Date post: | 27-Jan-2016 |
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Sesión monográficaSesión monográficaSesión monográficaSesión monográfica
Inhibidores de FLT3 en el tratamiento Inhibidores de FLT3 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. de la leucemia mieloide aguda.
Inhibidores de FLT3 en el tratamiento Inhibidores de FLT3 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. de la leucemia mieloide aguda.
P. MontesinosP. Montesinos
Hospital universitario La Fe. ValenciaHospital universitario La Fe. Valencia
P. MontesinosP. Montesinos
Hospital universitario La Fe. ValenciaHospital universitario La Fe. Valencia
Introducción: receptor FLT3Introducción: receptor FLT3 Leucemia mieloide aguda = proliferación de células
mieloides hematopoyéticas inmaduras en médula ósea.
Factores de crecimiento receptor tirosín kinasa clase III (c-Kit,FMS,PDGFR,FLT3) proliferación celular
FLT3 = Receptor tirosín kinasa FMS-like
FLT3 se expresa fundamentalmente en las células progenitoras CD34+ (normales y leucémicas).
Se compone de 5 dominios extracelulares Ig like 1 dominio transmembrana, 1 domino yuxtamembrana y 2 dominios TK intracelulares.
Receptor FLT3
Interacción FLT3 / ligando activación del receptor (dimerización y posterior autofosforilación).
Induce vías de señalización celular que intervienen en la proliferación y apoptosis (STAT5, Ras o Kinasa MAP)
Capaz de aumentar la capacidad proliferativa de las células de LMA in vitro.
Whitman, et al, Cancer Research, 2002
Mutaciones de FLT3: leucemogénesis
Mutaciones en el receptor de FLT3 ventaja proliferativa de la clona leucémica. Solas no son suficientes para producir LMA.
Activación constitucional del receptor FLT3 mediante:
Duplicación en tandem del dominio yuxtamembrana (FLT3-ITD)
Mutación puntual del
Codón 835 del dominio
TK (FLT3-D835)
Mutaciones de FLT3: frecuencia
FLT3-ITD 20-27% en LMA
Más frecuente en LMA:
Con cariotipo normal (30%)
Con T (15;17) (>30%)? (25% en PETHEMA LPA)
Con T (6;9)?
Hiperleucocitosis, mayor % de blastos en médula ósea.
AREB-t (10%) > AREB
FLT3-D835 7% en LMA (hasta 14% si cariotipo normal). No clara asociación a leucocitosis.
Thiede, Blood 2002
Thiede, Blood 2002
Frecuencia de FLT3-ITD en función del cariotipo
CitogenéticaThiede y col. (%) Fröling y col. (%) Kottaridis y col. (%)
Favorable -- -- 24t(8;21) 5 11 9
Inv(16) 5 2 7
t(15;17) 30 39 37Intermedio -- -- 30
Normal 30 32 34
11q23 -- 7 0
+8 7 -- 28
+22 -- -- 17Desfavorable -- -- 8
Complejo 3 2 2
del(5q) -- 0
-5 3 -- 0
del(7q) -- 10
-7 0 -- 7
t(6;9) 90 -- --
abn(3q) 10 -- 17
Mutaciones de FLT3: pronóstico
FLT3-ITD mayor mortalidad en inducción?
(por su asociación a leucocitosis?)
FLT3-ITD Mayor riesgo de recaída
Significativo si ratio alelo normal / alelo mutado >0.78
Si ratio >2, o pérdida completa del alelo normal alta tasa de recaídas
FLT3-D835 no parece tener implicación pronóstica
Sobreexpresión de FLT3 sin ITD o D835 (mRNA >200.000 copias) mal pronóstico, se ascocia a leucocitosis
GENESCAN
• ratio >0.78
• “Homozigoto”
• Ratio<0.78
Pronóstico: Ratio FLT3-ITD
alelo mutado / alelo WT = 0.78alelo mutado / alelo WT = 0.78 (0.03 – 32.56)
SG SLE
RECAIDA
Thiede et al. Blood, 15 June 2002
CALGB
Whitman, et al Cancer Research, 2002
82 adultos <60 años, LMA, cariotipo normal
FLT3-ITD en 23%
RFS
OS
FLT3-ITD en LPA. PETHEMA LPA 96 y FLT3-ITD en LPA. PETHEMA LPA 96 y LPA 99 (duración de la remisión) LPA 99 (duración de la remisión)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
Months
Pro
ba
bili
ty
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
Months
Pro
ba
bili
ty
88%88%
P = 0.06P = 0.06
FLT3-ITD positivo (n=52)
FLT3-ITD negativo (n=175)
78%78%
FLT·ITD es un factor de mal pronóstico el trasplante alogénico (injerto vs LMA) es beneficioso?
Kottaridis #273 ASH 2002 1162 pacientes (<60 años) 306 (26%) con FLT3-ITD Sin diferencias en la tasa de
RC (83/84%)
RC
QT
N= 739 Alo
N=98
Auto
N=100
3yr DFSOS
ITD+ 46 58
ITD neg 57 66
ITD+ 20 28
ITD neg 59 60
No se estudió la ratio
FLT3 = diana terapéuticaFLT3 = diana terapéutica
Objetivo = inhibición de la capacidad proliferativa de la clona leucémica
Actividad in vitro :
ensayos de autofosforilación
citotoxicidad sobre las células FLT3/ITD+, pero también sobre células con sobreexpresión de FLT3
Prolonga supervivencia en modelos murinos
Características generalesCaracterísticas generales Diferentes moléculas en desarrollo.
PK-412, CEP-701, MLN518, SU11248, CEP 5214, SU5614.
Moléculas de pequeño tamaño.
Inhibición más o menos selectiva de FLT3.
Inhibición de otros receptores TK (PDGFR, c-Kit, VEGF).
Ventajas respecto a la quimioterapia tradicional:
Formulación oral
Escasa toxicidad
PKC412 (N-benzoylstaurosporine, Midostaurin) inhibe FLT3 en rangos nMol, cititoxicidad específica sobre céulas FLT-3 + y prolonga la supervivencia en ratones con SMPC FLT3-inducido.
Otras dianas: FGFR, PDGFR, KIT, VEGFR2, H-ras, y P-gp (indirectamente)
En pacientes que desarrollan resistencia a PKC412 mutaciones secundarias en FLT3-ITD (Fisher et al, Blood 2004)
PKC412PKC412
Midostaurin en monoterapia para LMA:
Phase II trial (75 mg po /8h) , no candidatos a quimioterapia intensiva, FLT3 mutado (n=20)
Reducción de blastos en SP (70%) , desaparición de blastos en SP (35%), 1 remisión parcial.
Phase IIb trial (50 o 100 mg po /12h) en pacientes con y sin mutación FLT3 (n=95)
No RCs. Respuestas (reducción de blastos) en ambos grupos, más frecuentes en mutados.
Midostaurin en monoterapia tiene actividad pero no suficiente para producir remisiones de la LMA.
PKC412PKC412
La sinergia in vitro con la quimioterapia indica que debería probarse su actividad en combinación.
Phase IB trial, PKC412 oral en combinación simultánea o secuencial con Daunorubicina y Ara-C en inducción + consolidación con Ara-C AD. LMA de novo <61 años
100 mg/12 h con baja tolerancia (vómitos) 24/30 abandonaron el estudio.
50 mg/12 h (días 8-21 rama 1, días 1-7 y 15-21 rama 2). N=49 (19 FLT3+ y 20 neg),
RC: 12/13 FLT3+ (92%) vs 20/26 FLT3- (77%). Tolerancia rama 1 > rama 2
PKC412PKC412
CALGB 10603: Prospective Phase III, double-blinded randomized study of induction and consolidation
+/- Midostaurin (PKC412) in newly diagnosed patients < 60 years old with FLT3 mutated AML
REGISTER
RANDOMIZE
DNRARA-CPKC412
DNRARA-CPLACEBO
HiDACPKC412
HiDACPLACEBO
PKC412MAINTENANCE12 months
PLACEBOMAINTENANCE12 months
FLT3ITDorTKD
Not on STUDY:FLT3 WILD TYPE
X 4
X 4
CR
CR
Study drug is given on Days 8-21 after each course of chemotherapy, and Days 1-14 of each 28 day Maintenance cycle.
Lesaurtinib (CEP-701) en monoterapia para LMA:
Phase II trial (60-80 mg po /12h) , no candidatos a quimioterapia intensiva, FLT3 mutado y no mutado
Reducción de blastos en SP en 3/5 (60%) FLT3+ y en 5/22 (23%) FLT3-.
Correlación con la citotoxicidad in vitro. Buena tolerancia.
Lesaurtinib en monoterapia tiene actividad pero no suficiente para producir remisiones de la LMA.
In vitro, la administración simultánea o posterior a la QT puede ser sinérgica. La administración previa es antagónica (debido a bloque del ciclo celular, no fase S)
CEP-701CEP-701
Ensayo fase III, aleatorizado, CEP-701 CEP-701 (60-80 mg po /12h) , pacientes con LMA de
novo en primera recaída, FLT3 mutado. Administración secuencial, con “clearance period” de 2
días. Resultados preliminares (ASH 2005): n=34, 8/17 CR en
rama CEP-701 vs 4/17 en rama placebo. In vitro 85% alcanzaron niveles inhibitorios en plasma. Correlación con la respuesta.
Ensayo fase III, MRC, LMA de nuevo diagnóstico
CEP-701CEP-701
REGISTER
RANDOMIZE
MEC o ARA-c/ADCEP-701
CEP701MAINTENANCE4 months
PLACEBOMAINTENANCE4 months
FLT3ITDorTKD
Not on STUDY:FLT3 WILD TYPE
CR
CR
Study drug is given on Day 2 after chemotherapy, and thereafter continuously
Fase III. LMA en primera Fase III. LMA en primera recaída. CEP-701 + QTrecaída. CEP-701 + QT
MEC o ARA-c/ADPLACEBO
RPDouble induction
Otras moléculasOtras moléculasSU11248 targets FLT3, VEGFR2, PDGFR, KIT, preclinical
inhibits phosphorylation of wt FLT3, mutant FLT3 and induces apoptosis in vitro
Phase I, SU11248 4 dose levels (oral), 32 patients genotyping ongoing at publication
16 wt, 4 mutant patients 13/16 patients with detectable PB blasts at onset had >50% reductions
Phase I, MLN518, 28 day course of oral did not have to have FLT3 ITD+ to enroll Initial dose 50mg q12 Well tolerated. Maximum dose = 525 mg q12. DLT = fatigue and muscular weakness 2/5 patients FLT3+ had >50% reduction in blasts
ConclusionesConclusionesMutaciones FLT3 = ventaja proliferativa, mutaciones
clase I, necesidad de otras alteraciones para
leucemogénesis (a diferencia de LMC)
Actividad biológica in vitro e in vivo.
En monoterapia inhibidores de FLT3 no revierten la
LMA (a diferencia de STI en LMC)
Necesidad de combinarlos con quimioterapia (QT
seguida de inhibidor)
Pendientes de resultados.
Ventaja = targeted therapy, buena tolerancia.