendiculares, estando ausente en tumores carcinoides de
recto. Se caracteriza por la trıada de flushing, hipermotilidad
gastrointestinal (dolor colico y diarrea), y fallo cardıaco
derecho por enfermedad valvular. Con menor frecuencia
aparecen broncoconstriccion y fatiga. El flushing puede ser
diferente segu n el tipo de tumor carcinoide. Ası, en los
tumores carcinoides gastricos, pulmonares, pancreaticos y
los del tracto biliar, el flushing es de color marron-rojo, con
papulas que se generalizan y afectan tambien a palmas y
plantas, pudiendo ser intensamente pruriginoso. El flushing de
los tumores procedentes del apendice y del ıleo presenta un
enrojecimiento violaceo. Tras varios anos de evolucion
ocurren cambios rosaceiformes, con engrosamiento cutaneo,
telangiectasias y coloracion azulada del menton, nariz y area
malar11.
Para realizar el diagnostico deben medirse los niveles de
acido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA) en orina. Valores por
encima del doble de lo normal son altamente sugestivos de
sındrome carcinoide. Existen falsos positivos debido al
consumo de platanos, cafeına, melfalan o fluorouracilo. La
determinacion de 5-hidroxitriptamina en plasma, cromogra-
nina A y enolasa neuronal especıfica pueden tambien ser de
utilidad11.
El flushing del sındrome carcinoide y el flushing cutaneo
benigno, comparten la misma distribucion ası como factores
desencadenantes comunes (estres emocional, alcohol y
determinados alimentos)11.
Debido a la naturaleza maligna de los tumores carcinoides
y a la elevada mortalidad, el sındrome carcinoide debe
descartarse siempre en todo paciente con flushing aunque
este pueda ser debido a otras patologıas mas prevalentes1.
El tratamiento del flushing en el sındrome carcinoide
requiere somatostatina o sus analogos (ocreotida y lanreo-
tida), subcutaneos o intravenosos. Ademas estos farmacos
tambien disminuyen la progresion tumoral. En el caso de que
el tumor sea secretor de histamina, los antihistamınicos anti-
H1 o anti-H2 pueden ser beneficiosos. En un porcentaje de
pacientes se puede conseguir eliminar el flushing con un
antagonista de la 5-hidroxitriptamina, la quetanserina. Gene-
ralmente la administracion de propranolol, clorpromazina,
antagonistas de 5-hidroxitriptamina o esteroides es escasa-
mente efectiva1.
Feocromocitoma
El feocromocitoma es un tumor generalmente benigno,
derivado de las celulas cromafines de la medula adrenal o
de los paraganglios extraadrenales (paragangliomas), que
producen, almacenan y liberan catecolaminas. La elevada
produccion de catecolaminas produce flushing y vasodila-
tacion12. Otros mediadores liberados por este tumor pueden
verse en la tabla 2.
El hallazgo mas frecuente es la hipertension, que aparece
en el 60% de los pacientes. En el 40%, la hipertension aparece
solo durante los ataques agudos, en los que se acompana
de flushing o palidez, taquicardia, cefalea, palpitaciones,
sudacion, dolor toracico, dolor abdominal con nauseas o
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vomitos, y sensacion de muerte inminente. La aparicion de
estos sıntomas puede desencadenarse por cualquier maniobra
que movilice el contenido intestinal1.
Para el diagnostico se requiere la determinacion de
metabolitos de catecolaminas en orina de 24 horas: las
metanefrinas fraccionadas (metanefrina y normetanefrina).
Otros estudios pueden ser la determinacion de metanefrinas
libres en plasma, y los niveles de catecolaminas totales en
orina de 24 horas (norepinefrina, epinefrina y dopamina). La
medicion de acido vanilmandelico y de metanefrinas totales
en orina tiene menor valor para el screening inicial1,12.
El tratamiento definitivo es la cirugıa. Previamente al
procedimiento quiru rgico deben administrarse alfabloquean-
tes. Los betabloqueantes solo pueden administrarse despues
de los alfabloqueantes (ya que estos aumentarıan la tension
arterial debido a un aumento de los efectos de las catecola-
minas)1.
Mastocitosis
Las mastocitosis se caracterizan por una infiltracion de los
tejidos de celulas mastocitarias. Estas celulas, al ser estimu-
ladas, liberan vasodilatadores potentes, dando lugar a flushing,
hipotension, taquicardia, dolor abdominal, diarrea, fatiga,
malestar general, fiebre, nauseas, vomitos, sıntomas neurop-
siquiatricos y perdida de peso. Tambien pueden desencade-
narse tras la administracion de analgesicos narcoticos y
cualquier sustancia capaz de producir anafilaxia o reacciones
anafilactoides. Los agentes anestesicos implicados en la
precipitacion de reacciones anafilactoides en pacientes con
mastocitosis se indican en la tabla 5.
La mastocitosis debe sospecharse en todo paciente con
flushing, especialmente si se asocia a hipotension. El diagnos-
tico puede hacerse por la clınica cutanea caracterıstica. En
ausencia de clınica cutanea debe confirmarse la presencia
de un aumento de celulas mastocitarias, generalmente
mediante biopsia de medula osea13. Se observan tambien
niveles elevados en plasma de mediadores de celulas
mastocitarias (histamina y triptasa), y excrecion elevada en
orina de 24 horas de histamina o prostaglandina D2. Otros
examenes disponibles incluyen la determinacion de n-
metilhistamina y prostaglandina D2 en orina. Es importante
descartar afectacion hematologica1.
No existe un tratamiento definitivo. Deben evitarse los
factores desencadenantes. El flushing, la hipotension y las
reacciones anafilactoides se alivian con epinefrina intrave-
nosa. Los antihistamınicos anti-H1 suelen ser inefectivos, sin
embargo, su combinacion con los antihistamınicos anti-H2
Tabla 5 – Anestesicos productores de reacciones anafi-lactoides en pacientes con mastocitosis3
Lidocaına
Morfina
Codeına
D-tubocurarina
Metocurina
Etomidato
Tiopental
son u tiles en la prevencion de la vasodilatacion mediada por
histamina1. El acido acetilsalicılico, ası como antiinflamato-
rios no esteroideos deben administrarse con precaucion, ya
que pueden provocar liberacion masiva de mediadores y
colapso vascular1.
Anafilaxia
La anafilaxia se debe a la liberacion de celulas mastocitarias y
mediadores vasoactivos a la circulacion sistemica. Se presenta
generalmente con flushing, urticaria y angioedema y con
alguno o todos de los siguientes sıntomas: hipotension, edema
de las vıas aereas superiores, sıntomas pulmonares, manifes-
taciones gastrointestinales, rinitis, cefaleas, dolor toracico. La
presentacion de flushing aislado sin otros sıntomas acompa-
nantes suele excluir practicamente la anafilaxia13.
El diagnostico es clınico y de laboratorio, incluyendo
niveles de histamina y triptasa. Deben realizarse estudios
de alergia segu n los desencadenantes mas probables. En caso
de sospecha de angioedema hereditario deben solicitarse
niveles de C3, C1, C1q y C1 esterasa inhibidora1.
El tratamiento del episodio agudo requiere epinefrina
intravenosa o intramuscular, que debe aplicarse en la region
antero-lateral del muslo o en la region deltoidea1.
Carcinoma medular de tiroides
El carcinoma medular de tiroides es un tumor maligno
derivado de las celulas C parafoliculares, que se puede
presentar de manera esporadica o con herencia autosomica
dominante como parte del sındrome de neoplasia endocrina
mu ltiple (carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e
hiperparatiroidismo). Las celulas C parafoliculares derivan de
la cresta neural y secretan aminas y otros peptidos biologi-
camente activos que se detallan en la tabla 2.
En estos pacientes el flushing es extenso con afectacion de
cara, extremidades superiores, decoloracion y telangiectasias.
La presencia de un nodulo tiroideo asintomatico orienta al
diagnostico. Los niveles de calcitonina pueden estar elevados.
La determinacion de calcitonina tras administracion intrave-
nosa de calcio y pentagastrina es mucho mas sensible. Deben
excluirse hiperparatiroidismo, feocromocitoma y otras enfer-
medades endocrinas.
El tratamiento del carcinoma medular de tiroides es
quiru rgico. En caso de asociacion a feocromocitoma, este
u ltimo debe ser extirpado inicialmente1.
Tumor de celulas pancreaticas
Se trata de un tumor de los islotes pancreaticos no beta
compuestos por celulas de estirpe neuroendocrina. General-
mente los pacientes presentan diarrea cronica, hipopotasemia
y acloridria, trıada que compone el sındrome de Verner-
Morrison. El flushing acompana raras veces los episodios
agudos.
El diagnostico se realiza con la elevacion de los niveles
plasmaticos de peptido intestinal vasoactivo junto con un
volumen de las deposiciones mayor de un litro al dıa. Los
niveles de cromogranina A serica pueden estar tambien
elevados.
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Tabla 6 – Farmacos que pueden causar flushing1,6,7
Farmacos asociados con flushing o rubor facial transitorio
Todos los vasodilatadores: liberadores de nitroglicerina y de oxido
nıtrico, citrato de sildenafilo, nitrito de amilo, nitrito de butilo,
prostaglandinas
Todos los bloqueantes de los canales del calcio: nifedipino,
verapamilo, diltiazem
Triamcinolona oral e intrasinovial
Altas dosis de metilprednisolona en pulsos intravenosos
Betabloqueantes
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Morfina y otros opiaceos
Catecolaminas
Prostaglandinas D2 y E
Antiinflamatorios no esteroideos
Analogos de encefalina
Acido nicotınico
Nicotina
Farmacos colinergicos (incluidos los antihelmınticos)
Bromocriptina
Quimioterapicos: tamoxifeno, ciclosporina, doxorrubicina,
mitramicina, dacarbazina, cisplatino, interferon alfa-2, flutamida
Antiemeticos: alizaprida, metoclopramida
Medios de contraste
Leuprolida
Acetato de ciproterona
Vancomicina
Rifampicina
Peptido relacionado con el gen de la calcitonina
Hormona liberadora de tirotropina
Combinacion de isoflurano y fentanilo
Tamoxifeno
Retirada de cafeına
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La exeresis quiru rgica es curativa en el 50% de los
pacientes. La administracion de estreptozocina y 5-fluorou-
racilo disminuye la diarrea y la masa tumoral1.
Carcinoma de celulas renales
Puede producir flushing por secrecion de prostaglandinas o por
hipofuncion hipofisaria debido a liberacion de gonadotropi-
nas.
La trıada clasica se caracteriza por hematuria, dolor en
flanco y masa abdominal, que ocurre en el 10% de los casos. En
el 60% de los pacientes el u nico signo es la hematuria y el 50%
presentan sındrome constitucional.
En las determinaciones analıticas puede encontrarse
anemia, eritrocitosis, eosinofilia y reaccion leucemoide.
El tratamiento de eleccion es la nefrectomıa radical1.
Enfermedad neurologica
Un gran nu mero de enfermedades neurologicas pueden
asociar flushing. Entre ellas hay que considerar:.
Sındrome de Horner (ptosis, miosis y anhidrosis)Produce flushing unilateral debido a lesiones nerviosas
simpaticas contralaterales3,14.
Sındrome de Frey ( flushing auriculotemporal)Produce episodios recurrentes de flushing gustatorio unilateral
acompanado de calor y sudacion, limitados al territorio del
nervio auriculotemporal. Es debido a una regeneracion
anomala de fibras parasimpaticas tras dano en dicho nervio
o en enfermedad de la glandula parotida. Se han recomendado
diversos tratamientos como anticolinergicos, antihistamıni-
cos, radioterapia, cirugıa o toxina botulınica, pero ninguno de
ellos se ha mostrado claramente beneficioso3,15.
Flushing gustatorio postherpeticoSe desencadena mayoritariamente por los sabores acido y
salado, se debe a areas cicatrizales en la rama mandibular del
nervio trigemino3. Existe tambien un flushing gustatorio
fisiologico, que se acompana de sudacion, lagrimeo y
secreciones nasales, mediado por fibras parasimpaticas que
discurren adyacentes a los nervios facial o glosofarıngeo, y se
desencadena por la masticacion de determinadas sustancias.
Las medidas de enfriamiento corporal pueden disminuir o
inhibir este flushing gustatorio fisiologico3.
Epilepsia autonomica o epilepsia diencefalicaPuede producir un flushing paroxıstico, sudacion, hipersaliva-
cion, taquicardia, e hipertension junto con crisis generalizadas
y disminucion del nivel de conciencia. Se produce por
distension aguda del tercer ventrıculo secundaria a tumores
o quistes en proximidad, lo que activa los centros autonomicos
que estan en su pared16. El flushing asociado a la epilepsia
diencefalica responde a clonidina, carbamazepina o a la
combinacion de ambos3.
Hiperreflexia autonomicaAparece en enfermedad de la medula espinal y se caracteriza
por la trıada de flushing, cefalea y sudacion que aparece en el
85% de los pacientes con lesiones medulares transversales y
en el 50% de los casos en que existe dano medular por encima
del nivel centrotoracico3. Las lesiones que producen flushing se
situ an mas frecuentemente en la region cervical inferior y en
la union dorso-lumbar. El flushing se debe a reflejos vasomo-
tores que se activan por hipertension neurogena1. La hipo-
tension ortostatica puede tambien acompanarse de flushing y
sudoracion1,3.
Sındrome de StreetenCombina hipotension ortostatica e hiperbradiquinismo
y puede producir flushing sobre todo cuando los pacientes
estan en posicion recostada; otros signos son la coloracion
violacea de las piernas en posicion de bipedestacion y
taquicardia1,3.
Farmacos
El listado de farmacos que se ha relacionado con flushing se
muestra en la tabla 6.
El acido nicotınico y su analogo, acipimox, aumentan
la sıntesis de prostaciclina, un potente vasodilatador. Su
efecto es antagonizado por acido acetil salicılico, indo-
metacina o antiinflamatorios no esteroideos1,3,18. La cafeına
no produce flushing, aunque este puede verse en el sındrome
de abstinencia de la misma3. Mu ltiples quimioterapicos
pueden causar flushing, aunque generalmente los pacientes
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desarrollan tolerancia a lo largo del tiempo. Los farmacos
que causan anafilaxia o reacciones anafilactoides producen
flushing acompanado de hipotension, disnea, estornudos,
urticaria y angioedema. Ademas, mu ltiples farmacos o
metabolitos de los mismos pueden desencadenar liberacion
de mediadores directa o indirectamente. Generalmente la
relacion temporal entre la aparicion de la clınica y la toma
del farmaco es clara1.
Otras causas
Otras causas menos frecuentes de flushing se muestran en las
tablas 1 y 2, junto con determinadas caracterısticas de algunas
de ellas.
Flushing inexplicado y enfermedades psiquiatricasEl flushing sin causa aparente ha sido estudiado por diferentes
grupos de trabajo. Se propone que la mayorıa de estos casos
estan relacionados con enfermedad psicologica o psiquiatrica
subyacente. Los ataques de panico y la ansiedad, que a su vez
forman parte de la mayorıa de los procesos psiquiatricos, son
ejemplos de estas enfermedades.
El termino de flushing idiopatico podrıa estar relacionado
con estos casos debido a la sintomatologıa que presenta y a la
ausencia de causa organica. Ocurre generalmente en mujeres
jovenes y se caracteriza por una mayor duracion y asociacion
Flushin
NoNo
No
↑ 5-HIAA↑Serortonina
↑ VMA↑Catecolaminas↑Metanefrinas
↑ Triptasa↑ Histamina↑ mPGD2
Síndromecarcinoide
Sí
¿Confirma eldiagnóstico?
¿Es necesariadeterminación
analítica?
Datos en la anamnesis yexploración física que
sugieren un diagnósticoconcreto
Descartar causas gravesmás frecuentes:
-Orina de 24 h: 5-HIAA,VMA, NE, metanefrinas,
mPGD2-Plasma: serotonina,triptasa, histamina
Sí
Sí
No
Feocromocit
Mastocitosis
Tratar enfunción deldiagnóstico
Tratar la causasospechosa:
rosácea, fiebre,emocional,climatérica,enfermedadneurológica,
dieta,fármacos,
alcohol
Figura 2 – Algoritmo diagnostico ante un paciente con flushing.
inmunoglobulina E; mPGD2: metabolitos de la prostaglandina D
VMA: acido vanilmandelico).
con palpitaciones, sıncope e hipotension. Al igual que el
sındrome carcinoide, aparecen tambien diarrea y elevados
niveles de serotonina sanguınea, pero a diferencia de este, en
el flushing idiopatico son menos frecuentes las sibilancias y el
dolor abdominal1.
En estos casos de flushing inexplicado, debe descartarse la
presencia de un sındrome carcinoide, mastocitosis, anafilaxia,
y otras causas graves, ası como reevaluacion cada 6-12 meses
para valorar si existe empeoramiento y si se requieren mas
estudios. Si los sıntomas permanecen estables no seran
necesarias pruebas complementarias adicionales. En estos
casos en que las causas organicas hayan sido descartadas, se
debe valorar una evaluacion psiquiatrica para la bu squeda de
una enfermedad subyacente que pueda ser tratable1.
Diagnostico
Las pruebas complementarias para determinar la etiologıa del
flushing se han comentado en cada uno de los apartados
anteriores. A modo de resumen, y de modo practico se
propone el algoritmo de manejo que aparece en la figura 2.
Ademas de la evaluacion del paciente, es u til que este
documente, durante 2 semanas, la duracion de los episodios
de flushing, sus caracterısticas, la sintomatologıa asociada, y
todos los agentes exogenos sospechosos. Determinadas
g
No
↑ VIP
Nódulotiroideo
↑ Calcitonina
Hematuria
Búsqueda de carcinomade células renales
Carcinoma de célulaspancreáticas
Carcinoma medular detiroides
Anafilaxia
IgE + o pricktest +
Descartar causasmenos frecuentes:-Análisis de orina
-Nivel de VIP-IC a Endocrino
-IC a Alergia
Considerar causas muchomenos frecuentes:
-Enfermedadpsiquiátrica/ansiedad-Flushing idiopático
oma
(5-HIAA: acido 5-hidroxiindolacetico; IC: interconsulta; IgE:
2; NE: norerepinefrina; VIP: peptido intestinal vasoactivo;
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quejas vagas pueden orientar a un diagnostico de depresion,
ansiedad o somatizacion.
Tratamiento
Los tratamientos disponibles para cada una de las diversas
causas de flushing han sido previamente comentados,
aunque no se han revisado de forma exhaustiva dado que
no es el objetivo especıfico de este trabajo, pudiendo
encontrarse en el bu squeda bibliografica distintas alterna-
tivas anecdoticas y ası en la rosacea se han utilizado el
ondasentron, la oximetazolina o la xilometazolina topicas o
el carvedilol17–20.
Conclusion
El diagnostico diferencial del flushing es extenso y comprende
entidades benignas y malignas, con gran repercusion en la
calidad de vida y supervivencia. Aunque la mayorıa de los
casos se deben a entidades benignas, debe hacerse un estudio
exhaustivo para descartar aquellas enfermedades con mayor
morbimortalidad, sobre todo despues de haber excluido las
causas mas frecuentes, y cuando no haya respuesta al
tratamiento. Los dermatologos juegan un papel importante
en la evaluacion de los pacientes con flushing, siendo uno de los
primeros servicios a los que son derivados estos pacientes ya
que es un sıntoma frecuente en varias enfermedades
dermatologicas habituales. Un adecuado conocimiento de
las causas de flushing, los sıntomas «claves» acompanantes y
los procedimientos diagnosticos para acotar la gran lista de
diagnosticos diferenciales, tendran un gran impacto en la
morbimortalidad, sobre todo en los casos en que existen
patologıas graves subyacentes.
Puntos clave
� El rubor facial transitorio o flushing describe un
enrojecimiento pasajero de la piel en las «areas procli-
ves al rubor» (cara, cuello, region anterior del tronco),
causado por un incremento del flujo sanguıneo cuta-
neo.
� En la mayorıa de los casos, el flushing esta condicio-
nado por cuadros benignos, aunque puede asociarse
con procesos de significada morbimortalidad.
� El primer paso ante un paciente con flushing debe ser la
bu squeda del diagnostico especıfico, que requerira
posteriormente un tratamiento concreto e individua-
lizado en cada caso.
b i b l i o g r a f i a
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