Laura del Olmo

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TEMA 5: EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Los anticuerpos fijan complementos por su porción Fc de fragmentos constantes

(“cristalizable”). La activación del complemento es una de las funciones efectoras de

los anticuerpos (también la neutralización de virus, etc.).

Introducción histórica

El sistema del Complemento es uno de los componentes del sistema inmune que se

conoce desde hace más tiempo.

- Bordet y Ehrlich se dieron cuenta de que al poner en contacto un suero fresco

con anticuerpos bacterianos e incubarlo a 37º las bacterias se lisaban; pero si lo

incubaban a 56ª las bacterias solo se aglutinaban y no se lisaban.

- Su conclusión fue que los anticuerpos son termoestables, por lo que debía de

haber algún componente más en el suero que fuera termolábil (que se

destruye o altera con facilidad por la acción del calor) y que “completase” la

acción de los anticuerpos para lograr la lisis, y a ese componente sérico fue al

que se denominó COMPLEMENTO.

DEFINICIÓN Y FUNCIÓN PRINCIPAL: LISIS CELULAR

- Es un sistema compuesto por más de 30 proteínas (tanto séricas como de

membrana o de superficie celular) cuya activación en cadena o en cascada

conlleva el ataque a las superficies celulares y culmina con la formación de

poros en las mismas superficies celulares o membranas de las células, lo que

implica su lisis osmótica y muerte.

- Es un componente efector importante de la Inmunidad Innata (aunque hay

que tener en cuenta la conexión que existen entre los 2 tipos de inmunidad).

FUNCIONES ADICIONALES O SECUNDARIAS

1. Favorece la opsonización (función de marcado de bacterias o

microorganismos patógenos que hay que eliminar) mediante la

unión de algunos fragmentos del complemento a receptores o

fragmentos específicos en la superficie de las células fagocíticas:

opsoninas.

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2. Activa a varios tipos celulares, entre los que se encuentran los

mastocitos o células cebadas, que dan lugar a una serie de

reacciones similares a las alérgicas: reacciones

ANAFILOTÓXICAS, y a estos fragmentos se les denomina

ANAFILOTOXINAS.

3. Favorece la eliminación de inmunocomplejos circulantes

fundamentalmente en el hígado y también en el bazo.

4. Favorece la activación de los Linfocitos B.

5. Promueve la fagocitosis, la quimiotaxis (movimiento de las

células mediado por la tracción o repulsión por factores

químicos) y la inflamación.

FUNCIONAMIENTO GENERAL Y NOMENCLATURA DE LAS PROTEÍNAS

DEL COMPLEMENTO

- La mayoría de ellas son elaboradas por el hígado y secretadas al plasma como

proenzimas (en su forma no activa), que para ser activas requieren su escisión

catalítica en 2 fragmentos por otra proteína previa con capacidad enzimática:

a (Anafilotoxina): generalmente es el fragmento de menor tamaño

(salvo en C2) y se comporta como una anafilotoxina (fragmento del

complemento capaz de desencadenar una reacción anafilotóxica a

través de su depósito en la superficie de un mastocito).

¡EXCEPCIÓN! En C2 la escisión en 2 fragmentos dará lugar a un C2b < C2a,

siendo C2a el más grande y el que continúa en la cascada de activación.

b (Básico): generalmente es el fragmento de mayor tamaño y el que

continúa en la cascada de activación.

Por ejemplo, cuando C3 se escinde por la enzima anterior a la cascada,

da lugar a C3a y C3b.

Algunos fragmentos del complemento van a sufrir más de una escisión,

por ejemplo el fragmento C3 se escinde primeramente en C3a y C3b, y

su inhibición total hace que se escinda en más fragmentos inactivos:

C3d, C3g…

- Los componentes activos que se van originando a lo largo de la cascada se

nombran con “una barra sobre ellos” ( ), y los fragmentos inactivos se

denominan con una “i” delante (iC3b).

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En el sistema del complemento y en cualquier aspecto funcional de sistema

inmune existen una serie de elementos reguladores que lo frenan, unos

elementos inhibidores que actúan anulando la funcionalidad de los fragmentos

que se generan.

- Los fragmentos de C3 y C4 tienen receptores celulares en las membranas

celulares que se denominan CR1, CR2, CR3 y CR4. Esto se debe a la vía común.

Los receptores celulares de los fragmentos C3d y C3g no serán tan activos

como los de C3a y C3b.

- Los componentes de la vía alternativa se denominan “factor + una letra (A, B,

C, D…)”.

- Los complementos se activan y funcionan EN CASCADA (efecto de

amplificación): la activación de un complemento activa al siguiente y se va

amplificando el efecto.

VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO: (1) CLÁSICA, (2)

ALTERNATIVA Y (3) VÍA DE LAS LECTINAS O DE LAS MBL

Como ya hemos explicado, el complemento es un conjunto de proteínas séricas que se

pueden encontrar circulando libres por el suero y también formando parte de las

membranas, pero el complemento se va a activar en su forma circulante: las

proteínas séricas circulantes son las que se activan unas a otras en cascada (la

activación de la primera de ellas pone en marcha al resto, atribuyéndoles una

capacidad activadora de la siguiente proteína…) y lo hacen a través de 3 vías cuyo

objetivo final es lograr la lisis bacteriana:

1) VÍA CLÁSICA: solo se activa si hay anticuerpos, es decir, solo si hay un

reconocimiento del anticuerpo por su antígeno (complejos antígeno-

anticuerpo) se podrá desencadenar la cascada del complemento por la vía

clásica.

2) VÍA ALTERNATIVA: amplifica la vía clásica porque utiliza como sustrato su

producto C3b presente en las superficies bacterianas.

3) VÍA DE LAS LECTINAS O VÍA DE LAS MBL (Lectina unidora de Manosa):

reconoce restos de azúcares (como manosa) situados en células no humanas

(bacterias, hongos…).

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Las 3 vías confluyen en un punto común (C3) y finalizan con la

formación de un sistema molecular denominado COMPLEJO DE

ATAQUE A LA MEMBRANA (MAC), que es el que ejecuta la LISIS

BACTERIANA o patógena (de la célula “extraña”).

Las 3 vías de activación del complemento (clásica, alternativa y de

las lectinas) van a confluir en C3. La vía de las lectinas confluye en

un paso previo (C4 C3).

1) VÍA CLÁSICA

¡IMPORTANTE! No se activa al complemento por la vía clásica si no

hay un reconocimiento previo del anticuerpo por su antígeno.

Para que el complemento se active por la vía clásica debe ocurrir la presencia de los

anticuerpos y que estos estén reconociendo a su antígeno formando el complejo

antígeno-anticuerpo.

1. Cuando el anticuerpo se deposita sobre el antígeno o cuando los anticuerpos

están unidos a antígenos, van a unir (por su región Fc o cristalizable) al

complejo trinuclear C1 (formado por 3 proteínas: C1Q, C1R y C1S) o éste va a

hacer contacto con ellos, lo que provoca el depósito de una molécula de C4

(proteína que estaba en el medio) que es escindida enzimáticamente en 2

fragmentos:

C4a: fragmento pequeño que queda libre y que va a actuar como

anafilotoxina (la menos potente).

C4b: fragmento grande con capacidad catalítica que continúa en la

cascada de activación quedándose pegado a la estructura anterior.

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2. La rotura de C4 hace que C4b adquiera capacidad enzimática o catalítica, la

cual ejercita sobre C2 (para activarla) dando lugar a otros 2 fragmentos:

*C2a*: fragmento grande que queda unido a toda la estructura anterior

(fundamentalmente a C4b) para continuar con la cascada. Recordemos

que se trata de una excepción ya que generalmente los fragmentos

grandes y catalíticos son los “b”.

C2b: fragmento pequeño que queda libre.

3. Así, tras las 2 escisiones anteriores se ha formado el complejo molecular C4b-2a

(con una barra encima para indicar que es activo y que tiene capacidad

enzimática) denominado CONVERTASA DE C3 porque tiene capacidad catalítica

sobre C3, escindiéndolo a su vez en 2 fragmentos:

C3a: fragmento pequeño libre con gran capacidad anafilotóxica.

C3b: fragmento grande que se pega al complejo molecular anterior y

forma el complejo C4b-2a-3b denominado CONVERTASA DE C5 porque

tiene capacidad para catalizar y activar al siguiente componente de la

cascada, a la molécula C5.

VÍA CLÁSICA: C1 C4: C4a y C4b C2: C2b y C2a = C4b-2a

(CONVERTASA DE C3) C3: C3a y C3b = C4b-2a-3b (CONVERTASA DE C5)

C5

La mayoría de los fragmentos pequeños (C4a y C3a) que quedan libres

adquieren capacidad anafilotóxica en mayor o menor grado: C3a > C4a (C3a

tiene mayor actividad anafilotóxica que C4a).

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2) VÍA ALTERNATIVA: 2 fases (reposo y amplificación)

- Sus componentes se denominan “factores + una letra” y son exclusivos de esta

vía.

- Es una vía que está permanentemente en activación, y esta activación sucede

de manera espontánea en el suero, aunque es de bajo nivel o baja intensidad.

1. La activación del complemento por la vía alternativa produce la escisión

permanente de C3 en: C3a y C3b.

2. El fragmento grande C3b es capaz de escindir al factor B (componente del

complemento exclusivo de la vía alternativa) en 2 fragmentos: Ba y Bb, dando

lugar al complejo C3bBb denominado CONVERTASA DE C3 POR LA VÍA

ALTERNATIVA.

3. La CONVERTASA DE C3 POR LA VÍA ALTERNATIVA (C3bBb) forma un bucle y es

capaz de escindir más moléculas de C3 cuyos fragmentos quedan incorporados

en este complejo, y así sucesivamente se va activando el complemento por la

vía alternativa.

VÍA ALTERNATIVA: C3 C3a y C3b FACTOR B: Ba y Bb = C3bBb

(CONVERTASA DE C3 POR LA VÍA ALTERNATIVA)

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VÍA ALTERNATIVA: 2 FASES

I. FASE DE REPOSO: está sucediendo de forma permanente en nuestro

suero en condiciones de salud (normales) y C3 se destruye

rápidamente por hidrólisis (con moléculas de agua).

En ausencia de patógenos estas activaciones del complemento de baja intensidad

conducen a la destrucción inmediata de C3 por hidrólisis (se escinde rápidamente con

agua).

II. FASE DE AMPLIFICACIÓN: solo sucede en presencia de patógenos

(bacterias o restos antigénicos) y conduce hasta C5. Si donde está

sucediendo esta vía aparece una bacteria o un resto antigénico, no dará

tiempo a que el C3 se combine con moléculas de agua para escindirse,

por tanto se fragmentará y se irá depositando sobre la pared

bacteriana donde C3 es más estable y donde podrá elongarse para

formar la CONVERTASA DE C3 POR LA VÍA ALTERNATIVA y finalizar con

la lisis del patógeno.

Los fragmentos C3b se depositan sobre la bacteria o resto antigénico y entonces la

incorporación del factor B será mucho más rápida e intensa, lo que permitirá la

elongación de C3 hasta formar las CONVERTASAS DE C3 POR LA VÍA ALTERNATIVA

(C3bBb), que van a romper más C3 e incorporar C3b al complejo (elongación) y esas

moléculas elongadas tienen capacidad de activar a C5 y de continuar hacia la vía

terminal de activación del complemento que finaliza con la lisis bacteriana.

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3) VÍA DE LAS LECTINAS O DE LAS MBL

La activación del complemento por esta vía sucede por una proteína trinuclear

denominada PROTEÍNA UNIDORA DE MANOSA o MBL (“Mannose-Binding Lectine”)

que se activa gracias a la presencia de otros 2 componentes (SERIN-PROTEASAS

ACTIVADORAS DE MBL o “Mannose-Associated Serine Protease 1”): MASP-1 y MASP-

2.

Por tanto para que se pueda dar la activación del complemento por la vía de las

lectinas es necesaria la previa activación de MASP-1 y MASP-2.

La proteína MBL se activa cuando aparece una bacteria con manosa en su pared,

entonces las serin-proteasas (MASP-1 y MASP-2) actúan sobre las MBL y les confieren

la capacidad para actuar sobre C4, a partir del cual confluirán con el resto de la

cascada: C4 C4b C2 C2a C3 C3b C5.

CONVERGENCIA DE LAS VÍAS SOBRE LA ACTIVACIÓN DE C3

Todas las CONVERTASAS DE C3 de las 2 vías CLÁSICA y ALTERNATIVA están formadas

por el fragmento C3b unido a C4b-2a en el caso de la VÍA CLÁSICA y a Bb en el caso de

la VÍA ALTERNATIVA, y ambos complejos (C4b-2a-3b y C3bBb) se denominan

CONVERTASAS DE C5, porque pueden escindir a C5 en 2 fragmentos y así activarlo:

C5a: anafilotoxina de mayor potencia (con mayor actividad anafilotóxica).

C5b: fragmento que continúa la cascada hacia su vía terminal o lítica.

¡OJO! La VÍA DE LAS LECTINAS va a confluir con el resto de vías dos

pasos antes de C3, en C4.

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CONVERGENCIA DE VÍAS: ambas vías (CLÁSICA y ALTERNATIVA)

convergen en C3b que, ya sea unido a C4b-2a (VÍA CLÁSIVA) o a Bb

(VÍA ALTERNATIVA), van a activar al C5, que es el componente

inicial del Complejo de Ataque a la Membrana (MAC).

¡OJO! La VÍA DE LAS LECTINAS también converge con las otras 2 vías pero

lo hará a nivel de C4, que también terminará confluyendo en C3b:

C4: C4b C2: C2a C3: C3b

VÍA LÍTICA O VÍA TERMINAL DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO:

FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA (MAC)

La vía terminal de activación del complemento se llama VIA LÍTICA porque finaliza con

la lisis de la célula antigénica sobre la que está sucediendo esta cascada (lisis

bacteriana).

Todo este complejo (C5b) atrae y se une a C6, que activa a C7, C8, C9… y así

sucesivamente van polimerizando varias moléculas de C9 y depositándose sobre la

superficie celular o membrana (bacteriana) y adquiriendo una forma de tubo hueco

(“transición hidrófoba”: se van hundiendo en la membrana), que es la estructura

denominada MAC (Complejo de Ataque a la Membrana), que hace un PORO en la

membrana celular por el que escapan los componentes celulares, provocando la

muerte de la bacteria por LISIS OSMÓTICA.

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EFECTIVIDAD DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA (MAC)

FORMADO POR EL COMPLEMENTO

- Gran efectividad en la erradicación de:

VIRUS

BACTERIAS GRAM -

- Escasa efectividad contra:

Bacterias Gram +, debido a que tienen una pared más gruesa formada

por un péptidoglucano que impide la fijación del MAC a la membrana

citoplasmática.

Parásitos

FRAGMENTOS DEL COMPLEMENTO QUE ACTÚAN COMO

ANAFILOTOXINAS

Los fragmentos que se liberan a lo largo de la activación del complejo, generalmente

los fragmentos “a” (de Anafilotoxina), tienen capacidad de anafilotoxinas, ya que

tienen receptores específicos para ellos en las mastocitos.

Los fragmentos anafilotóxicos más potentes son (según orden decreciente de

capacidad anafilotóxica: C5a > C3a > C4a

FUNCIONES DE LAS ANAFILOTOXINAS

- Atraen y activan a todas las células mieloides, no solo a los linfocitos, sino

también a los neutrófilos, basófilos…

- Inducen la liberación de histamina por los mastocitos. Los mastocitos tiene

receptores de membrana para las anafilotoxinas y cuando éstas se depositan

en sus receptores se induce la liberación de histamina, que va a producir 2

consecuencias:

Contracción de la musculatura lisa.

Vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar (edema).

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La vasculatura de pequeño calibre tiene en su pared músculo liso, y cuando se contraen estas

células de músculo liso quedan espacios mayores, por eso aumenta la permeabilidad por la

que escapan los componentes (edema: acumulación del componente líquido).

- Indirectamente participa en el inicio de la respuesta específica, porque al

mediar estas actividades se conlleva a una mayor recuperación de la linfa, la

cual vehiculiza los antígenos a los órganos linfoides secundarios (ganglios), con

lo que se facilita la respuesta inmune adaptativa.

REGULACIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Todos los capítulos del sistema inmune tienen unos sistemas paralelos de

regulación o control de la respuesta inmune.

La enorme capacidad destructiva del sistema del complemento hace necesario que

exista un sistema de regulación específico formado por un complejo sistema de

inhibidores (subconjunto de proteínas inhibidoras del complemento), ya el

complemento activado puede llegar a constituir un peligro para la vida. Su objetivo es

evitar que la respuesta del complemento sea lesiva o exagerada contra estructuras

que no deban.

Este subconjunto de proteínas inhibidoras se activa de forma inespecífica, ya que

pertenecen a la inmunidad innata y se encuentran resumidas en la siguiente tabla:

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Hay 2 categorías de proteínas inhibidoras del complemento, que actúan

deshaciendo convertasas:

SOLUBLES: circulan libres en el suero y en los fluidos extracelulares.

C1 INHIBIDOR: inhibe la cascada del complemento actuando sobre el

primer componente de la vía clásica (C1).

C4BP (C4 “binding protein”, proteína de unión): inhibe la activación del

complemento actuando sobre C4 y acelera la destrucción de la C3

convertasa de la vía clásica (C4b-2a). Además ayuda al factor inhibidor

“I” actuando como cofactor.

FACTOR H: acelera la destrucción de la C3 convertasa de la vía

alternativa (C3bBb).

FACTOR INHIBIDOR “I” (FI): rompe proteolíticamente a C4b y C3b

utilizando al C4BP en la vía clásica y al FACTOR H en la vía alternativa

como cofactores.

ASOCIADAS A LA MEMBRANA DE LAS CÉLULAS: se disponen en la superficie

celular, en la membrana de todas las células del organismo (muchos tipos

celulares distintos).

CR1 (Receptor de Complemento 1): acelera la disociación de las C3

convertasas tanto de la vía clásica (C4b-2a) como de la vía alternativa

(C3bBb).

MCP (Proteína Cofactor de Membrana): actúa como cofactor en la

proteólisis de C3b y C4b por el FACTOR “I” soluble.

DAF o DC55 (“Decay accelerating factor”, Factor Acelerador del gasto o

de la inactivación): inhibe la lisis de células propias, es decir, su función

esencial es la de evitar la lisis de las células propias del organismo ante

la activación del complemento acelerando la disociación de las

convertasas de ambas vías.

DC59: también inhibe la lisis de células propias o autólogas por el

complemento evitando la polimerización y formación del MAC.

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El complemento NO DISCRIMINA ENTRE LO PROPIO Y LO AJENO al organismo y hace

su función lítica indiscriminadamente, es decir, ante la duda siempre va a responder

“atacando”. Este sistema de proteínas inhibidoras solubles y de membrana facilita que

las células propias del organismo provistas de estos reguladores estén protegidas de la

lisis del complemento, y que esta lisis solo se produzca sobre antígenos extraños.

Las células propias del cuerpo “armadas” con estas proteínas

inhibidoras quedan protegidas contra el complemento activado, el

cual no va a distinguir si la célula es propia o ajena, por lo que

siempre actuará produciendo su lisis, por eso se hace necesaria la

existencia de este sistema de proteínas reguladoras.

IMPORTANCIA CLÍNICA: existen individuos que tienen defectos

genéticos que afectan a las proteínas reguladoras del

complemento.

Déficit de C1 INHIBIDOR EDEMA ANGIONEURÓTICO FAMILIAR (AD)

- Herencia autosómica dominante.

- La activación de su complemento no está correctamente regulada, por

lo que ante cualquier estímulo (por ejemplo un simple cambio de

temperatura) se activa la cascada de activación del complemento y se

desencadenan cuadros de tipo anafiláctico (similares a la alergia).

- Sintomatología: urticarias y edemas bruscos (salida brusca de plasma al

espacio intersticial) que pueden afectar a la laringe causando una

asfixia súbita.

Déficit de CD59 o DAF (CD55) HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

- Ataques de hemólisis súbitas (destrucción brusca de las células

sanguíneas) que se manifiesta como hemoglobinuria nocturna

(presencia de sangre en la orina que ocurre normalmente por las

noches, asociada a cambios posturales).

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RECEPTORES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Los más importantes son CR1, CR2, CR3 y CR4. En general, los

ligandos de estos receptores son fragmentos de C3 y de C4.

- CR1: facilita el transporte y la eliminación de inmunocomplejos y está

presente en todas las células de la sangre excepto en las plaquetas.

- CR2: facilita la activación de los Linfocitos B.

- CR3 y CR4: están implicados en la promoción/estimulación de la fagocitosis.