Diagno ´ stico y tratamiento Sı ´ndromes lipodistro ´ ficos infrecuentes Uncommon lipodystrophic syndromes Cristina Guillı ´n-Amarelle a,b , Sofı ´a Sa ´ nchez-Iglesias b y David Arau ´ jo-Vilar a,b, * a Servicio de Endocrinoloxı´a e Nutricio ´n, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, Departamento de Medicina, Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago-Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Corun ˜a, Espan ˜a b Grupo de Patoloxı´a Molecular-UETeM, CIMUS, Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Corun ˜a, Espan ˜a Introduccio ´n Las lipodistrofias son trastornos caracterizados por una pe ´ rdida total o parcial del tejido adiposo. En ocasiones, la pe ´ rdida de grasa en ciertas regiones del cuerpo se acompan ˜a de un incremento de la misma en otras 1 . Excluyendo la lipodistrofia asociada al tratamiento con fa ´ rmacos antirretrovirales en el sida, el resto de los sı ´ndromes lipodistro ´ ficos son extremadamente infrecuentes. Su prevalencia se estima entre 1:40.000 y unas pocas decenas, segu ´n los subtipos. Por otra parte, la mayorı ´a de los casos tienen su inicio en el nacimiento, infancia o adolescencia, y suponen un reto diagno ´ stico para el clı ´nico, dada su baja prevalencia. Clasificacio ´n La pe ´ rdida de grasa puede ser generalizada, parcial o localizada, y estos cuadros pueden ser gene ´ ticos o adquiridos (tabla 1). Diagno ´ stico El diagno ´ stico de los sı ´ndromes lipodistro ´ ficos descansa en una minuciosa evaluacio ´n clı ´nica, fundamentalmente dirigida a la extensio ´n de la pe ´ rdida del tejido adiposo, la edad de inicio, la progresio ´n de la pe ´ rdida de grasa y, en el caso de las formas parciales, la identificacio ´n de las a ´ reas corporales de lipohiper- trofia. Es relativamente frecuente observar en las extremidades lipoatro ´ ficas un marcado resalte del a ´ rbol venoso (flebomegalia), ası ´ como una apariencia de hipermuscularidad que, en ocasiones, se corresponde con una franca hipertrofia muscular. Debido a la frecuente asociacio ´n con una situacio ´n de resistencia grave a la insulina (RI), no es infrecuente la presencia de acantosis nigricans, incluso en a ´ reas corporales poco habituales (por ejemplo, el abdomen), y en las formas ma ´s graves se suele observar distensio ´n abdominal, consecuencia de la esteatosis hepa ´ tica. Ciertos signos clı ´nicos son caracterı ´sticos de determinados subtipos de lipodis- trofia y pueden ayudar al diagno ´ stico, como son los rasgos acromegaloides en el caso del sı ´ndrome de Berardinelli-Seip, o signos de envejecimiento prematuro (estos u ´ ltimos, en los sı ´ndromes progeroides). Aunque no aparecen en todas las formas, las alteraciones metabo ´ licas (diabetes mellitus, hipertrigliceride- mia) y la esteatohepatitis no alcoho ´ lica no son infrecuentes. La presencia de cuadros clı ´nicos semejantes en la familia del paciente resulta de gran ayuda en las formas gene ´ ticas, sobre todo en las autoso ´ micas dominantes, pero tambie ´n en los sı ´ndromes recesi- vos, debie ´ ndose investigar la existencia de consanguinidad. En los cuadros gene ´ ticos, el diagno ´ stico de certeza lo proporcionan los estudios moleculares, siempre que se trate de mutaciones ya conocidas, aunque en ma ´s del 50% de los casos no se logra identificar el gen responsable. Evaluacio ´n de la historia natural, el morfotipo y la distribucio ´n del tejido adiposo Lipodistrofias generalizadas Lipodistrofia conge ´nita generalizada o sı´ndrome de Berardinelli-Seip La lipodistrofia conge ´ nita generalizada (LCG) 1,2 es un trastorno autoso ´ mico recesivo que se diagnostica en el momento del nacimiento o en el primer an ˜o de vida. Estos nin ˜os presentan unas manifestaciones clı ´nicas caracterı ´sticas: ausencia generali- zada de tejido adiposo, facies tosca y triangular, musculatura bien definida que les confiere un aspecto hercu ´ leo, flebomegalia y abdomen distendido en relacio ´n con la hepatomegalia (fig. 1). La Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx I N F O R M A C I O ´ N D E L A R T I ´ C U L O Historia del artı´culo: Recibido el 22 de enero de 2014 Aceptado el 27 de febrero de 2014 On-line el xxx * Autor para correspondencia. Correo electro ´nico: [email protected](D. Arau ´ jo-Vilar). G Model MEDCLI-2941; No. of Pages 8 Co ´ mo citar este artı ´culo: Guillı ´n-Amarelle C, et al. Sı ´ndromes lipodistro ´ ficos infrecuentes. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.02.024 ww w.els evier.es /med ic in ac lin ic a http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.024 0025-7753/ß 2014 Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
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Diagnostico y tratamiento
Sındromes lipodistroficos infrecuentes
Uncommon lipodystrophic syndromes
Cristina Guillın-Amarelle a,b, Sofıa Sanchez-Iglesias b y David Araujo-Vilar a,b,*a Servicio de Endocrinoloxıa e Nutricion, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, Departamento de Medicina, Instituto de
Investigaciones Sanitarias de Santiago-Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruna, Espanab Grupo de Patoloxıa Molecular-UETeM, CIMUS, Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruna, Espana
I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O
Historia del artıculo:
Recibido el 22 de enero de 2014
Aceptado el 27 de febrero de 2014
On-line el xxx
ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a
Introduccion
Las lipodistrofias son trastornos caracterizados por una perdidatotal o parcial del tejido adiposo. En ocasiones, la perdida de grasaen ciertas regiones del cuerpo se acompana de un incremento dela misma en otras1.
Excluyendo la lipodistrofia asociada al tratamiento confarmacos antirretrovirales en el sida, el resto de los sındromeslipodistroficos son extremadamente infrecuentes. Su prevalenciase estima entre 1:40.000 y unas pocas decenas, segun los subtipos.Por otra parte, la mayorıa de los casos tienen su inicio en elnacimiento, infancia o adolescencia, y suponen un reto diagnosticopara el clınico, dada su baja prevalencia.
Clasificacion
La perdida de grasa puede ser generalizada, parcial o localizada,y estos cuadros pueden ser geneticos o adquiridos (tabla 1).
Diagnostico
El diagnostico de los sındromes lipodistroficos descansa enuna minuciosa evaluacion clınica, fundamentalmente dirigida a laextension de la perdida del tejido adiposo, la edad de inicio, laprogresion de la perdida de grasa y, en el caso de las formasparciales, la identificacion de las areas corporales de lipohiper-trofia. Es relativamente frecuente observar en las extremidadeslipoatroficas un marcado resalte del arbol venoso (flebomegalia),ası como una apariencia de hipermuscularidad que, en ocasiones,se corresponde con una franca hipertrofia muscular. Debido a la
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frecuente asociacion con una situacion de resistencia grave a lainsulina (RI), no es infrecuente la presencia de acantosis nigricans,incluso en areas corporales poco habituales (por ejemplo, elabdomen), y en las formas mas graves se suele observar distensionabdominal, consecuencia de la esteatosis hepatica. Ciertos signosclınicos son caracterısticos de determinados subtipos de lipodis-trofia y pueden ayudar al diagnostico, como son los rasgosacromegaloides en el caso del sındrome de Berardinelli-Seip, osignos de envejecimiento prematuro (estos ultimos, en lossındromes progeroides). Aunque no aparecen en todas las formas,las alteraciones metabolicas (diabetes mellitus, hipertrigliceride-mia) y la esteatohepatitis no alcoholica no son infrecuentes. Lapresencia de cuadros clınicos semejantes en la familia del pacienteresulta de gran ayuda en las formas geneticas, sobre todo en lasautosomicas dominantes, pero tambien en los sındromes recesi-vos, debiendose investigar la existencia de consanguinidad.
En los cuadros geneticos, el diagnostico de certeza loproporcionan los estudios moleculares, siempre que se trate demutaciones ya conocidas, aunque en mas del 50% de los casos no selogra identificar el gen responsable.
Evaluacion de la historia natural, el morfotipo y la distribuciondel tejido adiposo
Lipodistrofias generalizadas
Lipodistrofia congenita generalizada o sındrome de Berardinelli-Seip
La lipodistrofia congenita generalizada (LCG)1,2 es un trastornoautosomico recesivo que se diagnostica en el momento delnacimiento o en el primer ano de vida. Estos ninos presentanunas manifestaciones clınicas caracterısticas: ausencia generali-zada de tejido adiposo, facies tosca y triangular, musculatura biendefinida que les confiere un aspecto herculeo, flebomegalia yabdomen distendido en relacion con la hepatomegalia (fig. 1). La
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hypoplasia, deafness, progeroid features and lipodystrophy; SHORT: short stature,
hiperextensibility of joints, ocular depresion, Rieger (ocular and dental), anomaly, and
teething delay.
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hernia umbilical es frecuente. La velocidad de crecimiento estaacelerada, aunque la talla final estara en consonancia con laparental. Tambien es frecuente la hipertricosis (fig. 1 F), si bientiende a desaparecer con el paso del tiempo. Dependiendo de loscasos, es habitual observar acantosis nigricans, que suele empeorarcon los anos. Con el tiempo suelen aparecer acrocordones,generalmente en el cuello y las axilas (fig. 1 E). Aunque puedenmanifestarse en los primeros meses problemas de succion, elapetito caracterısticamente es voraz. La ausencia de grasa afectatanto a la subcutanea como a la visceral, mientras que la grasamecanica y retroorbitaria estara presente segun los subtipos. Amedida que van creciendo, los rasgos faciales tienden a acentuarse,adquiriendo una apariencia acromegaloide (fig. 1 B y C).Igualmente, el aspecto herculeo empeora con la edad, siendohabitual la hipertrofia muscular, sobre todo en los gemelos(fig. 1 G).
El pronostico esta condicionado por las complicacioneshepaticas, metabolicas y cardıacas. Sin tratamiento, los pacientes
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pueden fallecer precozmente en relacion con pancreatitis agudagrave, y antes de los 60 anos en relacion con las complicaciones dela diabetes o de la cirrosis.
Lipodistrofia generalizada adquirida o sındrome de Lawrence
Tıpicamente se reconoce durante la infancia o adolescencia, confrecuencia despues de un proceso infeccioso, con una perdidaprogresiva de tejido adiposo que afecta a la cara, las extremidades,las nalgas y el abdomen, con cambios variables en la grasaintraabdominal (fig. 2); los depositos retroorbitarios e intrame-dulares estan conservados, y la perdida de grasa en palmas yplantas es variable. La perdida del tejido adiposo puede ser rapida(semanas) o prolongarse a lo largo de los anos con perıodos deestancamiento. Desde la infancia, los individuos afectadospresentan apetito voraz, acantosis nigricans y esteatosis hepatica,pudiendo desarrollar tambien diabetes mellitus (fig. 2 B, C y F). Lalipodistrofia generalizada adquirida (LGA) ha sido clasificadabasandose fundamentalmente en los atributos clınicos3: LGAasociada a trastornos autoinmunitarios (�25% de los casos),LGA asociada a paniculitis (�25% de los casos) y la forma idiopatica(�50%). En una cuarta parte de los casos, la paniculitis (que sepresenta clınicamente como nodulos inflamatorios subcutaneos)precede a la perdida de grasa. La forma autoinmunitaria se asociacon enfermedades como la dermatomiositis juvenil y la hepatitisautoinmunitaria, lo que demuestra que la LGA es una enfermedadautoinmunitaria por sı misma, y en algunos pacientes se handetectado niveles bajos de C44.
Lipodistrofias parciales
Lipodistrofia parcial familiar
Se trata, en la mayorıa de los casos, de un trastorno autosomicodominante, por lo que la identificacion de familiares con el mismofenotipo resulta crıtica en el diagnostico. Debido a la particulardistribucion del tejido adiposo y a la edad de aparicion, los varonesafectados se suelen diagnosticar a partir de las mujeres de lafamilia1,2,5.
Caracterısticamente, las pacientes con lipodistrofia parcialfamiliar (LDPF) inician el fenotipo durante la pubertad, princi-palmente en la forma clasica o enfermedad de Dunnigan (LDPF tipo2), ligada a mutaciones en LMNA. No obstante, se han descritopacientes en los que la perdida de grasa se inicio en la edad adulta,generalmente asociadas a mutaciones en PPARG (LDPF tipo 3).
La perdida de tejido adiposo afecta a las extremidades, lasnalgas y las caderas, mientras que se observa una acumulacion degrasa en la cara, la sotabarba, las axilas y la region interescapular,aunque en ciertos subtipos (LDPF tipo 3) la acumulacion facial degrasa es menos frecuente. Los depositos subcutaneos en el troncoson variables, mientras que la grasa visceral esta preservada (fig. 3).En la enfermedad de Kobberling (LDPF tipo 1) hay una francaacumulacion de grasa subcutanea troncular y las pacientes suelenser obesas.
La ausencia de grasa en los pacientes con LDPF les confiere unaspecto de hipermuscularidad, y las venas superficiales se hacenmuy visibles. La presencia de RI es precoz6, y su gravedad va acondicionar la aparicion de acantosis nigricans.
Lipodistrofia parcial adquirida o sındrome de Barraquer-Simons
El cuadro suele iniciarse durante la infancia o la adolescencia,aunque se han descrito casos de aparicion en la edad adulta, siendomucho mas frecuente en mujeres (8:1)7. Los individuos afectadospresentan perdida del tejido adiposo en la cara, el cuello, lasextremidades superiores, el torax y la mitad superior del abdomen,en una progresion cefalocaudal (fig. 4)5. Los depositos de grasa engluteos, caderas y extremidades inferiores (incluyendo plantas) seconservan o incluso son excesivos, sobre todo en las mujeres. La
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Figura 1. Lipodistrofia congenita generalizada (LCG) o sındrome de Berardinelli-Seip. A. Nina de 8 anos de origen pakistanı con LCG tipo 1 (por mutacion en AGPAT2). B. Varon
de 22 anos con LCG tipo 2 (por mutacion en BSCL2). C. Facies acromegaloide en 2 pacientes con LCG tipo 2 de 11 y 22 anos, respectivamente. D. LCG tipo 2 en una nina de 11
meses con facies caracterıstica, abdomen distendido por hepatomegalia y hernia umbilical. E. Acantosis nigricans y acrocordones en un paciente con LCG tipo 2. F.
Hipertricosis extensa en una nina de 11 meses con LCG tipo 2. G. Hipertrofia muscular y flebomegalia en un paciente de 22 anos con LCG tipo 2.
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perdida de grasa en las palmas es variable, pero no se ha informadode perdida de grasa retroorbitaria ni medular. Este trastorno se haasociado con frecuencia a enfermedades autoinmunitarias como ellupus eritematoso sistemico, la dermatomiositis, la hipocomple-
Figura 2. Lipodistrofia generalizada adquirida o sındrome de Lawrence. A. Evolucion fen
anos, afectando a las extremidades inferiores y las nalgas, extendiendose progresivamen
nigricans en la axila de esta paciente. C. Distension abdominal por hepatomegalia y her
perdida de grasa en el tronco, las nalgas y las extremidades.
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mentemia y la glomerulonefritis membranoproliferativa, afec-tando esta ultima a una quinta parte de los pacientes. Los sujetoscon enfermedad renal desarrollan lipodistrofia mas precozmenteque los que no la padecen. Mas del 80% de los pacientes tienen
otıpica de una nina con sındrome de Lawrence. La perdida de grasa comenzo a los 3
te al tronco y, finalmente, a la cara, aunque de forma menos acusada. B. Acantosis
nia umbilical en esta paciente. D. Flebomegalia en las extremidades. E-G. Marcada
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Figura 3. Lipodistrofia parcial familiar (LDPF). A. LDPF tipo 1 o enfermedad de Kobberling. La perdida de grasa es evidente en las extremidades inferiores y las nalgas, pero hay
una acumulacion de la misma en la cara, el cuello, la espalda y el abdomen. Esta paciente presenta diabetes mellitus, hipertrigliceridemia e hipoleptinemia relativa. B. LDPF
tipo 2 o enfermedad de Dunnigan (mutacion en LMNA). La perdida de grasa es mayor que en otros subtipos de LDPF. C. LDPF tipo 3 (por mutacion en PPARG). D. Hipertrofia de
gemelos en una paciente con enfermedad de Dunnigan. E y F. Acantosis nigricans en una paciente con enfermedad de Dunnigan.
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valores bajos de C3 y presentan una elevacion del factor nefrıticoC3, que contribuye a confirmar el diagnostico de certeza. Ciertasenfermedades autoinmunitarias o infecciosas podrıan actuar comodesencadenantes de esta afeccion1,2,7.
El pronostico esta condicionado por el avance de enfermedadrenal cuando esta esta presente, o por las complicaciones
5 años 6.5 años
7 años 8 años
9 años 10 años
A B
Figura 4. Lipodistrofia parcial adquirida (LPA) o sındrome de Barraquer-Simons. A.
Evolucion de la perdida de grasa en una paciente de los 5 a los 10 anos. La perdida de
grasa comenzo a los 6 anos y medio, poco despues de padecer una neumonıa
bacteriana, afectando inicialmente a la cara. B. LPA en una nina de 10 anos y medio:
la perdida de grasa afecto inicialmente a la cara y el cuello, extendiendose
posteriormente a la cintura escapular. A esa edad la paciente no presento ninguna
otra complicacion, si bien los valores de complemento C3 fueron bajos.
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cardiovasculares del sındrome metabolico, aunque estas ultimasson mucho menos frecuentes que las observadas en otras formasde lipodistrofia.
Lipodistrofias localizadas
Las lipodistrofias localizadas se presentan como perdidas focalesde grasa subcutanea, causando una o mas depresiones en la piel. Enalgunos pacientes pueden estar afectadas areas grandes contiguas odiferentes areas parcheadas en cualquier region del cuerpo. Lalipodistrofia localizada habitualmente esta relacionada con inyec-ciones subcutaneas de diferentes farmacos, paniculitis, presion uotros mecanismos (tabla 1)8.
Sındromes de envejecimiento prematuro
Progeria de Hutchinson-Gilford
Esta es la forma clasica de envejecimiento prematuro y estaasociada a mutaciones heterocigotas de novo en LMNA. Laenfermedad caracterısticamente comienza a manifestarse despuesdel primer ano de vida. Los pacientes presentan retraso en elcrecimiento, talla baja, alopecia, osteolisis, caracterısticas deenvejecimiento facial, rigidez articular, anormalidades en ladenticion, nariz aguilena, voz de pito, osteoporosis y lipodistrofiageneralizada que afecta a las extremidades, la cara y el tronco, peropreservandose los depositos intraabdominales (fig. 5). Los pacien-tes suelen fallecer antes de los 15 anos en relacion con infarto demiocardio o ictus9.
Displasia mandibuloacral
La displasia mandibuloacral (DMA) es un trastorno autosomicorecesivo extremadamente raro que aparece en la primera infancia yque se caracteriza por multiples anomalıas esqueleticas (acroos-teolisis, resorcion de las clavıculas e hipoplasia mandibular, queocasionan retrognatia y hombros caıdos), caracterısticas proge-roides (atrofia cutanea con marcada vasculatura superficial ehiperpigmentacion moteada, nariz aguilena delgada y perdida decabello), retraso de la denticion y del cierre de las fontanelas,apinamiento dental y rigidez articular. La lipodistrofia puede ser de
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Figura 5. Sındromes de envejecimiento prematuro asociados a lipodistrofia generalizada. A-D. Sındrome progeroide atıpico por mutacion de novo en LMNA en un nino de 11
anos, en el que se aprecia (A) la perdida generalizada y grave de grasa corporal. Este nino desarrollo diabetes mellitus, hipertrigliceridemia y esteatohepatitis no alcoholica
precozmente, en la actualidad correctamente controladas con leptina recombinante humana. B. La ausencia de grasa en las plantas de este paciente condiciono una
seudoluxacion del tarso que limita su deambulacion. C. Papulas leucomelanodermicas en la axila. D. Cambios esclerodermatosos en el dorso de las manos. E y F. Mujer de 16
anos con progeria de Hutchinson-Gilford. En ambas fotografıas se observa la ausencia generalizada de grasa subcutanea con rasgos fenotıpicos caracterısticos: talla baja
(115 cm), alopecia generalizada, nariz picuda, retrognatia, aspecto envejecido y lesiones leucomelanodermicas que afectan al cuello, el tronco y las extremidades inferiores. La
paciente no presento diabetes mellitus, pero sı resistencia grave a la insulina, hipertrigliceridemia y esteatohepatitis no alcoholica. Esta paciente fallecio a los 16 anos por un
infarto agudo de miocardio.
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2 tipos: A (parcial, con perdida de grasa en las extremidadesconservando la del cuello y el tronco) y B (generalizada)10,11.
Sındrome de Werner
Cuadro recesivo caracterizado por talla baja y caracterısticasprogeroides de inicio tardıo (segunda infancia-adolescencia), talescomo encanecimiento prematuro, cataratas, signos cutaneos deesclerodermia y osteoporosis. Ademas, estos pacientes presentanlipodistrofia que afecta al tronco, la cara y las extremidades, vozaguda, cara de pajaro con nariz picuda, hipogonadismo, atrofiamuscular de extremidades, calcificacion de los vasos sanguıneos ymuerte prematura (tercera-cuarta decada) en relacion conenfermedad cardiovascular o cancer. El habito caracterıstico estalla baja, aspecto envejecido, extremidades delgadas y troncorobusto12.
Sındrome de Werner atıpico y otros sındromes progeroides asociados a
mutaciones en LMNA
Ciertas mutaciones de sentido equivocado en heterocigosis y,generalmente, de novo, en el gen LMNA dan lugar a cuadros deenvejecimiento prematuro diferentes a la clasica Hutchinson-
Gilford progeria syndrome (HGPS, «sındrome de progeria deHutchinson-Gilford»). En todos estos cuadros la lipodistrofia estapresente, aunque en grado variable, desde formas generalizadashasta parciales que afectan solo a los extremos distales de losmiembros.
El denominado sındrome de Werner atıpico muestra una clınicasuperponible a la forma clasica de este cuadro, aunque con algunasdiferencias13. En general, el inicio de los primeros signos(encanecimiento precoz) suele ser a edades mas tempranas, y laprogresion de la enfermedad es mas acelerada en las formasatıpicas que en la forma clasica. Tambien se han descrito casos
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asociados a dislipidemia, hepatoesplenomegalia, miocardiopatıa,contracturas articulares y papulas leucomelanodermicas; noobstante, la heterogeneidad fenotıpica es grande. En terminosgenerales, estos pacientes presentan en comun talla baja,encanecimiento prematuro, lipodistrofia y aspecto avejentado.
El sındrome progeroide atıpico (SPA) se relaciona con mutacionesen LMNA, la mayorıa, de novo en heterocigosis14. Estos pacientespresentan signos progeroides como talla baja, nariz picuda,encanecimiento prematuro, alopecia parcial y voz de pito, ademasde lesiones cutaneas (hipopigmentacion moteada y cambiosesclerodermatosos, sobre todo en el dorso de las manos y los pies),pero no acantosis nigricans. Otras caracterısticas que puedenaparecer son: hipoplasia mandibular, resorcion clavicular leve,acroosteolisis, apinamiento dentario y paladar ojival. Muchospacientes presentan contracturas que afectan a codos, munecas,rodillas y tobillos. En mas del 50% de los casos se han descritotambien valvulopatıas, y en nuestra experiencia, un caso demiocardiopatıa dilatada grave que requirio trasplante cardıaco(fig. 5). La lipodistrofia es de grado variable, entre generalizada ygrave a solo parcial, afectando a las extremidades, y la grasa medularesta siempre conservada. Aunque el fenotipo es heterogeneo,presenta caracterısticas que lo distinguen del HGPS y de la DMA.En contraste con estos 2 sındromes, en el SPA no hay acroosteolisis oes mınima, afectando a las falanges distales, y la hipoplasiamandibular es rara y leve. La alopecia es poco importante. Elcomienzo de las manifestaciones clınicas es mas tardıo que enla HGPS o la DMA, y, por lo menos con respecto a la HGPS, lasupervivencia es mayor.
Sındrome de progeria de Nestor-Guillermo
Se trata de un trastorno autosomico recesivo que comienza amanifestarse a partir de los 2 anos, con retraso en el crecimiento,
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talla baja, alopecia parcial, pero conservando cejas y pestanas,protrusion ocular, lipodistrofia generalizada, osteolisis grave queafecta a la mandıbula, las clavıculas, las costillas y las falanges,apinamiento dentario, rigidez articular, retraso en el cierre de lasfontanelas, perdida del puente nasal, apariencia envejecida con pielseca y arrugada, pigmentacion moteada, escoliosis grave yvalvulopatıas. Los estudios analıticos solo revelaron deficit devitamina D2 e hipoleptinemia grave. A diferencia del HGPS y laDMA, estos pacientes no presentaron alteraciones metabolicas,esteatosis hepatica ni aterosclerosis15.
Sındrome progeroide neonatal
Tambien denominado sındrome de Wiedemann-Rautens-trauch, este cuadro sigue un patron de herencia autosomicorecesivo, aunque sus bases moleculares son desconocidas hasta lafecha. Los ninos afectados presentan caracterısticas progeroidesdesde el nacimiento, lipodistrofia generalizada y deformidadescraneales16.
Sındrome de mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features and
lipodystrophy
Trastorno caracterizado por hipoplasia mandibuloacral, sor-dera, manifestaciones progeroides, testes no descendidos, hipo-gonadismo masculino y lipodistrofia generalizada. Algunasmujeres presentan escaso desarrollo mamario. Este sındrome estacausado por mutaciones de novo en heterocigosis en el genPOLD117.
Sındromes de autoinflamacion, lipodistrofia y dermatosis
Sındrome de Nakajo-Nishimura
Cuadro que se inicia en la primera infancia en forma de eritemapernio y nudoso, cara adelgazada, atrofia parcial lipomuscular,dedos largos, crisis febriles y contracturas articulares. Puedenpresentar anemia microcıtica, hepatoesplenomegalia, calcificacionde los ganglios de la base e hipergammaglobulinemia18.
Sındrome de joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia,
and panniculitis-induced lipodystrophy
Caracterizado por contracturas articulares, atrofia muscular,anemia microcıtica y lipodistrofia generalizada inducida porpaniculitis. Otras caracterısticas son fiebre intermitente, hiper-gammaglobulinemia, aumento de la velocidad de sedimentacion,hepatoesplenomegalia y calcificacion de los ganglios de la base19.
Sındrome de chronic atypical neutrophilic dermatosis with
lipodystrophy and elevated temperature syndrome
Cuadro recesivo que se inicia en la infancia con fiebresrecurrentes y placas anulares violaceas en los parpados y loslabios, evolucionando a lo largo de la infancia a una perdida degrasa subcutanea en la cara y las extremidades superiores.Presentan tambien hepatoesplenomegalia, artralgias, anemiamicrocıtica, aumento de la velocidad de sedimentacion ycalcificaciones en los ganglios de la base20.
Parece razonable deducir que estos 3 sındromes, todos ellosasociados a mutaciones en PSMB8, son variantes clınicas del mismotrastorno.
Complicaciones metabolicas y hepaticas
En general, las complicaciones metabolicas asociadas a estoscuadros son tanto mas graves cuanto mayor es la perdida de tejidoadiposo. La mayorıa de los cuadros lipodistroficos cursan conhipertrigliceridemia, que cuando es grave puede ocasionar episodiosde pancreatitis aguda y/o xantomas eruptivos, y colesterol unido alipoproteınas de alta densidad bajo. La RI suele asociarse con
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alteraciones en el metabolismo de la glucosa que van desde laglucemia basal alterada, la intolerancia a la glucosa o la diabetesgestacional, hasta la diabetes mellitus no cetosica franca, que es muyhabitual en las lipodistrofias generalizadas, sobre todo despues de laprimera decada de la vida. En general, el control de la diabetes sueleser difıcil. La esteatohepatitis no alcoholica es frecuente, pudiendoevolucionar a cirrosis hepatica en la edad adulta en las lipodistrofiasgeneralizadas. Las concentraciones plasmaticas de leptina yadiponectina van de ser casi indetectables en las lipodistrofiasgeneralizadas, a ser bajas en las formas parciales en relacion con elındice de masa corporal.
Complicaciones cardiovasculares
Como es de esperar, la asociacion de dislipidemia aterogena ydiabetes mellitus aumenta el riesgo cardiovascular de estospacientes21. Ademas, el 25% de los enfermos con LCG tipo 2(por mutaciones en BSCL2) presenta miocardiopatıa hiper-trofica, mientras que la LCG tipo 4, por mutaciones en PTRF, seasocia a trastornos del ritmo que incluyen QT prolongado,taquicardia ventricular inducida por ejercicio y muerte subita22.En algunos pacientes con LDPF tipo 2 (por mutaciones en LMNA) seobservaron valvulopatıas, miocardiopatıa hipertrofica y trastornosdel ritmo cardıaco23.
Complicaciones neurologicas
Ademas de un mayor riesgo de ictus en la mayorıa de estoscuadros, el 80% de los pacientes con LCG tipo 2 presentan retrasomental leve-moderado24, ası como hiperactividad y deficit deatencion durante la primera infancia. Nuestro grupo ha descritorecientemente una variante asociada al gen BSCL2 que cursa con uncuadro neurodegenerativo letal en la segunda infancia25.
Complicaciones musculoesqueleticas
En algunos casos de LCG tipo 1 (por mutaciones en AGPAT2)estan presentes lesiones lıticas focales en los huesos apendicularesdespues de la pubertad, aunque no esta aumentado el riesgo defracturas24,26. La LCG tipo 4 se asocia a otras condiciones, comomiopatıa, mioedema inducido por percusion, estenosis pilorica einestabilidad atlantoaxoidea22,27. La hipertrofia de gemelos es unrasgo caracterıstico, exceptuando los cuadros progeroides, lossındromes autoinflamatorios y el sındrome de Barraquer-Simons2.Recientemente se ha descrito un nuevo subtipo de LDPF asociada adistrofia muscular28, aunque sus bases metabolicas se desconocen.
Otras complicaciones
En la LCG, las mujeres pueden presentar clitoromegalia,sındrome del ovario poliquıstico (SOP), hirsutismo y alteracionesmenstruales, siendo excepcional la gestacion29. La funcion sexualen los varones con estos cuadros es normal y son fertiles, aunque sehan descrito algunos casos de hipogonadismo1,2,29. En la LDPF tipo2 tambien se puede observar SOP, aumento de la tasa de abortos ymuertes perinatales (aunque la capacidad reproductiva esnormal)30, mamas hipoplasicas, manos toscas con dedos cortos,presencia de lipomas encapsulados31 y dolores musculares.
Pruebas complementarias
Aunque la desaparicion del tejido adiposo resulta evidente, esaconsejable confirmar la misma en aquellos pacientes condiagnostico de sospecha de lipodistrofia generalizada o parcial,ademas de con plicometrıa, mediante pruebas de imagen (DEXA,resonancia magnetica). Igualmente, se deben evaluar las posibles
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Sındrome MDPL 615381 19q13.33 POLD1 Heterocigotos, de novo
Sındrome de Nakajo-Nishimura/JMP/CANDLE 256040 6p21.32 PSMB8 Recesiva
CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature syndrome; JMP: joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and
and lipodystrophy; SHORT: short stature, hiperextensibility of joints, ocular depresion, Rieger (ocular and dental), anomaly, and teething delay; SPA: sındromes progeroides atıpicos.
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complicaciones metabolicas mediante las correspondientes deter-minaciones plasmaticas de glucosa basal, hemoglobina A1c ycolesterol fraccionado, ası como las concentraciones de transami-nasas, insulina y leptina en plasma. En los casos de lipodistrofiaparcial adquirida se deberan determinar las concentracionesplasmaticas de complemento C3 y factor nefrıtico C3, ası comola proteinuria y la funcion renal, ademas de vigilar la aparicion deglomerulonefritis mebranoproliferativa.
Las posibles complicaciones cardıacas se deben evaluarmediante EKG/Holter y ecocardiografıa. La ecografıa abdominalpermitira identificar la existencia de esteatosis hepatica.
Diagnostico molecular
Hasta la fecha se han descrito 17 loci asociados a sındromeslipodistroficos infrecuentes (tabla 2). Todos los subtipos de LCGson trastornos recesivos, mientras que los subtipos de LDPF soncuadros dominantes, a excepcion del asociado con CIDEC32. Lossındromes progeroides suelen estar causados por mutaciones de
novo en heterocigosis, aunque hay formas recesivas.
Tratamiento
Estos cuadros no tienen curacion y el tratamiento es el de suscomplicaciones, ademas del cosmetico.
Ya que la recuperacion del tejido adiposo no es posible, lacirugıa plastica puede mejorar la apariencia, pero solo deberıaindicarse una vez completado el desarrollo. Las areas lipohiper-troficas pueden ser tratadas con liposuccion o lipectomıa, aunquela recurrencia es frecuente33, mientras que las lipoatroficas sepueden tratar con trasplante autologo de tejido adiposo, cuando esfactible, o mediante rellenos con ciertos polımeros como el acidopolilactico o geles de poliacrilamida para mejorar la aparienciafacial28. Los pacientes con sındrome de Berardinelli-Seip podrıansometerse a cirugıa facial reconstructiva.
Para mejorar las complicaciones metabolicas a todos lospacientes se les debe aconsejar una dieta baja en grasas de origenanimal y azucares refinados para reducir la hipertrigliceridemia yel riesgo de pancreatitis aguda2,29, pero en ninos y adolescentes nose debe reducir la cantidad de proteınas, y el aporte de calorıasdebe garantizar el adecuado crecimiento y desarrollo. La practicade ejercicio fısico, especialmente el aerobico, es aconsejable para
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mejorar la RI, si bien aquellos pacientes con lipodistrofia asociada amutaciones en LMNA y miocardiopatıa deberıan evitar el ejercicioextenuante.
El tratamiento farmacologico de las complicaciones metabo-licas esta condicionado por la edad de los pacientes. En los ninos,cuando la hipertrigliceridemia es importante (> 500 mg/dl) sepodrıan usar fibratos y acidos grasos n-35,34, y en casos muy gravesse podrıa recurrir a la plasmaferesis para tratar los xantomaseruptivos y reducir el riesgo de pancreatitis35.
En el caso de presentar diabetes mellitus, los unicos farmacosautorizados en la edad pediatrica son la insulina y la metformina.Este ultimo es el farmaco de primera lınea en ninos mayores de12 anos. En mayores de 18 anos se podrıa asociar pioglitazonacomo sensibilizador, teniendo en cuenta que no solo no incrementael tejido adiposo en areas lipoatroficas, sino que puede aumentarloen areas lipohipertroficas. El empleo de secretagogos tradicionalesasociado a metformina solo esta indicado en adultos36. Lo mismoocurre con los agonistas del receptor del GLP1, que en el caso deLDPF podrıan ayudar a perder peso. Muchos pacientes conlipodistrofia generalizada (y no pocos con LDPF) necesitantratamiento insulınico, generalmente a altas dosis. Cuando lasdosis de insulina exceden las 200 UI/dıa, deberıa usarse la insulinaU-50028.
La leptina recombinante humana mejora drasticamente elcontrol metabolico, la hipertrigliceridemia y la esteatosis hepa-tica37, sobre todo en los casos de lipodistrofia generalizada. El usode esta hormona en edades precoces (a partir de los 2 anos) enalgunos casos tambien mejora la apariencia fısica y la acantosisnigricans. Nuestro grupo lleva 5 anos tratando con esta hormona avarios pacientes con lipodistrofias familiares con excelentesresultados en las formas generalizadas. La leptina recombinantehumana ha sido autorizada el pasado ano en Japon (Japanese
Ministry of Health, Labor and Welfare), y mas recientemente por la U.
S. Food and Drug Administration para su utilizacion en la LCG y laLGA, pero aun no por la European Medicines Agency, por lo que suuso en Espana es compasivo. El farmaco es bien tolerado, sin que sehayan descrito efectos adversos importantes, con la excepcion de 3casos de linfoma34 en pacientes con sındrome de Lawrence.
Algunos pacientes adultos con LDPF se han beneficiado de lacirugıa bariatrica, aunque generalmente no tienen un ındice demasa corporal que permita el tratamiento en el Sistema Nacionalde Salud38.
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Financiacion
Este trabajo ha sido parcialmente financiado por la Consellerıade Industria de la Xunta de Galicia (10PXIB208013PR) y por laAsociacion de Familiares y Afectados de Lipodistrofia (AELIP). SSI esbecaria del programa de ayudas a la investigacion de la Diputacionde A Coruna.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.
Agradecimientos
Los autores estan en deuda con los pacientes y sus padres por sucolaboracion para la elaboracion de este manuscrito.
Bibliografıa
1. Garg A. Lipodystrophies: Genetic and acquired body fat disorders. J ClinEndocrinol Metab. 2011;96:3313–25.
2. Vantyghem MC, Balavoine AS, Douillard C, Defrance F, Dieudonne L, Mouton F,et al. How to diagnose a lipodystrophy syndrome. Ann Endocrinol (Paris).2012;73:170–89.
3. Misra A, Garg A. Clinical features and metabolic derangements in acquiredgeneralized lipodystrophy case reports and review of the literature. Medicine(Baltimore). 2003;82:129–46.
4. Savage D, Semple RK, Clatworthy MR, Lyons PA, Morgan BP, Cochran EK, et al.Complement abnormalities in acquired lipodystrophy revisited. J Clin Endocri-nol Metab. 2009;94:10–6.
5. Handelsman Y, Oral EA, Bloomgarden ZT, Brown RJ, Chan JL, Einhorn D, et al. Theclinical approach to the detection of lipodystrophy - An AACE consensusstatement. Endocr Pract. 2013;19:107–16.
6. Araujo-Vilar D, Loidi L, Domınguez F, Cabezas-Cerrato J. Phenotypic genderdifferences in subjects with familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety)due to a nuclear lamin A/C R482W mutation. Horm Metab Res. 2003;35:29–35.
7. Misra A, Peethambaram A, Garg A. Clinical features and metabolic and auto-immune derangements in acquired partial lipodystrophy: Report of 35 Casesand Review of the Literature. Medicine (Baltimore). 2004;83:18–34.
8. Araujo-Vilar D. Lipodistrofias: bases moleculares y manifestaciones clınicas.Endocrinol Nutr. 2003;50:133–44.
9. Merideth MA, Gordon LB, Clauss S, Sachdev V, Smith AC, Perry MB, et al.Phenotype and course of Hutchinson-Gilford progeria syndrome. N Engl JMed. 2008;358:592–604.
10. Novelli G, Muchir A, Sangiuolo F, Helbling-Leclerc A, D’Apice MR, Massart C,et al. Mandibuloacral dysplasia is caused by a mutation in LMNA-encodinglamin A/C. Am J Hum Genet. 2002;71:426–31.
11. Agarwal AK, Fryns JP, Auchus RJ, Garg A. Zinc metalloproteinase, ZMPSTE24, ismutated in mandibuloacral dysplasia. Hum Mol Genet. 2003;12:1995–2001.
12. Domınguez-Gerpe L, Araujo-Vilar D. Prematurely aged children: Molecularalterations leading to Hutchinson-Gilford progeria and Werner syndromes.Curr Aging Sci. 2008;1:202–12.
13. Chen L, Lee L, Kudlow BA, dos Santos HG, Sletvold O, Shafeghati Y, et al. LMNAmutations in atypical Werner’s syndrome. Lancet. 2003;362:440–5.
14. Garg A, Subramanyam L, Agarwal AK, Simha V, Levine B, D’Apice MR, et al.Atypical progeroid syndrome due to heterozygous missense LMNA mutations. JClin Endocrinol Metab. 2009;94:4971–83.
15. Cabanillas R, Cadinanos J, Villameytide JA, Perez M, Longo J, Richard JM, et al.Nestor-Guillermo progeria syndrome: A novel premature aging condition withearly onset and chronic development caused by BANF1 mutations. Am J MedGenet A. 2011;155A:2617–25.
Como citar este artıculo: Guillın-Amarelle C, et al. Sındromes lipod10.1016/j.medcli.2014.02.024
16. Toriello HV. Wiedemann-Rautenstrauch syndrome. J Med Genet. 1990;27:256–7.17. Shastry S, Simha V, Godbole K, Sbraccia P, Melancon S, Yajnik CS, et al. A novel
syndrome of mandibular hypoplasia, deafness, and progeroid features asso-ciated with lipodystrophy, undescended testes, and male hypogonadism. J ClinEndocrinol Metab. 2010;95:E192–7.
18. Kanazawa N. Nakajo-Nishimura syndrome: An autoinflammatory disordershowing pernio-like rashes and progressive partial lipodystrophy. AllergolInt. 2012;61:197–220.
19. Garg A, Hernandez MD, Sousa AB, Subramanyam L, Martinez de Villarreal L, dosSantos HG, et al. An autosomal recessive syndrome of joint contractures,muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-associated lipodystro-phy. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:E58–63.
20. Torrelo A, Patel S, Colmenero I, Gurbindo D, Lendinez F, Hernandez A, et al.Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevatedtemperature (CANDLE) syndrome. J Am Acad Dermatol. 2010;62:489–95.
22. Rajab A, Straub V, McCann LJ, Seelow D, Varon R, Barresi R, et al. Fatal cardiacarrhythmia and long-QT syndrome in a new form of congenital generalizedlipodystrophy with muscle rippling (CGL4) due to PTRF-CAVIN mutations. PLoSGenet. 2010;6:e1000874.
23. Araujo-Vilar D, Lado-Abeal J, Palos-Paz F, Lattanzi G, Bandın MA, Bellido D, et al.A novel phenotypic expression associated with a new mutation in LMNA gene,characterized by partial lipodystrophy, insulin resistance, aortic stenosis andhypertrophic cardiomyopathy. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69:61–8.
24. Van Maldergem L, Magre J, Khallouf TE, Gedde-Dahl Jr T, Delepine M, TrygstadO, et al. Genotype-phenotype relationships in Berardinelli-Seip congenitallipodystrophy. J Med Genet. 2002;39:722–33.
25. Guillen-Navarro E, Sanchez-Iglesias S, Domingo-Jimenez R, Victoria B, Ruiz-Riquelme A, Rabano A, et al. A new seipin-associated neurodegenerativesyndrome. J Med Genet. 2013;50:401–9.
26. Agarwal AK, Simha V, Oral EA, Moran SA, Gorden P, O’Rahilly S, et al. Phenotypicand genetic heterogeneity in congenital generalized lipodystrophy. J ClinEndocrinol Metab. 2003;88:4840–7.
27. Shastry S, Delgado MR, Dirik E, Turkmen M, Agarwal AK, Garg A. Congenitalgeneralized lipodystrophy, type 4 (CGL4) associated with myopathy due tonovel PTRF mutations. Am J Med Genet A. 2010;152A:2245–53.
28. Carboni N, Brancati F, Cocco E, Solla E, D’Apice MR, Mateddu A, et al. Partiallipodystrophy associated with muscular dystrophy of unknown genetic origin.Muscle Nerve. 2013. doi:10.1002/mus.24157.
Valat AS, et al. Fertility and obstetrical complications in women with LMNA-related familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2223–9.
31. Araujo-Vilar D, Victoria B, Gonzalez-Mendez B, Barreiro F, Fernandez-RodrıguezB, Cereijo R, et al. Histological and molecular features of lipomatous andnonlipomatous adipose tissue in familial partial lipodystrophy caused by LMNAmutations. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76:816–24.
32. Rubio-Cabezas O, Puri V, Murano I, Saudek V, Semple RK, Dash S, et al. Partiallipodystrophy and insulin resistant diabetes in a patient with a homozygousnonsense mutation in CIDEC. EMBO Mol Med. 2009;1:280–7.
33. Calderoni DR, Ramos TM, de Castro JR, Kharmandayan P. Surgical managementof phenotypic alterations related to the Dunnigan variety of familial partiallipodystrophy. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2011;64:1248–50.
34. Kwiterovich PO. Recognition and management of dyslipidemia in children andadolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4200–9.
35. Bolan C, Oral EA, Gorden P, Taylor S, Leitman SF. Intensive, long-term plasmaexchange therapy for severe hypertriglyceridemia in acquired generalizedlipoatrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:380–4.
37. Chan JL, Lutz K, Cochran E, Huang W, Peters Y, Weyer C, et al. Clinical effects oflong-term metreleptin treatment in patients with lipodystrophy. Endocr Pract.2011;17:922–32.
38. Utzschneider KM, Trence DL. Effectiveness of gastric bypass surgery in a patientwith familial partial lipodystrophy. Diabetes Care. 2006;29:1380–2.
istroficos infrecuentes. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/
