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FARMACOS FARMACOS SIMPATICOMIMETICOS SIMPATICOMIMETICOS SECCION FARMACOLOGIA ESPECIAL
| Date post: | 23-Jun-2015 |
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FARMACOS FARMACOS SIMPATICOMIMETICOSSIMPATICOMIMETICOS
SECCION FARMACOLOGIA ESPECIAL
IntroducciónIntroducción
Un fármaco simpaticomimético induce respuestas fisiológicas similares a las que se producen tras la estimulación de las fibras simpáticas postganglionares
La noradrenalina es el neurotransmisor primordial en el SN simpático, mientras que la adrenalina se libera mayoritariamente de la médula suprarrenal
La dopamina es un importante neurotransmisor, que posee acciones periféricas, fundamentalmente cardiovasculares y renales
CatecolaminasCatecolaminas
La dopamina, adrenalina y noradrenalina poseen en su estructura un grupo catecol
Se sintetizan a partir de L-Tirosina (hidroxilasa), L-Dopa (descarboxilasa), Dopamina (ß-hidroxilasa), L-Noradrenalina (metiltransferasa), L-Adrenalina
Las catecolaminas sintetizadas se almacenan en vesículas presinápticas
La liberación se lleva a cabo mediante el proceso denominado de exocitosis
La despolarización ocasiona apertura de canales de Ca 2+ sensibles a voltaje
CatecolaminasCatecolaminas
La entrada de Ca2+ por estos canales da lugar a la fusión de la membrana de la vesícula con la membrana celular
La liberación cuantal es de 20,000 moléculas de adrenalina de una sola vesícula
Los receptores presinápticos α2 acoplados a proteína G, regulan la entrada de Ca2+ por los canales de calcio sensibles a voltaje
Las catecolaminas liberadas, pueden desaparecer del espacio intersináptico por recaptura o por metabolismo de la MAO o la COMT
CatecolaminasCatecolaminas
La NA liberada sufre un proceso de racaptura por un transportador, requiere Na+, es saturable y competitivo, que se realiza contra un gradiente de concentración
Las catecolaminas sufren también un proceso de degradación metabólica por la MAO y la COMT
La MAO convierte las catecolaminas en su aldehído correspondiente y las transforma a ácido hidroximandélico (NA)
La COMT es metiladora y produce 3-metoxi-4-hidroximandélico (NA, A)
Clasificación de receptoresClasificación de receptores
Los receptores adrenérgicos se hallan en la membrana celular donde actúan la adrenalina y la noradrenalina
Por técnicas de clonación molecular se han identificado los receptores adrenérgicos
Existen dos tipos distintos de receptores adrenérgicos los α y los β
α: α1a, α1b, α1d, α2a, α2b, α2c, α2d
β: β1, β2, β3, β4
Receptores Receptores αα
Los receptores α1 se encuentran en el SNC y SNP
Desempeñan funciones excitadoras y su localización es postsináptica
Su función es mediar la contracción y se encuentran en músculo liso tanto vascular como no vascular
En otras regiones median: en el hígado la glucogenólisis, en corazón efecto inotrópico positivo, en músculo gastrointestinal relajación y disminuyen la secreción salival
Receptores Receptores αα
Los receptores subtipo α2 se encuentran en SNC y SNP y su localización es presináptica y postsináptica
Están involucrados en funciones inhibitorias Se localizan en células hepáticas, plaquetas y
músculo liso vascular Su activación causa agregación plaquetaria y
vasoconstricción
Receptores Receptores ßß
Los receptores del subtipo β1 son en su mayoría postsinápticos
Se localizan principalmente en el corazón, plaquetas, glándulas salivales y aparato gastrointestinal
Su activación provoca un incremento de la fuerza y velocidad de contracción del corazón, relajación del tubo gastrointestinal, agregación plaquetaria y secreción de amilasa por las glándulas salivales
Los receptores del subtipo β2 son también, en su mayoría postsinápticos
Receptores Receptores ßß
Se localizan en vasos, bronquios, aparato gastrointestinal, músculo esquelético, hígado, mastocitos y su activación produce vasodilatación, broncodilatación, relajación del tracto gastrointestinal, glucogenólisis hepática, temblor muscular e inhibición de la liberación de histamina
Los β2 facilitan la liberación de noradrenalina, un efecto opuesto a los presinápticos α1
Los β3 se expresan en tejido adiposo Los β4 se localizan en tejido cardiaco y producen
aumento de la fuerza y velocidad de contracción
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
La activación de los receptores α1 produce la estimulación de la enzima fosfolipasa C, que cataliza la transformación de fosfoinositol-4,5-difosfato en inositol-1,4,5-trifosfato (IP3)y diacilglicerol
El diacilglicerol activa la proteincinasa C, mientras que el IP3 libera Ca2+, que como segundo mensajero media multitud de funciones en el organismo
La activación de receptores α2 está mediada por proteínas Gi que inhibirán el sistema adenilciclasa responsable del paso de ATP a AMPc
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
Como consecuencia disminuye la concentración de AMPc, produciéndose la inhibición de los canales de Ca 2+ y la activación de los de K+
Trae consigo la disminución en la liberación de neurotransmisores por las terminaciones nerviosas
La activación de los β produce una estimulación del sistema adenilciclasa mediada por proteínas Gs
Como consecuencia se produce un aumento de AMPc que activa proteincinasas responsables de fosforilación de proteínas que modulan diversas funciones
AdrenalinaAdrenalina
Es un potente agonista de los receptores adrenérgicos α y β
Es inactiva por vía oral, por vía IM se absorbe rápidamente, no atraviesa la barrera hematoencefálica, su t ½ es muy corta y es biotransformada por la COMT y la MAO, se excreta en pequeñas cantidades en la orina
Se administra principalmente por vía subcutánea o IV o inhalación
Es inestable al aire, se oxida y pierde sus acciones
AccionesAcciones
Los efectos hemodinámicos dependen de la densidad relativa de receptores α y β en cada tejido
La afinidad de la adrenalina por receptores β es mayor que por los receptores α
De aquí que a dosis altas predominen los efectos α, y en dosis bajas los efectos β
Así, la inyección SC produce efectos β, mientras que la inyección IV rápida origina acciones α
Por acción β se produce vasodilatación de las arteriolas musculares, de las coronarias y otros vasos
AccionesAcciones
El resultado de esta vasodilatación es un aumento y redistribución de flujo sanguíneo y una reducción de la presión diastólica y por mecanismo reflejo, taquicardia
La administración rápida IV provoca aumento de la presión arterial: efecto inotrópico positivo, aumento de la frecuencia cardiaca y vasoconstricción de los vasos capilares de la piel, mucosas y riñón, unido a un efecto vasoconstrictor venoso
En el corazón existen fundamentalmente receptores β en miocardio, marcapasos y tejido de conducción
AccionesAcciones
En los bronquios produce intensa dilatación (β2), inhibe secreción de mediadores de la inflamación de los mastocitos (β2) y efecto descongestionante al producir vasoconstricción de la mucosa (α)
En aparato gastrointestinal, generalmente produce relajación muscular (α, β)
En el músculo uterino, en el último mes inhibe el tono y contracciones uterinas (β2)
En vejiga relaja el músculo detrusor (β) y contrae los músculos del trígono y del esfínter (α)
AccionesAcciones
En el iris contrae el músculo radial (α) En músculo estriado, en la placa motora favorece la
liberación de Ach (α) y estimula la fibra muscular (β), la consecuencia es un temblor muscular
La activación de los receptores β produce un aumento en la glucogenólisis y de la glucosa en sangre y estimula el metabolismo muscular y produce incremento de ácido láctico
Favorece la termogénesis SNC no tiene efectos
Reacciones adversasReacciones adversas
Ansiedad, miedo, tensión, inquietud, cafelea pulsátil, temblor, mareo, palidez y palpitaciones
Hemorragia cerebral y arritmias Está contraindicada en pacientes que reciben
bloqueadores no selectivos Hay que tener precaución si se asocia a fármacos
que pueden incrementar la disponibilidad de adrenalina, como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO
NoradenalinaNoradenalina
Se libera de las terminaciones nerviosas adrenérgicas y constituye el 10-20% del contenido de la médula suprarrenal
Carece de actividad por vía oral y se absorbe mal por vía SC
Es metabolizada por la MAO y COMT y se encuentra en cantidades mínimas en la orina
Es más potente sobre receptores α, que sobre los β Produce intensa vasoconstricción en la piel, las
mucosas y el área esplácnica
NoradenalinaNoradenalina
Aumenta la frecuencia cardiaca, la contractilidad, el volumen minuto y la presión sistólica
Causa hiperglicemia, no tiene efectos centrales Produce cefalea transitoria, ansiedad, disnea,
percepción de bradicardia En sobredosis, hipertensión grave con cefalea,
fotofobia, dolor retroesternal, sudación, vómitos Puede causar contracción del útero grávido No se debe administrar con inhibidores de la
recaptura de aminas o IMAOs
IsoproterenolIsoproterenol
Es un agonista β–adrenérgico no selectivo, con baja afinidad por los receptores α
Se absorbe bien por vía parenteral o en aerosol Es metabolizado por la COMT y muy poco por MAO Produce taquicardia y aumento de la contractilidad,
con vasodilatación casi generalizada, eleva la presión sistólica y desciende la diastólica
Relaja el músculo liso, especialmente el bronquial y gastrointestinal
IsoproterenolIsoproterenol
Previene o alivia la broncoconstricción, inhibe la liberación de histamina y otros mediadores de la inflamación inducidos por los antígenos
Produce menos hiperglucemia por que tiene menos efectos sobre receptores α
Su acción sobre el metabolismo es equipotente a la adrenalina
Son frecuentes las palpitaciones, taquicardia, menos frecuentes isquemia miocárdica y arritmias
DopaminaDopamina
Es un precursor de NA y es la catecolamina más abundante en el cerebro (núcleo caudado)
Existen 5 receptores D1– D5
Los D1 activan la adenilciclasa
Los D2 inhiben la adenilciclasa
Los D5 se asemejan a los D1 y los D3 y D4 a los D2
En dosis bajas activa receptores D1 que producen vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo renal, filtración glomerular y eliminación de Na+
DopaminaDopamina
Dosis más altas activan receptores β1 miocárdicos y ejercen un efecto inotrópico positivo, por ello aumenta la PAS
En dosis muy altas activa los receptores α1 y produce vasoconstricción
Es metabolizada por MAO y COMT Produce náusea, vómito, cefalea, arritimias e
hipertensión No administrar con IMAOs o antidepresivos tricíclicos
DobutaminaDobutamina
Sus acciones son resultado de la interacción entre receptores α y β
El isómero (-) es un potente agonista α-adrenérgico El isómero (+) es un potente agonista α1-adrenérgico
Las acciones fundamentales de estos isómeros están relacionadas con sus acciones sobre los receptores β adrenérgicos
La forma (-) es 10 veces más potente que la forma (+) para activar receptores β-adrenérgicos
Otros agonistasOtros agonistas
Fenilefrina se administra por vía sistémica o tópica Es agonista selectivo de receptores α1
Se emplea como descongestivo nasal Mefentermina produce descargas de NA que
intensifican la contracción y gasto cardiaco La metoxamina produce incremento de la PA La midodrina es un profármaco que puede ser útil en
el tratamiento de la hipotensión ortostática
Agonistas Agonistas αα22
El agonista más conocido es la clonidina que se emplea para el tratamiento de la HTA
También se puede usar como descongestivo nasal vasoconstrictor
Por vía parenteral produce HTA, seguida de hipotensión paradójica
Actúa a nivel de tronco cerebral causando inhibición del tono vasomotor
Agonistas Agonistas αα22
Se absorbe bien por vía oral, biodisponibilidad del 99%, Cmax en 3 hrs, t½ de 12 hrs, el 50% se elimina por la orina sin transformar
Los eventos adversos son sedación en el 50% de los pacientes
Puede aparecer disfunción sexual y bradicardia Su incidencia puede disminuirse si se administra por
vía transdérmica
Agonistas Agonistas ββ
Se caracterizan por incrementar la contractilidad y la frecuencia cardiaca, aunque poseen mayor actividad inotrópica
Estos fármacos al producir broncodiltación al mismo tiempo producen efectos a nivel cardiaco
Por ello se desarrollaron fármacos selectivos para receptores β1 y β2
De la orciprenalina que es un selectivo β2 se han sintetizado un gran número de agonistas β2
Muchos de estos fármacos pueden administrarse por vía oral o inhalatoria
Agonistas Agonistas ββ
Por vía inhalatoria permite activar los receptores β2 de los bronquios con concentraciones más bajas
Esto reduce la posibilidad de estimular receptores β1 cardiacos y en consecuncia disminuye eventos adversos
El salbutamol induce broncodilatación en 15 min y su duración de acción es de 6 hrs
El fenoterol y la terbutalina presentan características semejantes al salbutamol, aunque el fenoterol es más potente que terbutalina y salbutamol
Agonistas Agonistas ββ
Los efectos adversos de este grupo dependen de la dosis y vía de administración
Los efectos adversos incluyen vasodilatación, con reducción de la presión arterial
La aparción de taquicardia puede ser de tipo reflejo, secundaria a la hipotensión o por activación de los receptores β1
Puden incrementar los niveles de glucosa, renina, lactato y cuerpos cetónicos, así como reducir los de K+, Pi y Ca2+
IndicacionesIndicaciones
Reacciones anafilácticas agudas Estados de choque Hipotensión Hipertensión Descongestión nasal Asma Prolongación del efecto anestésico local Vasoconstrictor local Midriático Inhibidor de contracciones uterinas
FARMACOS FARMACOS SIMPATICOLITICOSSIMPATICOLITICOS
SECCION FARMACOLOGIA ESPECIAL
UNIDAD I
IntroducciónIntroducción
La actividad del SNS puede suprimirse principalmente, disminuyendo la síntesis o secreción del neurotransmisor (NA) o antagonizando sus receptores
La mayoría de los antagonistas de los receptores adrenérgicos son competitivos
Los antagonistas selectivos de los receptores β1
actúan sobre el corazón sin producir apenas efectos en las vías respiratorias, donde predominan los receptores β2
Antagonistas Antagonistas α-adrenérgicosα-adrenérgicos
Los efectos de los antagonistas α-adrenérgicos dependen de la inhibición del efecto mediado por los receptores α-adrenérgicos
Constituye un grupo muy heterogéneo desde el punto de vista químico, que muestran una afinidad muy diferente por los receptores α1 y α2
Mientras que algunos bloquean los dos tipos de receptores (fentolamina), otros tienen una afinidad 1000 veces mayor por los α1 (prazocina) y algunos son selectivos por los α2 (yohimbina)
Antagonistas Antagonistas α-adrenérgicosα-adrenérgicos
Antagonistas α adrenérgicos no selectivos: fenoxibenzamina (irreversible), fentolamina (reversible)
Antagonistas α1 adrenérgicos selectivos: doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina, urapidilo
Antagonistas α2 adrenérgicos selectivos: yohimbina, mirtazapina
Antagonistas Antagonistas α-adrenérgicosα-adrenérgicos
Aunque la mayoría de los fármacos bloquean los receptores α-adrenérgicos de forma reversible (antagonismo competitivo) algunos como la fenoxibenzamina, lo hacen de forma irreversible
Los antagonistas α-adrenérgicos no selectivos también producen efectos sobre otros neurotransmisores
La fenoxibenzamina inhibe la recaptura de catecolaminas y antagoniza receptores de dopamina, serotonina, histamina y Ach
Antagonistas Antagonistas α-adrenérgicosα-adrenérgicos
La fentolamina bloquea los receptores de serotonina y los canales de potasio, estimula el músculo liso gastrointestinal y secreciones gástricas, por efecto agonista sobre receptores muscarínicos e histaminérgicos
El urapidilo que bloquea a los receptores α1 adrenérgicos, también actúa sobre los receptores de 5-HT centrales. También puede bloquear los receptores α1 y ß1 adrenérgicos
Efectos farmacológicosEfectos farmacológicos
Los principales efectos antagonistas se manifiestan en el sistema cardiovascular
Vasodilatación de los vasos de resistencia (arteriolas) como de las venas
Como resultado se produce hipotensión y taquicardia refleja
La taquicardia refleja apenas se produce con antagonistas α1 selectivos (prazosina) pero es muy manifiesta con los antagonistas α adrenérgicos no selectivos
Efectos farmacológicosEfectos farmacológicos
La vasodilatación del lecho venoso, produce una disminución del retorno venoso y por consiguiente de la precarga y del gasto cardiaco
Si este efecto es pronunciado, se produce hipotensión postural
El bloque presináptico con yohimbina, aumenta la liberación de NA y produce un incremento de la presión arterial
Efectos farmacológicosEfectos farmacológicos
Producen relajación del trígono vesical, esfínter vesical y la uretra proximal y prostática, por lo que facilitan la micción
Los antagonistas α inhiben la eyaculación, reducen la sudación y aumentan la congestión nasal
La prazosina disminuye el LDLc y los triglicéridos y aumentan el HDL
El bloqueo de los α2 inhiben la agregación plaquetaria y favorece la liberación de insulina y la lipólisis
Antagonistas Antagonistas α α no selectivosno selectivos
La fenoxibenzamina tiene una biodisponibilidad de 20-30% y se metaboliza ampliamente en el hígado, t½ menor de 24 hrs
La fentolamina tiene una biodisponibilidad escasa, se metaboliza ampliamente en el hígado, y su t½ es de 19 min por vía IV
Su principal evento adverso es la hipotensión postural, que puede acompañarse de taquicardia refleja, arritmias e isquemia cardiaca
La fentolamina produce estimulación gastrointestinal (dolor abdominal, náusea)
Antagonistas Antagonistas α α no selectivosno selectivos
La fenoxibenzamina está indicada para el tratamiento del feocromocitoma que produce HTA
La fentolamina IV controla las crisis hipertensivas del feocromocitoma, también tiene utilidad en la disfunción eréctil por vía intracavernosa u oral como mesilato de fentolamina con una t½ de 5-7 hrs
La tolazolina se utiliza en el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, cuando no se consigue tener una oxigenación adecuada
Antagonistas Antagonistas αα11 selectivosselectivos
La prazosina es el prototipo de los antagonistas α1 muy potentes y selectivos
Se absorbe bien por vía oral, se metaboliza ampliamente en el hígado, menos del 5-10% se elimina como fármaco inalterado en la orina, t½ es de 2-3 hrs, aunque su efecto hipotensor es de 6-8 hrs
El principal riesgo es la hipotensión ortostática, especialmente en personas de edad avanzada, cefalea, mareos y astenia
Antagonistas Antagonistas αα11 selectivosselectivos
La prazosina se utiliza para el tratameinto de la HTA, insuficiencia cardiaca, hipertrofia prostática benigna, mejora el vaciamiento vesical en pacientes con lesión espinal
La tamsulosina es más eficaz para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, con resultados más rápidos y menos eventos adversos
El urapidilo por vía oral se emplea para el tratamiento de la HTA y crisis hipertensivas
Antagonistas Antagonistas αα22 selectivosselectivos
La yohimbina pasa rápidamente al SNC y produce aumento de la presión arterial y frecuencia cardiaca, aumenta actividad motora y produce temblor
Puede ser útil en el tratamiento de la disfunción sexual masculina, en la neuropatía diabética y en hipotensión postural
La mirtazapina es un antidepresivo, que bloquea los receptores α2 presinápticos y también antagoniza los receptores de la serotonina 5-HT2 y 5-HT3
Antagonistas Antagonistas ß-adrenérgicosß-adrenérgicos
Son llamados beta-bloquedores, que se utilizan en el tratamiento de HTA, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardiaca
La inhibición es competitiva, por lo que pueden ser desplazados de su lugar de unión, cuando aumenta la concentración de agonista
Algunos antagonizan receptores ß1 y ß2, como el propranolol, otros tienen mayor afinidad por los ß1, como atenolol y metoprolol
Antagonistas Antagonistas ß-adrenérgicosß-adrenérgicos
Los principales efectos se producen en el sistema cardiovascular y la magnitud del efecto depende del grado de actividad del simpático
Disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica
El propranolol disminuye el gasto cardiaco, por lo que se produce un aumento de la resistencia periférica para mantener la presión arterial
El aumento de la resistencia periférica es menor con los ß1
Antagonistas Antagonistas ß-adrenérgicosß-adrenérgicos
Reducen la frecuencia sinusal, disminuyen la tasa espontánea de despolarización de los marcapsos ectópicos, enlentecen la conducción en la aurícula y el nodo auriculoventricular e incrementan el periodo refractario funcional de nodo A-V, de modo que ejercen efectos antiarrítmicos
La disminución de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocárdica contribuyen a disminuir el trabajo cardiaco y el oxígeno miocárdico, lo que resulta benéfico en la angina de pecho
Antagonistas Antagonistas ß-adrenérgicosß-adrenérgicos
Los ß-bloqueadores disminuyen la presión arterial en los pacientes hipertensos
El principal mecanismo puede ser la reducción del gasto cardiaco como consecuencia de sus efectos cronotrópicos e inotrópicos negativos
Inhibición de la liberación de renina Los antagonistas bloquean de los receptores ß2 del
músculo liso bronquial, lo cual ocasiona broncoconstricción
Antagonistas Antagonistas ß-adrenérgicosß-adrenérgicos
Inhiben la glucogenolísis y retrasan la recuperación de cuadro hipoglucémicos
Aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y disminuyen las HDL, aunque las LDL no se modifican
Reducen la presión intraocular en pacientes con glaucoma
Aumentan el tono uterino Reducen el flujo plasmático renal y la velocidad del
filtrado glomerular
Antagonistas Antagonistas ß no selectivosß no selectivos
El propanolol, es el prototipo de este grupo, ya que interacciona de forma competitiva con receptores ß1 y ß2 y no bloquea receptores alfa
Otros fármacos de este grupo son el sotalol, timolol y nadolol
Solo el propranolol tiene actividad estabilizante de membrana
El sotalol posee un efecto antiarrítmico independiente de la actividad bloqueadora
Antagonistas Antagonistas ßß11 selectivos selectivos
Estos fármacos bloquean en mayor medida los receptores ß1 cardiacos que los ß2 vasculares, por lo que se denominan cardioselectivos
Destacan el atenolol, metoprolol y bisoprolol El bisoprolol es el más cardioselectivo, seguido del
atenolol y metoprolol Debido a su selectividad, reducen la actividad
cardiaca, no alteran el tono vascular, bronquial, ni uterino; mayor eficacia hipotensora, no interfiere con el metabolismo de carbohidratos
FarmacocinéticaFarmacocinética
La mayoría son liposolubles, se absorben bien por tubo digestivo, baja biodisponibilidad por un gran metabolismo de primer paso
Se unen en alto porcentaje a proteínas plasmática, tienen un gran volumen de distribución, penetran al SNC, los metabolitos se eliminan por orina, la t½ es muy variable y no se relaciona con la duración del efecto, por lo que su administración es de 2 veces al día
Eventos adversosEventos adversos
La bradicardia es una repuesta normal al tratamiento, frío en las extremidades, hipotensión
Fatiga, alteraciones del sueño que incluyen insomnio, pesadillas y depresión
Hipoglucemia, aumento de los niveles plasmáticos de triglicéridos y reducción de las HDL
Disfunción eréctil Erupciones cutáneas, náusea, vómito, dolor,
malestar general
IndicacionesIndicaciones
Tratamiento de la hipertensión arterial, cardiopatía isquémica (angina estable o inestable), infarto agudo al miocardio, insuficiencia cardiaca, arritmias supraventriculares y ventriculares, estenosis subaórtica hipertrófica idiopática, miocardiopatía obstructiva hipertrófica, aneurisma aórtico disecante agudo
Glaucoma de ángulo abierto, hipertiroidismo, profilaxis de la migraña, temblor resistente a anticolinérgicos, sangrado de várices esofágicas