Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
Dra. Anna Gaya
Servicio de Hematología
Hospital Clínic
Barcelona
I Curso de Eritropatologíade la Societat Catalana d’Hematologia i Hemoteràpia
Barcelona, 14 de noviembre de 2013
Epidemiología
• Incidencia: 15,9/millón de habitantes1
• Edad mediana: 35 a.
• ♂=♀
• Mortalidad: 24% a los 10 a.2
• Supervivencia mediana: 22 a. 2
• Recuperación espontánea
2. de Latour R P et al. Blood, 2008;112:3099-31061. Hill A et al. Blood, 2006;108:290a
Etiología
Alteración clonal adquirida causada por la
mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol
Glycan Class A) (Xp22.1)
Membrana cel·lular
GPI
Proteïna lligada a GPI
Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol)
CD59, CD90, CD109
CD55CD58*CD59 CD48CDw52PrPcCD16*
CD24 CD55CD58* CD59 CD48 PrPC CD73 CDw108
CD55CD58*CD59CD109PrPCGP500Gova/b
CD55CD58*CD59PrPCAChEJMH AgDombroch HG Ag
CD55 CD58*CD59 CD14CD16 CD24CD48 CD66bCD66c CD87CD109 CD157LAPNB1 PrPCp50-80 GPI-80ADP-RT NA1/NA2
CD14 CD55 CD58*CD59 CD48 CDw52CD87 CD109 CD157Group 8 PrPC GPI-80CD16*
CD55 CD58*CD59 CD48CDw52 CD87 CDw108 PrPcADP-RT CD73CD90 CD109CD16*
Célula progenitora hematopoyética
Plaqueta
Hematíe
PMN
Célula B
Monocito
Célula T
Célula NK
Rotoli et al. Princ Mol Med, 2006
Proteínas deficientes en las células HPN
Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”
• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no suficiente para explicar la HPN1,2
Ataque inmune
• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI
• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta inmune3,4
Célula madre GPI-deficiente (PNH)Célula madre normal
Antígeno ligado a
GPIAtaque inmune vía
antígeno ligado a GPI(aplasia medular)
3. Luzzatto L. et al. Cell, 19974. Young & Maciejewski. J Clin Invest, 2000
1. Rosti et al. J Clin Invest. 19972. Ware et al. Blood. 1998
Fisiopatología: teoría de la movilidad
Ratajczak J. et al. Leukemia, 2012
7
Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol, 2002.2. Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Hematology. R Hoffman, 2005.
CD55CD59 GPI
Etiopatogenia
• CD55: regula la actividad de C3 y C5 convertasas controlando la primera parte de la cascada del complemento
• CD59: regula la formación del complejo terminal del complemento, inhibiendo la incorporación de C9 a C5b-8a
Déficit de proteínas de membrana
Cascada del complemento
Rother RP et al. Nature Biotechnology, 2007; 25:1256-1264
Rother et al, JAMA, 2005
Hemólisis intravascular
↓ Óxido nítrico
Distonías musculatura lisa
Trombosis
Disfunción endotelial
Hill A et al. Br J Haematol, 2010
100
10
1
1000 10000LDH (UI/L)
p < 0,001
Hb
libre
en
plas
ma
(µm
ol/L
)
100
10
1
1 100Consumo de ON (µmol/L)
p < 0,0001
10
Cuantificación de la hemólisis intravascular
Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas
ANEMIA
Astenia, disnea, angor
Transfusiones
Hemoglobinuria
TROMBOSISVenosa Arterial
TVP Ictus/AITCerebralCardiaca
Hepática/portalMesentérica
DISTONÍA MUSCULATURA LISA
Dolor abdominal
Disfagia
Disfunción eréctil
CALIDAD DE VIDAFatiga
Capacidad funcional reducidaDolor abdominal
DisfagiaDisneaDAÑO MULTIORGÁNICO
Insuficiencia renal
Hipertensión pulmonar
Disfunción cardiaca
Anemia
Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente
Ausencia de otras citopenias
↑ reticulocitos
↑ LDH
Haptoglobina ↓/indetectable
Déficit de hierro
Hemoglobinuria
↓ plaquetas y/o neutrófilos
↓ reticulocitos
LDH normal
Haptoglobina normal
↑ Eritropoyetina
• Elevados requerimientos transfusionales hemosiderosis secundaria
• El 93% de los pacientes presenta citopenias concomitantes
Anemia y trombocitopenia
Anemia y neutropenia
Otras combinacionesSin citopenias
33%
32%
17%
7%
4% 7%
Anèmia
PancytopeniaPancitopenia
Anemia
Anemia
Socie et al. Lancet, 1996
Trombosis
• Principal causa de mortalidad (40-60%)
• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamenteevidente
• Localización:
– TVP es la manifestación más frecuente
– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)
– Arteriales (15%)
Trombosis
Lee JW et al. Int J Haematol, 2013
• La incidencia de trombosis no depende del tamaño del clon HPN
Trombosis
• Asociación entre aumento de la hemólisis y evento trombótico
Lee JW et al. Int J Haematol, 2013
N total= 301 (TE= 54; No TE= 247)
Daño multiorgánico: nefropatía crónica
• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)
• Segunda causa de muerte (8-18%)
• Hemólisis:
– Acúmulo de hemosiderina (túbuloproximal)
– Cilindros tubulares de proteínaheme
– Inflamación túbulointersticial porgrupo heme
– Vasoconstricción de la arteriolaaferente disminución del filtradoglomerular
Ballarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011
Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar
• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismospulmonares
• Complicación frecuente pero infradiagnosticada
– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los pacientes
– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave, determinada mediante ecocardiografía Doppler
• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar
1.Hill A et al. Blood. 20082.Hill et al. Br J Haematol. 2006
Disminución de la Calidad de Vida
• Disnea
• Astenia
• Fatiga
• Dolor abdominal
• Disfagia
• Disfunción eréctil
Capacidad funcional reducida
• La gravedad de la fatiga puede ser independiente delgrado de anemia y requerimiento transfusional
• Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años
Manifestaciones Clínicas
Socie G. et al. Lancet, 1996
Indicaciones de estudio de HPN
• Hemoglobinuria
• Anemia hemolítica Coombs negativa
• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd-Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis
• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis
• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)
• Síndrome mielodisplásico hipoplásico
• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto
22
• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que
los pacientes con trombofilias hereditarias
0
10
20
30
40
50
60
70
HPN1 Déficit AT2 Déficit PS2 Déficit PC2 Mutación PT2 Factor V2
% Población general*
Rie
sgo
Rel
ativ
o
0.00153 0.021 0.031 0.201 2.01 4.81
62
8 8 82 4
1. De Stefano V, et al. Semin Thromb Hemost, 20062. De Stefano V, et al. Haematologica, 2002 3. Hill A, et al. Blood, 2006
Trombosis: incidencia y riesgo relativo
HPN vs. Trombofilias Hereditarias
*Basado en población americana
10 10 10 10 100 1 2 3 4
CD66b ->
CD
24 ->
1010
1010
100
12
34
Neutrófilos
NormalDéficit parcialDéficit total
Citometría de flujo
• Método diagnóstico de elección
• Diagnóstico, clasificación y monitorización
• Sangre periférica
• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)
y hematíes (CD59)
Diagnóstico
Demostración del defecto de expresión en al
menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,
al menos, dos marcadores (dos proteínas
asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI
y FLAER) distintas
Clasificación
CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA
Clásica +++ Población grande de células GPI negativas
Hiperplasia eritroide con morfología normal
HPN en el contexto de otra patología hematológica
+/++ Población de medida variable
Diagnóstica de otra patología hematológica
Subclínica -
Población pequeña, normalmente <0,1% de células GPI negativas
Diagnóstica de otra patología hematológica
Parker et al, Blood, 2005
Exploraciones complementarias I
• Análisis laboratorio– Hemólisis intravascular: LDH, bilirrubina libre,
haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria– Test de Coombs– Función renal (creatinina, filtrado glomerular)– Ferritina, receptor soluble de la transferrina, vitamina B12,
ácido fólico y eritropoyetina sérica
• Aspirado de médula ósea– Estudio morfológico– Citogenética
• Biopsia de médula ósea
Exploraciones complementarias II
Síndrome de Budd-Chiari Trombosis seno sagital superior
• Estudio de enfermedad tromboembólica• Abdominal ecografía doppler abdominal• Cerebral TC o RMN cerebral (optativo)
Exploraciones complementarias III
• Estudio hipertensión pulmonar
– Síntomas clínicos
• Inicial: disnea, letargo, fatiga
• Progresión: dolor torácico (angina), síncope, edemas
periféricos, congestión hepática (hepatomegalia, ascitis,
anorexia, dolor abdominal)
– ECG
– Ecocardiograma doppler
• Sugestiva Angio-TC torácico o gammagrafía V/Q
Remitir a neumología
Exploraciones complementarias IV
• Exploraciones optativas–Determinación de proBNP (>160 pg/ml)
–TC o RMN cerebral
–Tipaje HLA
–Estudio de trombofilia
• Seguimiento–Monitorización trimestral (analítica y visita)
–Citometría de flujo: a los 6 meses y anualmente
–Pruebas de imagen: cada 1 ó 2 años
Evolución del tratamiento de la HPN
Medidas de soporte
Trasplantemédula ósea
Inmunosupresión
Anticuerposanticomplemento
1980 1990 2003
Socie G. et al. Lancet, 1996
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
• No evita la progresión de la enfermedad ni disminuye el
riesgo de padecer complicaciones asociadas
• No influye en la mortalidad
• El único tratamiento potencialmente curativo de la HPN
es el TPH
Tratamiento de soporte
Tratamiento de soporte: Anemia
• Transfusiones• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz
• Bajo riesgo de sobrecarga férrica
• Eritropoyetina recombinante• Si secreción inadecuada
• Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol):• Respuesta rápida
• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización
• Uso controvertido
• Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso
Tratamiento de soporte: Hemólisis
• Corticoesteroides
• Uso restringido a las crisis hemolíticas
• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)
• Efectos secundarios a largo plazo
• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido
• Hiperhidratación y control de la función renal
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Manejo de la Trombosis
• Enfermedad tromboembólica agudaIntervención según la localización y heparina
• Profilaxis primariaSi clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPMRiesgo de hemorragia
• Profilaxis secundariaEn todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPMRiesgo de recurrenciasRiesgo de hemorragia
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de la Insuficiencia Medular
• Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG)
(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)
1.Sugimori C et al. Blood, 20062.Sugimori C et al. Exp Hematol, 2007
82%
36%46%
3%0%
20%
40%
60%
80%
100%
Respuesta global Respuesta completa
PNH+PNH-
P = 0,001
P = 0,03
Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos
• Indicaciones:• Aplasia medular grave• Complicaciones graves de la HPN:
– Tromboembolismos graves y/o recurrentes– Anemia transfusión dependiente
• Evolución clonal (SMD, LAM)
• Acondicionamiento mieloablativo:
CFM/ATG/Bu o ICT
• No complicaciones específicas
Peffault de Latour et al. Haematologica, 2012
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Soporte• Anemia y fatiga• Crisis hemolíticas
• Complicaciones• Episodios trombóticos• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Eculizumab (Soliris TM)
Eculizumab
• > 18 años
• > 10% clon de granulocitos HPN
• > 30 x 109/L plaquetas
• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad
• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a hemólisis
o
• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación debida a HPN hemolítica
Indicaciones de eculizumab (CatSalut)
Eculizumab
Pre Tratamiento
Fase de inducción Fase de mantenimiento
≥ 2 semanas antes de la inducción
semana 1 2 3 4 5 …. 7 ….9
(y c/14 días)
Vacunación Neisseria
meningitidis
Eculizumab dosis, mg
600 600 600 600 900 …. 900 …. 900
• Vacunación meningococo
• Posología
• Procedimiento
– Administración endovenosa (bomba de infusión o goteo)
– Tiempo de infusión: 25 a 45 minutos (máximo 2 horas)
– Dilución 5 mg/mL preparada por farmacia
– Estabilidad: 24 horas a 2-8ºC
– Monitorización del paciente durante 1 hora después de la infusión
Administración del tratamiento
Reducción de la hemólisis
0
500
1000
1500
2000
2500
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semanas
LDH
(U/L
)
*
*** ** * * * * * * * * * * *
P < 0,001
Brodsky RA et al., Blood, 2008
Estudio SHEPHERD
Disminución de la anemia
889092949698
100102104106
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Semanas
Hem
oglo
bina
(g/L
)
P<0.001
Brodsky RA et al., Blood, 2008
Estudio SHEPHERD
Reducción de las Transfusiones
• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional
8
2
8
17
33.5
0 0 0
4
7.5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Global < 4 4 - 14 15 - 25 > 25
Med
iana
de
UCH
tra
nsfu
dida
sPre-eculizumab (12 m)
Eculizumab (12 m)P < 0,001
Global <4 4-14 5-25 >25UCH
Estratificación según requerimientos transfusionales pre-eculizumab (12 m)
Brodsky RA et al., Blood, 2008
Estudio SHEPHERD
Trombosis: 12 meses pre-eculizumab
Estudio SHEPHERD
• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Pre-Tratamiento Tratamiento conEculizumab
Índi
ce d
e ev
ento
s tr
ombó
ticos
(100
pac
ient
es-a
ño)
P = 0,002
(n=195)(n=195)
33 eventos
3 eventos
Pre-Tratamiento Tratamiento con eculizumab
Brodsky RA et al., Blood, 2008
Trombosis: Pacientes anticoagulados
02468
1012141618
Pre-Eculizumab Eculizumab
Epis
odio
s tr
ombó
ticos
(/100
pac
ient
es-a
ño)
54 eventos
1 evento
P < 0,001
• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos
• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)
Brodsky RA et al., Blood, 2008
Hillmen P et al., Am. J. Hematol, 2010
60,2
30,1
71,4
34,3
67,1
22,9
5,4 2,75,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Por
cent
age
de p
acie
ntes
(%)
P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001
Total(n = 166)
Estadio 1-2(n = 73)
Estadio 3-5(n = 35)
Sin cambio Mejoría Empeoramiento
Mejoría función renal
Hill A et al. Br J Haematol, 2010
P < 0,001Reducción del 50%
Aumento del 14%
Basal BasalSemana 26 Semana 26
52,5
39,4
26,3
43,8
0
10
20
30
40
50
60
Placebo SOLIRIS®
Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73)
Porc
enta
je d
e pa
cien
tes
con
indi
cios
de
hipe
rten
sión
pul
mon
ar
Reducción de la hipertensión pulmonar
• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2
• Situación de riesgo en paciente HPN– Abortos 11-75%– Prematuridad 39-80%– Complicaciones (tromboembolismos, infecciones):
• Preparto 16-80%
• Postparto 30-50%
– Mortalidad materna 0-7%• Profilaxis primaria con anticoagulación:
– HBPM, warfarina, acenocumarol– Contraindicado si plaquetas< 50000/mm3– Mantener hasta 6 semanas después del parto
• ¿Indicación de eculizumab?
Situaciones especiales: embarazo
Kelly RJ. et al. Blood, 2011
Influencia en la supervivencia global
• Enfermedad grave, muy infrecuente y presentación heterogénea
• Es una enfermedad sistémica causada por la hemólisis crónica mediada por el complemento
• La trombosis es la principal causa de muerte y puede ocurrir a pesar de la profilaxis anticoagulante
• La citometría de flujo realizada en la sangre periférica es la prueba diagnóstica de referencia
• Eculizumab reduce rápidamente la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reducción significativa del riesgo de trombosis
• El tratamiento a largo plazo con eculizumab iguala la supervivencia de los pacientes con HPN a la de la población general
Resumen
• Estudio global no intervencionista, observacional, para obtener datos sobre la seguridad, efectividad y calidad de vida en condiciones reales
– Abierto a todos los médicos que traten a pacientes con HPN, independientemente del tratamiento
• Objetivos:
– Crear una base de datos para mejorar la comprensión de la enfermedad y la evolución de los pacientes
– Promover la medicina basada en la evidencia
• Más de 2000 pacientes incluidos con la participación de 24 países
Información sobre la inscripción: www.pnhsource.com
Registro HPN