Dr. Alfredo E. Rodriguez , PhD, MTSAC, FACC, FSCAI Director del Centro de Estudios en Cardiología Intervencionista – CECI
Jefe Cardiología Intervencionista
Sanatorio Otamendi y Miroli, CABA, Argentina
Sanatorio Las Lomas, San Isidro, Buenos Aires, Argentina
Clinica IMA, Adrogué, Buenos Aires, Argentina
IV Simposio TCT@CACI@SAC
5-6 de octubre, 2012
Sheraton Hotel & Convetion Center
Salón Auditorio LA PAMPA
XXXVIII Congreso Argentino de Cardiología
TCT@CACI@SAC
Nuevas evidencias en drogas antiplaquetarias:
Diferencias y similitudes entre los antiplaquetarios orales
Clopidogrel – Prasugrel – Ticagrelor
Terapia Antiplaquetaria Dual: Prevención de Terapia Antiplaquetaria Dual: Prevención de Eventos IsquémicosEventos Isquémicos
La Aspirina mas clopidogrel proveen beneficios
a corto y largo plazo en pacientes
• Con SCA1-3
• Recibiendo ICP4,5
Los Eventos aterotrombóticos recurrentes
ocurren aún en pacientes recibiendo terapia
antiplaquetaria dual6
1. The CURE Investigators New Engl J Med 2001;345:494-502
2. Chen ZM et al. Lancet 2005;366:1607-1621
3. Sabatine MS et al. New Engl J Med 2005;352:1179-1189
4. Mehta SR et al. JACC 2003;41:79S-88S
5. Steinhubl et al. JAMA 2002;288:2411-2420
6. Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
SCA=Síndrome Coronario Agudo; ICP=Intervención Coronaria Percutánea
1. Gurbel PA and Bliden KP. Am J Cardiol 2003;91:1123-1125
2. Angiolillo DJ et al. Thromb Res 2005;115:101-108
3. Gurbel PA and Tantry US. Thromb Res 2007;120:311-321
4. von Beckerath N et al. Circulation 2005;112:2946-2950
5. Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938
6. von Beckerath N et al. Eur Heart J 2007;28:1814-1819
7. Angiolillo DJ et al. Circulation 2007;115:708-716
8. Anderson JL et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:e1-157
9. Smith SC et al. Circulation 2006;113:e166-e286
Terapia Antiplaquetaria actual con Terapia Antiplaquetaria actual con ClopidogrelClopidogrel
Clopidogrel 300 mg de Dosis de Carga (LD) / 75 mg de Dosis de Mantenimiento (MD)
• Efecto antiplaquetario demorado1,2
• Niveles modestos de inhibición plaquetaria1,2
• Se Observa Variabilidad en la respuesta al clopidogrel1-3
• Estudios múltiples reportan un rango de no-respondedores al clopidogrel que varía del 5% al 44% dependiendo de:1-3
La población de pacientes estudiada, la definición de no-respondedores, y la dosis de agonista usada en estudios de función plaquetaria
Alta dosis de clopidogrel
• El tratamiento con una LD de 600 mg y de 900 mg de clopidogrel resultó en una mejor velocidad de inicio aparente y modesta mayor inhibición de agregación plaquetaria en comparación con el tratamiento de una LD de 300 mg clopidogrel4,5
• El tratamiento con una MD de 150 mg clopidogrel mostró una modesta mayor inhibición de agregación plaquetaria en comparación con el tratamiento que una MD de 75 mg clopidogrel6,7
• Agunas pautas respaldan mayores LD/MD de clopidogrel en pacientes seleccionados8,9
IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria
1. Jakubowski JA et al. Cardio Drug Rev 2007;25:357-374
2. Niitsu Y et al. Eur J Pharmacol 2008;579:276-282
3. Sugidachi A et al. J Thromb Haemost 2007;5:1545-155
4. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932
5. Wallentin L et al. Eur Heart J 2008;29:21-30
6. Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16
7. Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173
Prasugrel: Una nueva TienopiridinaPrasugrel: Una nueva Tienopiridina
Prasugrel es un antagonista del receptor P2Y12 con potentes efectos antiplaquetarios1
• Prasugrel mostró ser 10 veces más potente que el clopidogrel en inhibición plaquetaria en ratas2,3
• Mayor potencia in vivo de prasugrel debido a una generación mas rápida del metabolito activo2,3
Prasugrel, una tienopiridina de 3a generación4, tiene las siguientes características:
• IAP incrementado5-7
• Rápido inicio de actividad IAP6
• Respuesta IAP más consistente7
Formación del Metabolito Activo de Formación del Metabolito Activo de TienopiridinaTienopiridina
Farid NA et al. Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104 Rehmel JLF et al. Drug Metab Dispos 2006;34:600-607
Williams ET et al. Drug Metab Dispos 2008;36:1227-1232 Kurihara A et al. Drug Metab Rev 2005;37(S2):99 Tang M et.al. J Pharmacol Exp Ther 2006;319:1467-1476
Prasugrel Clopidogrel
CYPs vísceras (3A, 2C9, 2C19)
Prodroga
Metabolito
Intermedio
CYPs Hígado (2C19, 1A2, 2B6)
Metabolito
activo
CYPs hígado : (3A,
2B6, 2C19, 2C9)
Esterasas Metabolito
Ácido
inactivo
(85% del
precursor)
hCE1
(principalmente
hígado) Esterasas
hCE2 (principal-
mente vísceras)
Prodroga
Metabolito
activo
Metabolito
Intermedio
hCE1
CYPs hígado: (3A,
2B6, 2C9, 2C19)
Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes con Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes con PCIPCI
JUMBO-TIMI 26: Prasugrel (según rango de dosis) comparada con la dosis aprobada de clopidogrel en pacientes recibiendo una ICP electiva o urgente en un estudio de fase II mostró:1
• Ninguna diferencia significativa en eventos de sangrado en pacientes tratados con prasugrel vs. clopidogrel
• Tendencia hacia menos eventos isquémicos para pacientes tratados con prasugrel
PRINCIPLE-TIMI 44: Prasugrel (60 mg LD/ 10 mg MD) comparado con una mayor dosis de clopidogrel (600 mg LD/ 150 mg MD) en pacientes recibiendo una ICP planificada mostraron:2
• Un inicio de inhibición de agregación plaquetaria mas rápido
• Mayor inhibición de agregación plaquetaria
• Más consistencia (menos variabilidad interpaciente)
1. Wiviott SD et al. Circulation 2005;111:3366-3373
2. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932 LD=Dosis de Carga; MD=Dosis de Mantenimiento; IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea
Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo de Prasugrel después de la Dosis de Cargade Prasugrel después de la Dosis de Carga
Tiempo (Horas) 0 2 4 6 8
0
100
200
300
400
500
600
Concentración
Metabolito
Activo
(ng/mL)
Clopidogrel 300 mg LD
Clopidogrel 600 mg LD
Prasugrel 60 mg LD
Cmax y Tmax influyen en el inicio de la inhibición plaquetaria
• Relevante para dosis de carga pero no para la de mantenimiento
AUC influye en la magnitud de la inhibición plaquetaria
• Relevante para dosis de carga y de mantenimiento
Winters K, et al. Poster 1386. Presented at ESC Annual Congress; September 2, 2007: Vienna, Austria.
La La DosisDosis de de CargaCarga con Prasugrel 60 mg logra con Prasugrel 60 mg logra una Inhibición Plaquetaria más Rápida y Efectivauna Inhibición Plaquetaria más Rápida y Efectiva
*; p < 0.001 vs. clop 300 mg/75 mg 600 mg/75 mg; †; p < 0.05 vs. clop 600 mg/75 mg; ‡; p < 0.001 vs. clop 300 mg/75 mg
Time (Hrs)
(%)
Inhibición
de la
Agregación
Plaquetaria
(IAP)
-10
0
20
40
60
80
100
24 0.25 0.5 1 2 4 6
*
* * * * *
0.0
Clopidogrel 300 mg LD
Prasugrel 60 mg LD
Clopidogrel 600 mg LD
‡
†
‡
‡ ‡
Adapted from Payne CD et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50(5):555-562
Variabilidad Intersujeto Reducida con Variabilidad Intersujeto Reducida con Prasugrel a las Prasugrel a las 24 24 Horas (Voluntarios Sanos)Horas (Voluntarios Sanos)
-20.0
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
(%) Inhibición
de Agregación
Plaquetaria
(IPA)
20 µmol/L ADP
*no responde a Clopidogrel =IAP < 20% medida a las 4-horas o a las 24-horas. ADP=Adenosine Diphosphate. IPA=Inhibición de Agregación Plaquetaria.
Respuesta a Clopidogrel 300 mg
Respondedor a Clopidogrel No-responde a Clopidogrel *
Respuesta a Prasugrel 60 mg
Var
iab
ilid
adV
aria
bili
dad
Inte
rsu
jeto
Inte
rsu
jeto
n=64
Var
iab
ilid
adV
aria
bili
dad
Inte
rsu
jeto
Inte
rsu
jeto
Adaptado de Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:66.e9-e16.
Maxim
al P
late
let A
ggre
gation (
%)
(20 µ
M A
DP
)
Pre-LD Post-LD Visita 3 Visita 4
Clopidogrel
150 mg
Prasugrel
10 mg
*
* p = 0.003 vs. clopidogrel 900 mg 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Clopidogrel
900 mg
Pre-LD Clopidogrel
150 mg
Prasugrel
10 mg
p = 0.016 p = 0.001
(Día 15) (Día 29)
AgregaciónAgregación PlaquetariaPlaquetaria MáximaMáxima (MPA) (MPA)
en en TratamientosTratamientos SecuencialesSecuenciales
Montelescot G, et al. Thromb Haemost 2010;103(1):213-223
n=43
CV=Cardiovascular; SCA=Síndrome Coronario Agudo; ICP=Intervención Coronaria Percutánea ; IM=Infarto de Miocardio; ICP=Intervención Coronaria Percutánea
1.Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
2. Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635
TRITONTRITON--TIMI 38: Objetivo de Estudio e TIMI 38: Objetivo de Estudio e HipótesisHipótesis
Probar la hipótesis de que un agente antiplaquetario con
una IAP mayor y menos variable reduce los eventos
isquémicos1
Evaluar la seguridad de una terapia que produce mayor
IAP1
Determinar en sujetos con SCA con ICP planificada si:2
• Prasugrel es superior al clopidogrel reduciendo la occurrencia
de muerte CV, IM no fatal, o ACV no fatal
• Prasugrel tiene un perfil de seguridad similar al clopidogrel
TRITONTRITON--TIMI 38: Diseño de Estudio y Criterios TIMI 38: Diseño de Estudio y Criterios Principales de Valoración de EficaciaPrincipales de Valoración de Eficacia
+ ICP planeada
ASA
ASA
ASA=Acido Acetilsalicilico; IBAC=Injerto de Bypass de Arteria Coronaria; LD=Dosis de Carga; MD=Dosis de Mantenimiento; IM=Infarto de Miocardio; IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación ST ; ICP=Intervención Coronaria Percutánea; A=Asignación al Azar; IMEST=Infarto de Mocardio con Elevación ST; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio; AI=Angina inestable; RUVO=Revascularización urgente de Vaso Objetivo
Criterios Principales de Valoración de Eficacia: un compuesto de proporción de muerte por causas cardiovasculares, de IM no fatal, o de ACV no fatal
=
AI/IMSEST (TIMI Grado de Riesgo ≥ 3)
IMEST (ICP primaria ≤
12 horas de síntomas o
post-IMEST dentro de
14 días)
A
Prasugrel 60 mg LD/ 10 mg MD
Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD
Criterios de Valoración secundarios clave a los 30 y 90 días, incluyendo Criterios Principales de Valoración de Eficacia y un compuesto de proporción de muerte por causas cardiovasculares, por IM no fatal o por RUVO
=
14.5 meses mediana actual
12.0 meses mediana
planificada
Tratamiento doble ciego 6 - 15 meses de seguimiento planificado
Criterio de Valoración de seguridad clave: Sangrado mayor TIMI no relacionado con IDAC
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635
TRITONTRITON--TIMI 38: TIMI 38: Criterios de Valoración Criterios de Valoración PrePre--especificados adicionalesespecificados adicionales
Criterios de Valoración Secundarios adicionales
• Criterios de Valoración secundarios clave a los 30 y 90 días fueron Criterios de Valoración Principales compuestos y un compuesto de muerte CV, IM no fatal, o RUVO
• Criterios de Valoración secundarios clave para el periodo de seguimiento completo fueron trombosis del stent y un compuesto de muerte CV, IM no fatal, ACV no fatal, o re-hospitalización debido a un evento cardiaco isquémico
• Análisis pre-especificados adicionales incluyeron proporción de Criterios de Valoración Principales desde la asignación al azar al día 3; y un análisis referente de estos datos desde el día 3 hasta el final del estudio
Criterios de Valoración de Seguridad Claves
• Sangrado Mayor TIMI no relacionado al IDAC
• Sangrado amenazante de vida TIMI no relacionado al IDAC
• Sangrado Mayor o Menor TIMI
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
IBAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; CV=Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio; RUVO=Revascularización Urgente de Vaso objetivo
Categoría
TIMI
Hemorragia
Intracraneal
Clinicamente evidente
(incluyendo imágenes)
Caída de Hgb
(g/dL)
Mayor X X ≥5
Menor X 3 to <5
Mínima X <3
TRITONTRITON--TIMI 38: Definiciones de Sangrado TIMI 38: Definiciones de Sangrado TIMITIMI
Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635 Hgb=Hemoglobina; PRBC=Concentrado de Glóbulos Rojos; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio
Amenazante de Vida: Cualquier evento de sangrado mayor TIMI que
concuerde con los siguientes criterios:
• Fatal
• Que lleve a hipotensión que requiera agentes inotrópicos I.V.
• Que requiera intervención quirúrgica por sangrado continuo
• Que necesite transfusión ≥ 4 unidades de sangre (completa o PRBC)
en un periodo de 48 horas
• Cualquier sangrado intracraneal sintomático
ICP=Intervención Coronaria Percutánea; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio; DAINS=Droga antiinflamatoria no esteroide;
SCA=Síndrome Coronario Agudo; IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación de ST; IMEST=Infarto de Miocardio con Elevación
de ST; AI=Angina inestable
Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635
TRITONTRITON--TIMI 38: Criterios Clave de InclusiónTIMI 38: Criterios Clave de Inclusión
Criterios de Inclusión
Pacientes SCA de riesgo
moderado-alto con ICP
planeada:
• AI/IMSEST (TIMI Grado de
Riesgo ≥3) dentro de las 72
horas del inicio de síntomas
• IMEST: ICP Primaria (dentro de
las 12 horas)
• IMEST: ICP Primaria planeada
(>12 horas a ≤14 días)
Criterios de Exclusión
Cualquier tienopiridina dentro de los 5 días de la asignación al azar
Tratamiento diario con AINEs o Inhibidor Cox-2
Terapia fibrinolítica Fibrino-específica <24 horas
Riesgo de Sangrado aumentado
Historial de ACV hemorrágico; o ACV isquémico ≤3 meses
TRITONTRITON--TIMI 38: Características de BaseTIMI 38: Características de Base
Clopidogrel
(n=6,795)
Prasugrel
(n=6,813)
AI/IMSEST (%)1 74 74
IMEST (%)1 26 26
Mediana de Edad (años)1
≥75 años (%)
61
13
61
13
Peso Medio (kg)2
<60 kg (%)
83
5.3
84
4.6
Mujeres (%)1 27* 25
IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación de ST; IMEST=Infarto de Miocardio con Elevación de ST; AI=Angina inestable
1. Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
2. Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL
* P=0.02
IBAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea
TRITONTRITON--TIMI 38: Procedimiento de indexadoTIMI 38: Procedimiento de indexado
Clopidogrel (n=6,795)
%
Prasugrel (n=6,813)
%
ICP 99 99
IDAC 1 1
Cualquier Stent 95 94
Stent de sólo metal 47 48
Stent Emisor de Droga 47 47
ICP de múltiples vasos 14 14
Terapia Anticoagulante
Heparina no fraccionada 65 66
Heparina de bajo peso molecular 8 9
Bivalirudina 3 3
Antagonista de receptor GP IIb/IIIa 55 54
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
SCA=Síndrome Coronario Agudo; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de peligro; MI=Infarto de Miocardio; NNT=Número Necesario a Tratar
10
15
Días
0
5
0 30 60 90 180 270 360 450
Prasugrel
Clopidogrel
Intención de Tratamiento: n=13,608; Perdidos en
seguimiento: n=14 (0.1%)
HR 0.81
(0.73-0.90)
P<0.001
RRA=2.2
NNT=46
12.1
(n=781)
9.9
(n=643)
HR 0.77
(0.67-0.88)
P<0.001
HR 0.80
(0.71-0.90)
P<0.001
Mu
ert
e C
V/IM
/AC
V
(%)
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITONTRITON--TIMI 38: Criterio de Valoración TIMI 38: Criterio de Valoración Principal para toda la muestra con SCAPrincipal para toda la muestra con SCA
RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Miocardio; RRR=Reducción de Riesgo Relativo
Días
Mu
ert
e C
V/IM
/AC
V (
%)
Dosis de Carga Dosis de Mantenimiento
0 1 2 3 3 30 90 180 270 360 450
HR 0.82 (0.71-0.96)
P=0.01
RRR 18%
RRA 0.9%
5.6
4.7
HR 0.80 (0.70-0.93)
P=0.003
RRR 20%
RRA 1.3%
6.9
5.6 Clopidogrel Clopidogrel
Prasugrel Prasugrel
0
2
4
6
8
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITONTRITON--TIMI 38: Tiempo para Beneficio (TIMI 38: Tiempo para Beneficio (Criterio Criterio de Valoración Principalde Valoración Principal, todos los SCAs , todos los SCAs ––
Análisis referente a los 3 días)Análisis referente a los 3 días)
TRITONTRITON--TIMI 38: ARC Trombosis del Stent TIMI 38: ARC Trombosis del Stent probable/definida: cualquier Stentprobable/definida: cualquier Stent
ARC=Consorcio de Investigación Académica; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; PP=Proporción de Peligro; NNT=Número Necesario para Tratamiento; ICP=Intervención Coronaria Percutánea; RRR=Reducción de Riesgo Relativo Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.48 (0.36-0.64)
P<0.001
RRR 52% RRA 1.22%
Prasugrel
Clopidogrel
2.4
1.1
Días
Tro
mb
osis
del S
ten
t (%
)
Cualquier stent en ICP indexada
n=12,844
0
1
2
3
NNT=77
TRITONTRITON--TIMI 38: CIA Trombosis del Stent TIMI 38: CIA Trombosis del Stent
probable/definida: Análisisprobable/definida: Análisis--Referente a los 30 días: Referente a los 30 días:
BMSBMS
% d
e P
acie
nte
s
PP 0.68 (0.35-1.31)
p=0.24
RRR 32%
Días
1.66%
0.75%
0.78%
0.53%
30 90 150 210 270 330 390 450 0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 5 10 15 20 25 30
Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363
Clopidogrel
Prasugrel
Clopidogrel
Prasugrel
PP 0.45 (0.28-0.73)
p=0.0009
RRR 55%
CIA=Consorcio de Investigación Académica; RRR=Reducción de Riesgo Relativo; PP=Proporción de Peligro; SSM=Soporte de sólo metal
Trombosis temprana del Stent
Pras N=3,237; Clop N=3,224
Trombosis tardía del Stent
Pras N=3,154; Clop N=3,128
TRITONTRITON--TIMI 38: ARC Trombosis del Stent TIMI 38: ARC Trombosis del Stent
probable/definida: DESprobable/definida: DES
% d
e P
acie
nte
s
Días
HR 0.36 (0.22-0.58)
p<0.0001
1 año: 0.74% vs 2.05%
HR 0.35 (0.21-0.58)
p<0.0001
2.31%
0.84%
RRR 64%
Clopidogrel
Prasugrel
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363
CIA=Consorcio de Investigación Académica; RRR=Reducción de Riesgo Relativo; PP=Proporción de Peligro; SED=Soporte Emisor de Droga
DES en ICP indexada
n=5,743
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 5 10 15 20 25 30
TRITONTRITON--TIMI 38: ARC Trombosis de Soporte TIMI 38: ARC Trombosis de Soporte
probable/definida: probable/definida:
Análisis Referencial a los 30 días: DESAnálisis Referencial a los 30 días: DES
% d
e P
acie
nte
s
HR 0.29 (0.15-0.56)
p=0.0001
RRR 71%
HR 0.46 (0.22-0.97)
p=0.04
RRR 54%
Días
1.44%
0.42%
0.91%
0.42%
30 90 150 210 270 330 390 450
Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363
ARC=Consorcio de Investigación Académica; RRR=Reducción de Riesgo Relativo; PP=Proporción de Riesgo; DES= Stent liberador de fármaco
Trombosis temprana del Stent
Pras N=2,865; Clop N=2,878
Trombosis tardía del Stent
Pras N=2,802; Clop N=2,806
Clopidogrel
Prasugrel
Clopidogrel
Prasugrel
Patient with post acute myocardial infarction angina, complete closure of LAD
(left anterior descending artery) which was resolved with coronary angioplasty
followed of a drug eluted stent implantation.
PCI and AMIPCI and AMI
Mieres J, Rodriguez A. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2012 Aug 1;7(2):105-20.
Nine months later, recurrent angina with severe restenosis in LAD at the
mid stent portion. Intravascular ultrasound showed a large positive
remodeling suggesting late adquired stent mal-apposition.
PCI and AMIPCI and AMI
Mieres J, Rodriguez A. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2012 Aug 1;7(2):105-20.
Patient was treated with two new bare metal stents and a good stent apposition was
seen in the final ultrasound after deployment of the two stents.
PCI and AMIPCI and AMI
Mieres J, Rodriguez A. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2012 Aug 1;7(2):105-20.
NeointimalNeointimal Coverage and Struts Coverage and Struts MalappositionMalapposition Between BAS Between BAS vsvs EES:InsightsEES:Insights From BASEFrom BASE--ACS StudyACS Study
TRITONTRITON--TIMI 38: Criterio de Valoración Principal TIMI 38: Criterio de Valoración Principal
(MCV/IM/ACV) No Relacionado a Trombosis de Stent(MCV/IM/ACV) No Relacionado a Trombosis de Stent
Días
% d
e P
acie
nte
s
10.3%
8.7%
RRR 15%
HR 0.85
p=0.005
Clopidogrel
Prasugrel
0
2
4
6
8
10
12
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
MCV=Muerte Cerebrovascular; HR=proporción de peligro; IM=infarto de miocardio Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363
TRITONTRITON--TIMI 38: Sangrado Mayor TIMI noTIMI 38: Sangrado Mayor TIMI no--IDAC a los 15 Meses (todos los SCAs)IDAC a los 15 Meses (todos los SCAs)
SCA=Síndrome Coronario Agudo; IDAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio
En
dp
oin
t (%
)
TIMI Mayor no-IDAC
Hasta el día 3 Al final del estudio Luego de día 3 a final del estudio
(n=6,716)
(n=6,741)
Sangrados Amenazantes de Vida
1.8%
0.4% 0.3%
1.0%
0.6%
n=111
2.4%
n=146
0.9%
n=56
1.4%
n=85
P=0.03
P=0.26
P=0.03
P=0.01
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
SCA=Síndrome Coronario Agudo; IBAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo
P=0.002
Proporción de probabilidad 4.73
P<0.001
TIMI Mayor o Menor
Sangrado Mayor TIMI relacionado a IDAC
Requiriendo Transfusión
P<0.001
En
riesgo
6/189
En
riesgo
24/179
(n=6,716)
(n=6,741)
En
dp
oin
t (%
)
3.2%
13.4%
n=244
n=182 n=231
n=303 3.8%
5.0%
3.0%
4.0%
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITONTRITON--TIMI 38: Otros Sangrados TIMI a los TIMI 38: Otros Sangrados TIMI a los 15 Meses (todos los SCAs)15 Meses (todos los SCAs)
Días después de Randomización IM=Infarto de Miocardio; IBAC=Injerto de Bypass de Arteria Coronaria; HR=Proporción de Riesgo; IDT=Intento de Tratamiento; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
En
dp
oin
t (%
)
HR 0.87
(0.79-0.95)
P=0.004
13.9
12.2
IDT=13,608IDT=13,608
Prasugrel
Clopidogrel
TRITONTRITON--TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (Todas las Todas las
Causas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI NoCausas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI No--IBACIBAC))
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
Wiviott SD, et al. Circulation. 2008;118(16):1626-1636
KaplanKaplan--Meier Curves for Prasugrel vs. Clopidogrel Meier Curves for Prasugrel vs. Clopidogrel by DM Status: Primary End Point*by DM Status: Primary End Point*
Diabetes Mellitus
Days
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
Pri
ma
ry E
nd
Po
int
(%)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
No Diabetes Mellitus
Days
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18HR 0.70 (0.58-0.85), P<0.001 HR 0.86 (0.76-0.98), P = 0.02
Clopidogrel 17.0
Prasugrel 12.2
Clopidogrel 10.6
Prasugrel 9.2
P interaction = 0.09
*The composite of cardiovascular death,
nonfatal MI, or nonfatal stroke
HR, hazard ratio; DM, diabetes mellitus; MI, myocardial infarction
TRITONTRITON--TIMI 38: Análisis de subgrupo TIMI 38: Análisis de subgrupo Diabético (n=3,146)Diabético (n=3,146)
IDAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; NNT= Número Necesario para Tratamiento; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio
Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.70
P<0.001
Días
Pu
nto
Fin
al (%
)
Muerte CV, IM, ACV
NNT=21
17.0
12.2
2.6 2.5
Sangrado Mayor
TIMI no IDAC
Prasugrel
Clopidogrel
MCV=Muerte Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; IMSEST=Infarto de Miocardio sin Elevación de ST; AI=Angina inestable
PP Prasugrel mejor Clopidogrel mejor
GENERAL
≥75
65-74
<65
Mujer
Hombre
IMEST
AI/IMSEST
Edad
18
21
12
25
14
6
19
21
Reducción en
Riesgo (%)
Número de
Pacientes
10,074
10,085
3,523
8,322
3,477
1,809
13,608
3,534
0.5 1.0 2.0
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITONTRITON--TIMI 38: Análisis Primario TIMI 38: Análisis Primario (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores(MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores
HR
MCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; DM=Diabetes Mellitus; Bms=stent Sólo Metal; DES=Stent liberador de fármaco; IGP=Inhibidor de Glicoproteina IIb/IIIa; DpCr=Depuración de Creatinina; HR=Proporción de Riesgo
Prasugrel mejor Clopidogrel mejor
GENERAL
Sin IGP
IGP
DES
BMS
DM
Sin DM
DpCr >60 ml/min
DpCr <60 ml/min
Reducción en
Riesgo (%)
14
30
20
18
21
16
19
14
20
Número de
Pacientes
10,462
3,146
6,461
6,383
7,414
6,194
13,608
1,490
11,890
TRITONTRITON--TIMI 38: TIMI 38: Análisis Criterio de Valoración Análisis Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos
MayoresMayores
0.5 1.0 2.0
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
*Tests HR=1.0 dentro de los subgrupos
**Igualdad de Tests HR entre subgrupos
0.8 1.3 1.8 2.30.5 1.0 1.5 2.0
HR
Prasugrel mejor Clopidogrel mejor
Historia de
ACV o AIT
Si
No
Cualquiera de los
siguientes:
Edad >75 y,
Peso <60 kg,
Historia de ACV/AIT
Si
No
Valor
P*
Interacción
P**
0.15 -
<0.001 0.02
0.83 -
<0.001 0.008
TRITONTRITON--TIMI 38: Análisis PostTIMI 38: Análisis Post--hoc de Subgrupo de hoc de Subgrupo de Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV)Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV)
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015 MCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo; AIT=Ataque Isquémico transitorio
0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.51.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0
Prasugrel mejor Clopidogrel mejor
IBAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo; AIT=Ataque Isquémico transitorio
HR
Valor
P*
Interacción
P**
0.06 -
0.08 0.22
0.10 -
0.17 0.64
TRITONTRITON--TIMI 38: Análisis PostTIMI 38: Análisis Post--hoc de hoc de Sangrado Mayor TIMI NoSangrado Mayor TIMI No--IDAC por SubgruposIDAC por Subgrupos
Historia de
ACV o AIT
Yes
No
Cualquiera de los
siguientes:
Edad >75 y,
Peso <60 kg,
Historia de ACV/AIT
Yes
No
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
*Tests PP=1.0 dentro de los subgrupos; Igualdad de Tests PP entre subgrupos
TRITONTRITON--TIMI 38: Eficacia en Pacientes SCA TIMI 38: Eficacia en Pacientes SCA con ICP planeadacon ICP planeada
SCA=Síndrome Coronario Agudo; CV=Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; ICP=Intervención Coronaria Percutánea
Criterio de Valoración
Reducción de Riesgo
Absoluto
(%)
Reducción de
Riesgo Relativo
(%) valor P
Principal: Muerte CV/ IM no fatal/ ACV no fatal
2.2 19 <0.001
IM no fatal 2.2 24 <0.001
Revascularización urgente de vaso objetivo
1.2 34 <0.001
Trombosis del stent 1.3 52 <0.001
IM Recurrente seguido de muerte CV
0.3 42 0.02
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
Prasugrel versus Clopidogrel
Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:1108–1111.
Ticagrelor
Ticagrelor: metabolito activo
Ticagrelor:
NO require activación metabólica
para convertirse en droga activa
Oxidación dependiente
del CYP
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C19
Oxidación dependiente
del CYP
CYP2C19
CYP3A4/5
CYP2B6
Compuesto activo
Metabolito intermedio
Prodroga
Ticagrel
or
Clopidogrel
Unión
P2Y12
Plaqueta
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.
Dosis de carga Ultima dosis de mantenimiento
Onset Mantenimiento Offset
41%
8%
88%
38%
58 % y 52 %
ONSET/OFFSET: inhibición de la agregación plaquetariaONSET/OFFSET: inhibición de la agregación plaquetaria
Ticagrelor
% in
hib
ició
n d
e a
gre
ga
ció
n p
laq
ue
taria
Tiempo (horas)
semanas
‡
0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr 0 .5 1 2 4 8 hr 0 2 4 8 hr DIA 1 DIA 14 DIA 15 DIA 28
IPA
(20
M A
DP
-In
du
ced
Maxim
um
Ag
gre
ga
tio
n)
Periodo 1 Crossover Periodo 2
Clopidogrel Ticagrelor
Ticagrelor Clopidogrel
0
80
90
100
10
20
30
40
50
60
70
*
* * *
*
*
* * * †
† †
*
+
†
NoNo--RespondedoresRespondedores
Ticagrelor
8
3
Glycoprotein II b III a 26%
Nro. en riesgo
Clopidogrel
Ticagrelor
9291
9333
8521
8628
8362
8460
8124
Meses post-randomización
6650
6743
5096
5161
4047
4147
0 2 4 6 8 10 12
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
13 In
cid
en
cia
acu
mu
lad
a (
%)
9.8
11.7
8219
(HR, 0.84; IC95%, 0.77-0.92; P<0.001)
Clopidogrel
Ticagrelor
K-M , Kaplan-Meier Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.
PLATO : Endpoint de eficacia
RRA 1.9%RRA 1.9%
RRR 16%RRR 16%
NNT 54NNT 54
8688
8763
0 10 20 30
8
6
4
2
0
Inc
ide
nc
ia a
cu
mu
lad
a (
%)
Clopidogrel
Ticagrelor
4.8
5.4
(HR, 0.88; IC95%, 0.77-1.00; P=0.045)
Nro. en riesgo
Clopidogrel
Ticagrelor
9291
9333
8875
8942
8763
8827
Días post-randomización
31 90 150 210 270 330
8
6
4
2
0
Clopidogrel
Ticagrelor
5.3
6.6
8688
8673
8286
8397
6379
6480
Días post-randomización*
(HR, 0.80; IC95%, 0.70-0.91; P<0.001)
8437
8543
6945
7028
4751
4822
Inc
ide
nc
ia a
cu
mu
lad
a (
%)
*Excluyendo pacientes con algún evento primario durante los
primeros 30 días
Wallentin L. Presented at the European Society of Cardiology Congress 2009, Barcelona, Spain. August 29-September 2: 179.
http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=179 -2.
Endpoint primario de eficacia a lo largo del tiempo Endpoint primario de eficacia a lo largo del tiempo (compuesto de muerte CV, IM o ACV)(compuesto de muerte CV, IM o ACV)
0-30 días 31-360 días 0.6% RRA
12% RRR
1.9% RRA
16% RRR
Nro. en
riesgo
Clopidogrel
Ticagrelor
9291
9333
8560
8678
8405
8520
8177
Muerte post-randomización
6703
6796
5136
5210
4109
4191
0 2 4 6 8 10 12
6
5
4
3
2
1
0
7
Inc
ide
nc
ia a
cu
mu
lad
a (
%)
Clopidogrel
Ticagrelor
5.8
6.9
8279
HR 0.84 (IC95%, 0.75-0.95) P=0.005
0 2 4 6 8 10 12
6
4
3
2
1
0
Clopidogrel
Ticagrelor
4.0
5.1
HR 0.79 (IC95%, 0.69-0.91) P=0.001
7
5
9291
9333
8865
8294
8780
8822
8589
Muerte post-randomización
7079
7119
5441
5482
4364
4419 8626
Infarto de miocardio Muerte cardiovascular
Inc
ide
nc
ia a
cu
mu
lad
a (
%)
*La tasa de ACV no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento
Endpoint secundario de eficacia
(Infarto de miocardio y muerte cardiovascular)
16%
P=0.005
21%
P˂0.001
TicagrelorTicagrelor vsvs ClopidogrelClopidogrel in ACS: in ACS: PLATO Study groupPLATO Study group
Wallentin L N Eng J Med, 2009; 361
TicagrelorTicagrelor vsvs ClopidogrelClopidogrel in ACS: in ACS: PLATO Study groupPLATO Study group
Wallentin L N Eng J Med, 2009; 361
TicagrelorTicagrelor vsvs ClopidogrelClopidogrel in STEMIin STEMI
Steg G et al Circulation 2010; 122
Steg G et al Circulation 2010; 122
TicagrelorTicagrelor vsvs ClopidogrelClopidogrel in STEMIin STEMI
TicagrelorTicagrelor vsvs ClopidogrelClopidogrel in STEMIin STEMI
Steg G et al Circulation 2010; 122
ESC Guidelines on myocardial revascularization 2010
European Heart Journal 2010; 31: 2501-2555.
2012 ACCF/AHA 2012 ACCF/AHA GuidelinessGuideliness For the management Of For the management Of Patients With Unstable Angina / NSTMIPatients With Unstable Angina / NSTMI
Circulation 2012; 126
Is ticagrelor superior to prasugrel Is ticagrelor superior to prasugrel for the treatment of acute coronary for the treatment of acute coronary
syndromes? Evidence from a syndromes? Evidence from a 32,89332,893--patient adjusted indirect patient adjusted indirect
comparison metacomparison meta--analysisanalysis
Giuseppe Biondi-Zoccai [email protected]
Division of Cardiology, University of Turin, Turin, Italy
From 289 initial citations, 3 trials were finally retrieved, enrolling 32,893 patients.
Either prasugrel or ticagrelor appeared superior to clopidogrel for 9-month death (OR=0.83 [0.74-0.93], p<0.001), myocardial infarction (OR=0.79 [0.73-0.86], p<0.001), MACE (OR=0.83 [0.77- 0.89], p<0.001), and stent thrombosis (OR=0.55 [0.45-0.68], p<0.001).
No differences in stroke (OR=0.90 [0.73-1.11], p=0.320) were found, despite more bleedings (OR=1.28 [1.09-1.49], and discontinuation (OR=1.08 [1.02-1.15], p=0.01).
ResultsResults
Head-to-head comparison of prasugrel vs. ticagrelor showed no significant differences in the risk of death (OR=1.22 [0.96-1.55], p=0.106), myocardial infarction (OR=0.89 [0.75-1.06], p=0.202), stroke (OR=1.19 [0.77-1.84], p=0.441), MACE (OR=0.99 [0.86-1.13], p=0.862), stent thrombosis (OR=0.71 [0.47-1.09], p=0.115), or major bleeding (OR=1.06 [0.77-1.45], p=0.738).
Conversely, treatment discontinuation was more frequent with ticagrelor (OR=0.85 [0.72-1.00], p=0.053).
ResultsResults
New antiplatelet agents such as prasugrel and
ticagrelor are both more potent than clopidogrel
for patients with ACS.
Head-to-head comparison suggests that they
are largely similar in efficacy and safety, even if
prasugrel appears more tolerated than
ticagrelor.
ConclusionsConclusions
Prasugrel (Dosis de carga)
n=44
30mg 10 1,3%
60mg 34 4,5%
Uso de Tienopiridinas pre procedimiento
Uso de Uso de TienopiridinasTienopiridinas pre pre
procedimientoprocedimiento
Clopidogrel (Dosis de carga)
n=580
300mg 260 34,6%
600mg 320 42,6%
Inhibidores IIb/IIIa 84 11,2%
1
0
1
0
NeointimalNeointimal Coverage and struts Coverage and struts malappositionmalapposition Between BAS Between BAS vsvs EES:EES:
Insights From BASEInsights From BASE--ACS Randomized Study ACS Randomized Study (submitted)(submitted)
TienopiridinasTienopiridinas: : FormaciónFormación del Metabolito Activodel Metabolito Activo
Prasugrel Clopidogrel
CYPs Vísceras (3A, 2C9, 2C19)
Prodroga
Metabolito
intermedio
CYPs hígado (2C19, 1A2, 2B6)
Metabolito
Activo
CYPs hígado: (3A,
2B6, 2C19, 2C9)
Esterasas Metabolito
ácido
inactivo
(85% del
principal)
hCE1
(principalmente
hígado)
Esterasas
hCE2 (principal-
mente vísceral)
Prodroga
Metabolito
Activo
Metabolito
Intermedio
Farid NA et al. Drug Metab Dispos 2007;35:1096-1104 Rehmel JLF et al. Drug Metab Dispos 2006;34:600-607 Williams ET et al. Drug Metab Dispos 2008;36:1227-1232
hCE1
CYPs hígado:
(3A,
2B6, 2C9, 2C19)
Plavix package insert, 2008 Kurihara A et al. Drug Metab Rev 2005;37(S2):99 Tang M et.al. J Pharmacol Exp Ther 2006;319:1467-1476
Ticagrelor: unión al receptor de P2YTicagrelor: unión al receptor de P2Y1212
• Ticagrelor es altamente selectivo
por el receptor P2Y12, comparado
con sus efectos sobre otros
receptores P2.
• A diferencia de las tienopiridinas,
ticagrelor no interfiere con la unión
del ADP.
• Ticagrelor evita la activación del
receptor P2Y12 mediada por ADP.
• Al ser eliminado ticagrelor, la
actividad plaquetaria se recupera.
van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29; Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circulation.
2009;120:2577-2585.
Ticagrelor: mecanismo de acción
1
1
1
1
ESC Guidelines on myocardial revascularization 2010
European Heart Journal 2010; 31: 2501-2555.
IndirectIndirect comparisoncomparison of prasugrel vs. of prasugrel vs. ticagrelorticagrelor
Funnel plots comparing prasugrel vs. ticagrelor for the risk of key clinical events. Odds ratios Funnel plots comparing prasugrel vs. ticagrelor for the risk of key clinical events. Odds ratios
(OR) <1.0 favor prasugrel, whereas odds ratios>1.0 favor ticagrelor.(OR) <1.0 favor prasugrel, whereas odds ratios>1.0 favor ticagrelor.