Técnicas de Reproducción Asistida
¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? - 9 7
Correspondencia: Dr. D. Fernando Bonilla-MusolesFacultad de Medicina de ValenciaDepartamento de Obstetrícia y GinecologíaBlasco Ibáñez, 1746010 Valencia. Españ[email protected]
¿Es posible predecir la re s e rva ov á rica mediante la Horm o n aA n t i m ü l e riana (HAM) y el Recuento de Folículos Antrales (RFA) enpacientes con fallo previo de Técnicas de Rep roducción Asistida (TRA)?
Is it possible to predict ova rian re s e rve using Antimüllerian Hormone (AMH)and Antral Fo l l i cle Count (AFC) in patients with previous AssistedR ep roduction Te chnique Fa i l u re (ART ) ?
Fe rnando Bonilla-Musoles, Juan Carlos Castillo, Oscar Cab a l l e ro, Jo rdi Pe re z - Pa n a d e s ,Francisco Raga, Francisco Bonilla Jr., Lore n zo Abad de Velasco, Miguel Dolz.
R e s u m e n
Se ha realizado una FIV-TE en 80 mu j e res previamente sometidas a TRA comparando el valor delR FA y de la HAM entre bajas y norm o rre s p o n d e d o ra s .
El RFA entre ecogra fia 2D y 3D vaginal empleando los modos inve rso, AVC y VOCAL mostró que es-tos últimos son muy superi o re s .
La relación de la HAM con el RFA fue estadísticamente signifi c at iva y señala que ambos parámetro sson re flejo de “re s e rva ov á rica”. Las dife rencias entre mu j e res con respuesta normal y con baja re s-puesta son cl a ramente signifi c at iva s .
La HAM y el RFA han mostrado ser más pre d i c t ivos que la edad.
La relación de la HAM y RFA con la LH, Prolactina, 17ß-Estradiol y FSH: han mostrado que estasc a recen de signifi c a c i ó n .
Al comparar las medias de HAM y RFA en grupos de FA (�5 vs >5) con la madurez de los ovocitos seap recia que son pre d i c t iva s .
La salida de la regresión lineal de la HAM y el RFA con la calidad de los embriones mu e s t ra que elmodelo es incapaz de detectar una re l a c i ó n .
La HAM y el RFA no han sido pre d i c t ivas con el pronóstico rep ro d u c t ivo .
P roponemos a la HAM y el RFA como únicos parámetros a determinar para re s e rva ov á rica. Va l o re smuy bajos (11,1 pmol/l = 1,54 ng/ml) podrían emplearse como pre d i c t ivos, con una sensibilidad del64,8 y especificidad de 66,7%, e info rmar de las bajas posibilidades de éxito.
Con va l o res muy bajos de HAM y RFA hemos tenido embara zos, lo que no permite negar la FIV si sesolicita, a sabiendas de los pobres resultados. La pareja deberá estar perfectamente info rm a d a .
Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010
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I N T RO D U C C I Ó N
La edad avanzada es hoy la pri m e ra causa de este-rilidad femenina en España. Un pro blema que at e rra ,que debe hacer pensar seriamente en el pronóstico re-p ro d u c t ivo y en posibles terapéuticas altern at iva s .
Amén, en la última decada nos hemos conve rt i d oen el país con el más bajo índice de natalidad mu n d i a l(1). La participación de la mujer en el mundo lab o ra ly un deseo de pro c reación a edades cada vez másavanzadas son las causas que han llevado a estas la-m e n t ables situaciones.
Nos enfrentamos cada vez más en la clínica antepacientes que apenas tienen re s e rva ov á rica pero de-sean pro c e a r.
El bajo índice de éxitos se debe a su escasa re s e r-va y la mala calidad de los ovocitos restantes. A estasedades se estima que entre el 70 y el 80% son port a-d o res de defectos cromosómicos o genéticos, (2-4),p e ro a demás, los mejores ovocitos son re clutados enlos pri m e ros años rep ro d u c t ivo s .
La ap a rición de la menopausia ocurre cuando solorestan unos mil folículos, sin embargo, el decl ive de
la fe rtilidad precede en mu chos años y esta estimadaen unos 13,5 años.
D atos obtenidos a partir de la Epidemiología y laB i o l ogía Rep ro d u c t iva demu e s t ran que hasta un 10%de la población femenina esta en situación de ex p e ri-mentar una reducción acelerada de su potencial rep ro-d u c t ivo antes de los 32 años (5), disminu ye al 25%ap a rtir de los 35 y las posibilidades de gestación ex-pontánea a partir de los 40 no supera el 4%.
Pe ro el aspecto más trascendental en la re s e rva esque se trata de una función biológica más que cro n o-l ó gica y que, en consecuencia, el inicio del decl ive pue-de ser muy va ri abl e. Con frecuencia existe discrep a n-cia entre ambas (5).
N u m e rosos inve s t i ga d o res coinciden hoy en consi-d e rar a la HAM un novedoso marcador de re s e rva ,respuesta a las go n a d o t ropinas, resultados en FIV y,quizás, rep ro d u c t ivos (6-19).
La determinación de esta hormona, junto con elrecuento de folículos antrales con modos ecogr á fi c o sde última ge n e ración, parece pueden ab rir nu evas ex-p e c t at ivas que eviten, o al menos reduzcan, el númerode pacientes sometidas a técnicas de Rep ro d u c c i ó nAsistida (TRA) con mal o muy mal pro n ó s t i c o .
Pa l ab ras cl ave : HAM. Recuento folículos antrales. Ultrasonidos modo inve rso. AVC. VO C A L .Baja re s p u e s t a .
S u m m a ry
This study compares AFC and AMH values in 80 IVF cy cles including low and normo responder pa-tients with previous ART fa i l u re.
The AFC obtained with 2D and 3D vaginal ultrasound scanning using inve rse mode, AVC and VO C A Ls h owed that the later we re cl e a rly superi o r.
The corre l ation between AMH and AFC was stat i s t i c a l ly significant and shows that both para m e t e rsre flect the actual “ova rian re s e rve”. The diffe rences between women with normal and low re s p o n s ea re cl e a rly signifi c a n t .
AMH and AFC have shown to be more pre d i c t ive tha age alone.
LH, Prolactin, 17ß-Estradiol and FSH show a poor pre d i c t ive value compared to AMH and AFC.
A subgroup analysis according to oocyte re c ove ry (�5 vs >5) showed that AMH and AFC are pre d i c t i-ve of oocyte mat u rat i o n .
R egresion analysis shows that AMH and AFC are not pre d i c t ive of embyo quality.
AMH and AFC are not pre d i c t ive of rep ro d u c t ive outcome.
We propose AMH and AFC as optimal para m e t e rs to estimate ova rian re s e rve. Low values (11,1 pmol/l= 1,54 ng/ml) predict poor outcomes with 64,8% and 66,7% sensibility and specificity re s p e c t ive ly.
AMH and AFC are not intended to deny IVF tre atment but to info rm patients about realistic possibili-ties of success.
Key wo rd s : AMH. Antral fo l l i cle count. Ultrasound inve rse mode. AVC. VOCAL. Low re s p o n d e rs .
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J U S T I F I C AC I Ó N
Son nu m e rosísimas las hormonas que se han pro-puesto determinar (FSH, LH, PRL, inhibina B) y prue-bas (cl o m i fe n e, altas dosis de go n a d o t ropinas, ago n i s-tas, etc.), llenas de esperanzas pero que al final hanm o s t rado ser poco eficaces (20).
El coste de las medicaciones empleadas en TRA,el disconfo rt psíquico y económico en la pareja, elri e s go de complicaciones asociadas a la estimu l a c i ó ny a la técnica y la posibilidad de fracasos prev i s i bl e s ,j u s t i fican la necesidad de lograr una info rmación re-l evante antes de iniciar los tratamientos (21). Hoydía, cuando la seg u ridad y la relación coste/benefi c i oson la base de las TRA, deben ev i t a rse muy bajas omuy altas re s p u e s t a s .
M ATERIAL Y MÉTO D O
El presente trabajo tiene como objetivo evaluar lae ficacia de la HAM y el RFA como análisis pre d i c t i-vos de re s e rva ov á rica y posiblemente de re s u l t a d o sresultados rep ro d u c t ivo s .
Como objetivo secundario la va l o ración estimat ivade los costes acarreados en TRA prev i a s .
El estudio ab a rca 80 pacientes con antecedente defallo a TRA (inducciones de ovulación, IAH, FIV/IC-SI, incl u yendo cirugías ov á ricas para esta fi n a l i d a d ) .Una vez se dispuso de los resultados de la inducción,se re a l i zo un análisis de subgrupos teniendo en cuentael número de ovocitos re c u p e ra d o s :
• Grupo 1, baja respuesta: < 5. (n= 44,55%)
• Grupo 2, respuesta normal: � 5. (n= 36,45%)Todas ellas fueron sometidas a un nu evo cicl o
F I V / I C S I .En todos se dispuso de determinaciones horm o n a l e s
basales (FSH, LH, PRL, 17 ß- estradiol) y HAM el día +3; realizadas pre fe rentemente en el ciclo anterior a la es-t i mulación y de ecográfía basal (RFA con 2D/3D vagi n a lal inicio del ciclo de estimulación, ecogra fo Voluson E-8G e n e ral Electri c, Zipf, Au s t ria; transductor vaginal de7,5 MHz, dotado de modo inve rso, AVC y vocal) (22).
Las técnicas de determinación fueron: FSH, LH,PRL y 17 ß E2= Enzimoinmu n o e n s ayo tipo sánd-w i ch, Human Gesellschaft füe Biochemica undD i agnostica MbH, Wiesbaden. Alemania, la sensibili-dad analítica de este enzimoinmu n o e n s ayo (ELISA).Pa ra la HAM= AMH/MIS Enzimoinmu n o e n s ayo ,I n s t rumentación Lab o rat o ry & Beck m a n - C o u l t e r,Viena, Au s t ria. Sensibilidad analítica (ELISA) estaestimada en 0.1 ng/ml correspondiente a 0.7 pmol/L.
C ri t e rios de inclusión por baja respuesta y deex cl u s i ó n
Se han propuesto nu m e rosos (6): La cancelaciónde ciclos de inducción previos; número de ovo c i t o sre c u p e rados el día de la punción entre <3 y < 7 (17);obtención de < 5 ovocitos en los programas FIV. (21)y un número de folículos el día de administración dela HCG o el de la punción <6 entre ambos ova rios y de-t e rminados con modo inve rso o VOCAL (Fi g. 1).
Hemos considerado este último como el más fi d e-digno al que hemos añadido los casos de fallo ov á ri c ooculto o fallo ov á rico precoz independientemente dela edad, dos o más fallos de TRA, haber sido cancela-da por baja respuesta e intervenidas quirúrgi c a m e n t ede pat o l ogía ov á rica seve ra en uno o ambos ova ri o s( e n d o m e t riosis, quistectomias amplias, etc.) (Fi g. 2).
Han sido eliminados: Pa rejas con factor masculinos eve ro (< 5 millones esp /ml)
Fi g u ra 12D vaginal, AVC, modo inve rso y VO C A L
Fi g u ra 2E c ografía 2D vaginal Doppler (arriba izquierda), 3D y 3Dmodo VOCAL. En color marrón un foco de endometri o s i s .
El resto de colores corresponden a FA. La paciente,gracias a esta técnica, mu e s t ra que aún tiene re s e rva
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M É TO D O
C a s u í s t i c a
Dispusimos de los siguientes parámetro s :
1. Identificación; Edad; Antecedentes de TRA;C i ru rgías a que habían sido sometidas y coste de las téc-nicas realizadas. Este último, solo estimat ivo pues lagran mayoría proceden de centros privados y ha sidocalculado de acuerdo a costes hospitalarios pert e n e c i e n-tes a Sanidad Pública (IAH= 450 €; FIV/ICSI = 2000€, congelación= 150 €, vitri ficación= 350 €, re c ep c i ó nde ovocitos= 2000 €). No se han va l o rado los costes dec i rugías prev i a s ) .
2. Va l o res hormonales y de HAM. Los va l o res deesta han sido unificados en ng/ml (fueron re m i t i d o stanto en pmol/l como en ng/ml o µg/ml.)
3. Cálculo de folículos antrales con sistemas modoi nve rso/modo VOCAL y/o modo AVC; dosis total de go-n a d o t ropinas suministradas y días de estimulación; totalde ovocitos re c u p e rados; % de ovocitos maduros obteni-dos y fe rtilizados; total de embriones obtenidos GI, GII yo t ra calidad; Número de embriones tra n s fe ridos y su ca-lidad; Gestaciones obtenidas; Evolución clínica (númerode ab o rtos, gestaciones ectópicas o embara zos en curs o ) .
En resumen: 54 casos (67,5%) tuvieron baja re s-puesta y el resto (n= 26, 32,5%) fueron normo respon-d e d o ras. Todos los datos fueron incluidos en un pro-grama de memoria File Maker:
Modos empleados en la cuantificación de losfolículos antrales con Ecogra f í a
Los folículos antrales han sido va l o rados (22, 23) em-pleando los modos inve rso, VOCAL y AVC (Figs. 3 y 4)
Estudio estadístico
Se ha empleado el paquete estadístico Info S t at(2008) ve rsión 2008. Grupo Info S t at, FCA, Uni-ve rsidad Nacional de Córdoba. Argentina Utilizandocomo test para m e t rico de analisis de la va rianza eltest de ANOVA, y para ve ri ficar la significación dee s t e, utilizamos el test no para m e t rico de Kru s k a lWallis, el nivel de significación que hemos acep t a d oes < 0,05.
Pa ra aceptar la normalidad de los datos hemos re-alizado la pru eba de Ko l m og ó rov - S m i rn ov (tambienconocida como Pru eba K-S), pru eba no para m e t ri c aque hemos utilizado para determinar la bondad deajuste de dos distri buciones de pro b abilidad entre sip a ra los residuos estandari z a d o s .
R E S U LTA D O S
1. Costo en go n a d o t ropinas y gasto económicog l o b a l. Una de las pretensiones ha sido conocer sicon la determinación de la HAM es posible evitar re-alizar TRA carentes de éxito y consecuentemente ev i-tar ga s t o s .
Hemos calculado el gasto total previo y el consu-mo de go n a d o t ropinas en el presente ciclo. No se hanva l o rado los de las cirugías previas ni, ex c epto las go-n a d o t ropinas mencionadas, los inherentes a la TRAactual (hormonas, ecografías, etc). Han sido eva l u a-dos sobre los de una institución pública (nu e s t roHospital). Son gastos estimat ivos, ya que re a l m e n t ealcanzan más de lo que exponemos. Los cálculos demedicación se han establecido en 0,30 céntimos dee u ro por Unidad internacional de go n a d o t ro fina re-combinante de acuerdo a datos ap o r tados porO rganon Madri d.
Fi g u ra 3Cálculo del número de folículos antrales estimado median-te ecografía 3D y modo inve rso. Mostramos los re s u l t a d o s
que se obtienen comparados con la imagen ecogr á fi c at ra n s vaginal 2D. Arriba el día + 3, en el centro tras esti-
mulación. Abajo 4D interna de un ova rio con solo 3 fo l í c u-los donde hemos comparado con el modo VOCAL. To d a s
las imágenes con baja re s e rva
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El gasto total ha ascendido a (Tabla 1).El gasto de los casos sometidos a trat a m i e n t o s
p revios de RA (54) asciende a 324.710 €. El total dego n a d o t ropinas empleadas en el ciclo actual ha sidode 235.340 UI, siendo la media por caso de 2.942 UI,El monto asciende a 70.600 € e q u ivalente a 883 €por caso. La suma total de gastos ha sido pues de395.310 € e q u ivalente a 4.941 € por caso.
Difícilmente pueden justifi c a rse estos gastos cuan-do, como mencionaremos, los resultados son pobre s .
2. D i fe rencias en el RFA entre la 2D vaginal y
la 3D vaginal empleando los modos inve rso, AVC yVO C A L: Fueron constatadas desde el inicio del estu-dio ya que la 2D solo visualiza dos planos. Se obser-vó que el empleo de la 3D, especialmente el modoAVC e inve rso (figs, 3 y 4) re s u l t a ron ser superi o re sen visualización y cuantificación de FA y de fo rm aautomática. Ahorra ron infinidad de tiempo y elimina,como han señalado otros (23), dife rencias inter e intrao b s e rva d o r.
A ello deben sumarse otras ventajas: El modo in-verso muestra toda estructura con contenido líquido, loque hace tener la certeza de hallarnos frente a folículosantrales y no se precisa la estandarización de la técnicacomo en la 2D (22,23). El modo AVC cuantifica, mided i á m e t ros y volúmenes de fo rma automática, dife re n-ciándolos de cualquier otra estructura (Fig.4).
3. Relación de la HAM con el RFA . Al aplicar unaregresión lineal el modelo fue signifi c at ivo indicandoc i e rta relación entre ambas va ri ables (F[1,72]=7.01,p=0,0099, R2=0,09). A medida que los va l o res deHAM aumentan, mayor es el RFA. Esta re l a c i ó nmu e s t ra que ambos parámetros son objetivos de “re-s e rva ov á ri c a ” .
4. D i fe rencias de HAM entre mu j e res baja y nor-m o re s p o n d e d o ra s. Los resultados mu e s t ran una ev i-dente correlación estadísticamente signifi c at iva de ex-t ra o rd i n a rio interés clínico, que completa los re s u l t a d o sa n t e ri o rmente expuestos. El análisis de la va rianza entren iveles de HAM en bajas y normo re s p o n d e d o ras es de(F[1,77]=7,50; p=0,0077). Nuestros datos mu e s t ran unamedia de 10,6 ± 9,88 pmol/l para baja respuesta y18,04±14,23 pmol/l para normo re s p o n d e d o ra s .
Un valor de HAM 11,1 pmol/L predice la baja re s-puesta con una sensibilidad y especificidad del 64 y66% re s p e c t ivamente (Fi g. 5). Resultados similiares alos obtenidos por otros autores (59).
5. Relación de la HAM y RFA con la edad. E lanálisis de la va rianza no detecta dife rencias signifi-c at ivas en los niveles de HAM y grupos de edad(F[2,76]R2=0.10.p=0.9015), siendo estos:
Fi g u ra 4Sistemas AVC y VOCAL, que colorea cada uno de los
folículos y va l o ra sus diámetros y el volumen (arriba). Endos casos con buena respuesta, mostrando por tanto,
nu m e rosos folículos asincrónicos. La 2D, en losplanos ort ogonales, mu e s t ra al mismo tiempo
el Doppler energía. (Abajo dere ch a )
Tabla 1TRA previas= Realizada en ciclos anteri o res; Gonadot= Gonadotropinas empleadas en el presente ciclo; € = Gasto en
go n a d o t ropinas; Total € = Gasto de TRA y go n a d o t ro p i n a s
T R A G o n a d o t € e n Total €p revias € G o n a d o t
TOTA L 324.710 € 2 3 5 . 3 4 0 - U I 70.600 € 395.310 €
M E D I A 4.059 € 2 . 9 4 2 - U I 8 8 3 � 4.941 €
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G rupo 1 (<35 años) con una media de 13,95 ±12,89 pmol/l
G rupo 2 (35-40 años) con una media de 12,87 ±12,47 pmol/l
G rupo 3 (> 40 años) con una media de 15,21 ±11,20 pmol/l.
El test de Kru s k a l - Wallis para va riaciones de RFA en-t re los mismos grupos tampoco ha mostrado dife re n c i a ss i g n i fi c at ivas. La media del grupo 1 fue de 5,92 ± 3,01; enel grupo 2 de 5,33 ± 1,88 y en el grupo 3 de 5,22 ± 3,31.
La edad está incluida como un cri t e rio básico entodos los protocolos de la literat u ra .
Estos resultados no deben sorp re n d e r, pues losgrupos de pacientes por edad son heterogéneos re s-pecto a va l o res de HAM y el RFA .
La HAM parece ser más pre d i c t iva que la pro p i ae d a d, algo que indican va rios trabajos de la literat u ra .
6. Dife rencias en el RFA entre mu j e res normales ybajas re s p o n d e d o ra s
Hemos realizado el test de Kru s k a l - Wallis para elR FA entre normo y bajarespuesta obteniendo una me-dia de 4,37±1,81 foliculos para baja y 7,35±3,01 paran o rm o respuesta, observando dife rencias signifi c at iva s( p < 0 , 0 0 0 1 ) .
7. Relación de la HAM y del RFA con las horm o-nas LH, prolactina y 17ß- estra d i o l
La relación de va l o res obtenidos de HAM y del RFAcon la LH y la PRL mu e s t ra que no tienen signifi c a c i ó n .
Más interes tienen los resultados de la determ i n a-ción basal del 17ß-Estradiol por la rep e rcusión cl í n i c aque ha tenido. Observamos mediante un ANOVA queno existen dife rencias signifi c at ivas entre esta horm o-na en las normo y las bajas re s p o n d e d o ras (p=0,7964), siendo la media para las bajas de 78,74±62,81 y para las normo de 80,97±62,84. A su ve ztampoco hemos visto una relación entre el estradiol yla HAM (p=0.8001).
8. Relación de la HAM y el RFA con la hormona FSH
Esta hormona ha tenido y tiene gran auge comom a rcador de re s e rva, pero nu e s t ros resultados mu e s-t ran que no se dan va l o res de re fe rencia ap l i c abl e sp a ra establecer límites de confi a n z a .
Mediante el análisis de la va rianaza los niveles deesta hormona en normo y bajas re s p o n d e d o ras no de-tectan dife rencias signifi c at ivas (p=0,5460). No espues un parámetro de interés.
9. Relación entre la HAM y cantidad de ovo c i t o sre c u p e ra d o s
Aunque no puede considera rse un parámetro seg u-ro de calidad ovo c i t a ria por estar sometido a va ri abl e sen el procedimiento de obtención y lab o rat o rio, losresultados mu e s t ran una merma importante en el nú-m e ro de ovocitos que se re c u p e ran entre normo y ba-jas re s p o n d e d o ras. La medía mu e s t ra se pierde un40% de los foliculos que se visualizan (Fi g. 6).
Fi g u ra 6P ro p o rción de ovocitos re c u p e rados. En azul la pro p o rc i ó n
de ovocitos re c u p e rados en bajas re s p o n d e d o ra s .
Fi g u ra 5C u rva ROC. Sensibilidad y especificidad de la HAM entrebaja y normo re s p o n d e d o ras. El corte se establece en 11.1
p m o l / l .
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10. Relacion entre HAM y ovocitos maduro s
Hemos comparado, mediante un análisis de la va-rianza, las medias de HAM para grupos de ovo c i t o sm a d u ros (<5 vs � 5) se ap recia que existen dife re n c i a sestadísticamente signifi c at ivas F[1,66]=4,14;p=0,0459. La HAM es pues pre d i c t iva de madure zovo c i t a ria. Este dato es de enorme interés cl í n i c o .
11. Relacion entre R FA y ovocitos maduro s
Mediante un análisis de la va rianza hemos obteni-do una relación estadísticamente signifi c at iva entre elR FA y ovocitos maduros F[1,62]=19,71; p< 0,0001).La ecografía es pues igualmente pre d i c t iva .
12. Relación entre la HAM y cantidad de ovo c i t o sfe rt i l i z a d o s
El análisis de la regresión lineal ajustada considera n-do a la H A M como va ri able independiente y los ovo c i t o sfe rtilizados grados G1 y G2 como dependiente mu e s t raque no existe relación entre las va ri ables. (p= 0,3640).
13. Relación entre el RFA y cantidad de ovo c i t o sfe rt i l i z a d o s
Realizando una regresión lineal ajustada y consi-d e rando el RFA como va ri able indep e n d i e n t e, mu e s-t ra que esta relación no es estadísticamente signifi c a-t iva (p=0,1526).
14. Relacion entre la HAM y la calidad embrionariaG1 y G2
P resentamos la salida de la regresión lineal ajusta-da considerando a la H A M como va ri able indep e n-diente y los embriones G1 y G2 como dep e n d i e n t e.
El coeficiente asociado de la recta tiene un p-va l o rde 0.3640. Con tanta va ri abilidad el modelo no es ca-paz de detectar relación entre ambas va ri ables (Fi g. 7).
15. Relacion entre el RFA y la calidad embri o n a ri aG1 y G2
La regresión lineal no ha mostrado dife rencias sig-n i fi c at ivas, ya que existe gran va ri abilidad en los dat o sobtenidos. (p= 0,1526). Carece de valor pre d i c t ivo .
16. Relación entre la HAM y pronóstico rep ro d u c t ivo
Mediante el análisis de la va rianza no detectamosd i fe rencias signifi c at ivas en el valor de H A M e n t re lasmu j e res que quedan o no quedan gestantes (p=0 , 8 8 6 1 ) .
Por grupos de edad, y para descartar que esta ten-ga interacción con la gestación, es decir que sólo laedad fuera capaz de lograr mayor número de embara-zos, no hemos detectado dife rencias signifi c at iva s(p=0.3549), tampoco se han detectado dife rencias conlos niveles de H A M e n t re gestaciones por grupos deedad (P=0,7920)
17. Resultados rep ro d u c t ivos fi n a l e s
Hubo ( Tabla 2):
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Fi g u ra 7Relación con la calidad embri o n a ria. La curva es
prácticamente hori zo n t a l
Tabla 2Resultados fi n a l e s
VA R I A B L E R E S U LTADOS (%) C O M E N TA R I O S
Gestación en curs o 12 / 17 (29%) Baja tasa
E m b a ra zos ectópicos 2 / 17 (14%) En España 1/120 = 0,8%
A b o rt o s 3 /17 (18%) Medial en España 11%
TOTA L 17 / 80 (21%) Tasa muy baja en re l a c i ó nG E S TAC I O N E S tasas FIV/ICSI del HC
en ge n e ral (42%)
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La ap a rición de 2 embara zos ectópicos no puede con-s i d e ra rse con valor estadístico, se trata de dato del azar.
D I S C U S I Ó N
En las dos últimas décadas se han propuesto nu-m e rosos parámetros como marc a d o res pre d i c t ivos dere s e rva (24).
Una reciente publicación (25) concl u ye que mu ch o sde ellos tienen escaso valor (FSH, LH, Inhibina B,E s t radiol basal, EFFORT, test de cl o m i feno) y señala quelos más pre d i c t ivos y de aplicación clínica serían el RFA ,la HAM y el test de estimulación con agonistas (GAST);d atos que concuerdan con nu e s t ros re s u l t a d o s .
El principal objetivo de estos tests es identifi c a rpacientes jóvenes con re s e rva ya reducida y aquellasm ayo res que aún la poseen. De logra rs e, podrían opti-m i z a rse los tratamientos o de confi rm a rse la pat o l og í are c u rrir a TRA más eficaces como la ovodonación conel fin de obtener los mejores resultados rep ro d u c t ivo s .
El conocimiento real del pool restante es imposi-bl e, pero se ha visto que el RFA esta relacionado. Sumedición se considera hoy uno de los parámetros másp re c i s o s .
En el examen ecográfico se han valorado numero-sos parámetros (20, 26, 27-29). Los hallazgos más re l e-vantes han sido:
Volumen ov á ri c o : cuando es < 3 cm3 se asociacon baja respuesta y alto índice de cancelaciones (30-32). Ha mostrado ser buen predictor del número defolículos que persisten cuando es ex c e s ivamente pe-queño (33), pero para un cálculo acertado debe em-p l e a rse el AVC. Otros parámetros ecogr á ficos sonmás sensibles (20). No debe emplears e.
Recuento de folículos antra l e s : En mu j e res subf é rtiles y en aquéllas sometidas a estimulación, tantola ecografía vaginal 2D como aún mejor los modos3D (20, 23, 26, 28), han mostrado ser los mejore s .
El empleo de tra n s d u c t o res de alta fre c u e n c i a(7,5-10MHz) permite observa rlos desde tamaños de 2a 3mm. (28, 33-39).
I g u a l m e n t e, existe relación entre el RFA, númerode ovocitos re c u p e rados y ap o rta mejor info rm a c i ó nde pronóstico de baja respuesta (33, 35, 36).Un nú-m e ro que varía en la literat u ra entre <3 y <6 fo l í c u l o sa n t rales en el día de la hCG, seria un índice de malp ronóstico (28, 32, 40-43).
Doppler color y Doppler energ í a : Han sido em-pleados para el control vascular del desarrollo fo l i c u-l a r, diagnóstico del folículo ov u l at o rio, va l o ración delc u e rpo lúteo y en pacientes con disovulación, pero no
son capaces de pre d e c i r, ni la re s e rva, ni la ap a ri c i ó nde hipere s t i mulación (69, 70).
Va l o ración 3D N u e s t ro grupo (37, 45-47) ha in-ve s t i gado la re s e rva empleando 3D en vez de 2D. És-ta ha mostrado la alta rep roductibilidad RFA y susmediciones (20, 22, 23, 28, 48, 49). Al visualizar lost res planos ort ogonales el número de FA que se ob-s e rvan difi e re del observado con 2D y es más ex a c t o .
En pacientes con baja re s e rva comparadas conn o rmales se han observado dife rencias intere s a n t e s .En planos ort ogonales ap a rece un número basal dis-m i nuido de FAs y estos son algo más grandes, midene n t re 5 y 7 mm. en vez de entre 2 y 3 mm. Es la ex-p resión de un re clutamiento y crecimiento más pre-coz por el efecto de tasas circulantes de FSH en el lí-mite superior de la norm a l i d a d. Reciben así unam ayor cantidad de esta horm o n a .
Modos AVC (automatic volumen calculation) y (VO-CAL (Vi rtual organ computer-aided analisis): Pe r-miten el cálculo vo l u m é t rico en base a nu m e ro s o sc o rtes tomogr á ficos. La técnica puede se aplica almodo inve rso y de esta fo rma se conoce con mayo rexactitud el número y el volumen de cualquier estru c-t u ra que se desee (20, 23, 48).
Modo inve rso y visión en cortes múltiples. Pe rm i-ten la demostración inmediata de los FA. Las imáge-nes se almacenan en cine loop y pueden visualizars een todos los ángulos espaciales, obteniendo una ex a c-ta visión en tiempo real (47, 48). Este modo eliminalos tejidos ecogr á ficamente densos (músculo, estro-ma, etc.) mientras que tra n s fo rma en positivos aque-llos que no lo son (quistes, hidrosalpinx, etc.). Ju n t ocon AVC (20, 22-24, 47, 49-52) son, en nu e s t ra opi-nión, los más pro m e t e d o re s .
La FIV- T E : Un porcentaje de mu j e res re s p o n d e nmal a los protocolos de inducción (9-24%) (54, 55).Se acepta como un excelente parámetro de baja re s e r-va pero la respuesta a la estimulación en la FIV seríala última vía a emplear para conocerl a .
Aunque puede estar mediada por otros fa c t o re s(obesidad e IMC) o por ciertos polimorfismos del re-c eptor de la FSH (6), pensamos que debería evitar lle-ga rse a realizar cuando el pronóstico es infausto. Nos i e m p re se logra (56-58).
C abe concl u i r :
La va l o ración de la relación coste/benefi c i o mu e s-t ra un dispendio económico difícilmente justifi c abl ecuando los resultados son tan parcos. La HAM seríauna buena altern at iva a la hora de recomendar bien nore c u rrir a la FIV-TE o hacerlo con técnicas altern at i-vas de mejor pronóstico (Ovodon, adopción).
¿Es posible predecir la re s e rva ov á ri c a ? - 1 0 5
La comparación del RFA entre la 2D y la 3D vagi -nal empleando los modos inve rso, AVC y VO C A Lmu e s t ra que son muy superi o res, ahorran tiempo y re-ducen dife rencias inter e intra observa d o r. El modoi nve rso enseña toda estru c t u ra con contenido líquido,por lo que estamos ante la certeza de hallarnos fre n t ea folículos antra l e s .
La relación de la HAM con el RFA : mu e s t ra unas i g n i ficación estadística cl a ra. A va l o res más bajos deHAM, menor el número de folículos antrales observa-dos con modo inve rso. Esta relación señala que am-bos parámetros son re flejo de la “re s e rva ov á ri c aex i s t e n t e ” .
Las dife rencias en la HAM y el RFA entre mu j e-res con respuesta normal y con baja respuesta soncl a ramente signifi c at iva s .
La HAM y el RFA relacionadas con la edad h am o s t rado ser más pre d i c t ivos que esta. Las dife re n-cias entre baja y normo re s p o n d e d o ras evidencian unac o rrelación estadísticamente signifi c at iva de ex t ra o r-d i n a rio interés cl í n i c o .
La estabilidad de la HAM observada con la edad ya lo largo del ciclo, ha permitido emplearla de fo rm amu cho más cómoda que otras horm o n a s .
La relación de la HAM y RFA con la LH, Pro l a c -tina y 17ß-Estra d i o l : han mostrado que estas care c e nde significación. Deben ser eliminadas de los pro t o-c o l o s .
La determinación basal del 17ß-Estradiol, que tan-ta rep e rcusión bibl i ogr á fica ha tenido, tiene nula re l a-ción con la HAM y el RFA .
No hemos hallado correlación de la HAM y RFAcon la hormona FSH. Más aún, si bien por encima deun valor límite de 10 UI ha habido 2 falsos positivo s ,el número de mu j e res no embarazadas con va l o res den o rmalidad es alto.
La FSH (ex c epción hecha de los estudios basalesde la esterilidad) carece de va l o r, para la re s e rva .
Al comparar las medias de HAM en grupos de FA(� 5 vs >5) con la madurez de los ovocitos: se ap re c i aque son pre d i c t ivas de madurez ovo c i t a ri a .
Relacion entre RFA y madurez ovo c i t a ri a : Los re-sultados evidencian una cl a ra relación. En este senti-do la ecografía sería igual de pre d i c t iva que la HAM.
La salida de la regresión lineal con la calidad delos embriones G1 y G2 mu e s t ra que la recta para larelacion entre la HAM y la calidad embri o n a ria G1G 2, es ajustada, casi hori zontal. Con tanta va ri ab i l i-d a d, el modelo es incapaz de detectar una relación en-t re estas va ri abl e s .
El análisis estadístico de la relacion entre el RFA yla calidad embri o n a ria G1 G2 no mu e s t ra dife re n c i a s
s i g n i fi c at ivas, ya que existe gran va ri abilidad en losd atos obtenidos. Por tanto carece de valor pre d i c t ivo .
No hemos detectado dife rencias signifi c at ivas en-t re mu j e res que quedan y no quedan gestantes en larelación entre la HAM, RFA y pronóstico rep ro d u c t i -vo. No son pre d i c t iva s .
P roponemos a la HAM y el RFA como únicos pa-r á m e t ros a determinar para re s e rva ov á rica. Va l o re smuy bajos (1,15 ng/ml = 8 pmol/l) podrían emplears ecomo pre d i c t ivos, e info rmar de las mínimas posibili-dades de éxito del trat a m i e n t o .
Con va l o res infe ri o res a 1 ng/ml cab ria re c o m e n-dar directamente otras altern at ivas rep ro d u c t iva s( ovo rre c ep c i ó n ) .
El hecho de que con va l o res muy bajos de HAM yR FA hayamos tenido embara zos no perm i t e, como hu -b i é ramos deseado, negar la FIV a quién la soliciteaun a sabiendas de lo que pre s u m i blemente acontece -rá. La pareja deberá estar perfectamente info rmada
B I B L I O G R A F Í A
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Vol. 27- nº 2 - Marzo - A b ril 2010