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5/10/2018 Tema 15 Metabolismo nucleotidos - slidepdf.com
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Estructura y metabolismo de nucleótidosEstructura y metabolismo de nucleótidos
Los nucleótidos forman parte de:
1.- DNA y RNA
2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina .- gunos e sus er va os son n erme ar os ac va os que par c pan en
diversas biosíntesis:UDP-Glucosa, precursor de glucógeno
- ,S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado
4.- Reguladores metabólicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP.
Nucleósido: base nitrogenada + pentosa
Nucleótido: éster fosfato de un nucleósido
adenosina
Bases :Púricas (A, G)
adenina
r m n cas , ,
adenilato (AMP)
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Estructura y metabolismo de bases nitrogenadasEstructura y metabolismo de bases nitrogenadas
NN
NH2
NHN
O
1 5
6 7
N NH N NHNH2
adeninaadenina guaninaguanina
2
3
4
9
N
NH2
NH
O
CH3NH
O
3
45
NH O NH O NH O
citosinacitosina timinatimina uracilouracilo
1
6
Ribosa activada
Síntesis de nucleótidos
(PRPP) uc e t o
Vía de novo Ribosa activada + precursores sencillos Nucleótido
(aa + ATP + CO2 ...)
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Vía de recuperación de purinas y pirimidinasVía de recuperación de purinas y pirimidinas
La degradación metabólica de nucleótidos produce bases libres que se reutilizan
adenina fosforribosil
transferasa
en na + ----------- en a o +
Hipoxantina + PRPP ----------- Inosinato (IMP) + PPi pirimidina
Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa
Guanina + PRPP ----------- Guani ato GMP + PPi pur na
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Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo Biosíntesis de pirimidinasBiosíntesis de pirimidinas
Bioquímica II 4
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Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo (I)(I)
glicinaglicinaCOCO22
NN--formil THFformil THF
AspartatoAspartato
NN--formil THFformil THF
GlutaminaGlutamina
RNA DNA
Anillo deAnillo de PurinaPurina::
(ensamblado unido a(ensamblado unido a
IMPIMP(Inosinato)(Inosinato)
ATPATP dATPdATP
Ribosa fosfato)Ribosa fosfato)
Reducción deribonucleótidos.
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Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo (II)(II)
CHOP ATP AMPCHOP
OHH
OH
H
OH
H
Ribosa 5P
OH
OH
H
OH
H P O P
RibosaRibosa--55--PP 55--fosforibosilfosforibosil--11--pirofosfatopirofosfato
(PRPP)(PRPP)
ro os oqu nasa (o PRPP sintasa)
H2O + Gln
Via Pentosas3 + u
PPi
u am na os orr os -
amido transferasa
Paso limitante en la síntesis de novo re ulador de la vía
O NH2
HH
CH2OP
* PRPP: necesario en biosíntesis de Trp e His. OHOH
55--fosforibosilfosforibosil--11--aminaamina
(Vida media de 30 sec.)
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Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo (III)(III)
Formil- THF
(generación del anillo pentagonal de imidazol)
ATP ADP
THF
55--FosforibosilFosforibosil--11--aminaamina GlicinamidaGlicinamida
RibonucleótidoRibonucleótido
(GAR)(GAR)
FormilglicinamidaFormilglicinamida
RibonucleótidoRibonucleótido (FGAR)(FGAR)
ATPGln + H2O
ADP
Glu +NH3
H2O
FormilglicinamidinaFormilglicinamidina55--AminoimidazolAminoimidazol
ATPADP
onuc e oonuc e oRibonucleótidoRibonucleótido (AIR)(AIR)
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Biosíntesis de purinasBiosíntesis de purinas de novo de novo (IV)(IV)
(generación del IMP) 55--AminoimidazolAminoimidazol
44--carboxilatocarboxilato
RibonucleótidoRibonucleótido
(CAIR)(CAIR)
ATP ADP
-3
55--AminoimidazolAminoimidazol
RibonucleótidoRibonucleótido
(AIR)(AIR)
ADPAspartato(no biotina!!)
55--AminoimidazolAminoimidazol44--N N --succinocarboxilatosuccinocarboxilato
RibonucleótidoRibonucleótidoHipoxantinaHipoxantina
FumaratoformilTHFH
2
O
55--AminoimidazolAminoimidazol
44--carboxamidacarboxamidaRibonucleótidoRibonucleótido (AICAR)(AICAR)
55--FormamidoimidazolFormamidoimidazol44--carboxamidacarboxamida ribonucleótidoribonucleótido
(FAICAR)(FAICAR)
(IMP)(IMP)
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Biosíntesis AMP y GMPBiosíntesis AMP y GMP
Adenil succinato
Aspartato Fumarato
liasa
GDP
en a oen a o
H2O
nos na onos na o(IMP)(IMP)
+
NADH GlutaminaGlutamato
ATPATP AMP
Xantilato (XMP)Xantilato (XMP) Guanilato (GMP)Guanilato (GMP)XMP-glutamina amidotransferasa
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Regulación de la síntesisRegulación de la síntesis de novo de novo de purinasde purinas
AdenilAdenilsuccinatosuccinato AMPAMPHis His
Pirimidinas Pirimidinas PRPP sintasa
AMP
IMPIMP
XantilatoXantilato GMPGMP
--aminaaminaRibosa 5Ribosa 5--PP PRPPPRPP
Amido-
fosforribosil- transferasa
IMP, AMP, GMPADP
* PRPP sintasa * PRPP sintasa : parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucleótidos de purina: parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucleótidos de purina(la PRPP es también precursor en síntesis de pirimidinas y aa`s)(la PRPP es también precursor en síntesis de pirimidinas y aa`s)
* Retroinhibición por AMP y GMP de la conversión de IMP en Adenil succinato y xantilato,* Retroinhibición por AMP y GMP de la conversión de IMP en Adenil succinato y xantilato,
* Glutamina PRPP amidotransferasa * Glutamina PRPP amidotransferasa : retroinhibido por nucleótidos púricos.: retroinhibido por nucleótidos púricos.
respec vamen e.respec vamen e.
* Equilibrio entre síntesis de AMP y GMP: GTP necesario para síntesis de AMP y* Equilibrio entre síntesis de AMP y GMP: GTP necesario para síntesis de AMP yAMP necesario para la síntesis de GMPAMP necesario para la síntesis de GMP
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Biosíntesis de pirimidinas (I)Biosíntesis de pirimidinas (I)
Carbamoilfosfato Aspartato
Anillo deAnillo de TMPTMPPRPPPRPP
pirimidinapirimidinaCTPCTP dCTPdCTP
2 ATP2 ADP + Pi
Glutamina + HCOGlutamina + HCO33-- CarbamilfosfatoCarbamilfosfato ++ GlutámicoGlutámico
carbamilfosfato sintasa II
(citosólica!!)
(carbamilfosfato sintasa I
en ciclo de urea es mitocondrial)
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Biosíntesis de pirimidinas (II)Biosíntesis de pirimidinas (II)
--P
Aspartato
CarbamilfosfatoCarbamilfosfatorooro asa
H O
DihidroorotatoDihidroorotatoReacción limitante enla síntesis de novo
Dihidroorotato
NADH+H+
NAD+
Carbamilfosfato sintasa II
Aspartato transcarbamilasa CADdeshidrogenasa OrotatoOrotato
i i roorotasa
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Biosíntesis de pirimidinas (III)Biosíntesis de pirimidinas (III)
PRPP CO2
OrotidilatoOrotidilatoOrotatoOrotato Orotato
PPi
UridilatoUridilato
rot ato descarboxilasa (muy eficiente!)
transferasa ATP
ADPUMP kinasa
Orotidilato descarboxilasa ATP
ADP
Nucleósido difosfato k.
Gln
ADPUTPUTP
GluCitidinlato sintasa
CTPCTP
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InterconversiónInterconversión entreentre XMPXMP, XDP y XTP, XDP y XTP
Los nucleósidos monofosfato son fosforilados por las diferentes específicasnucleósidos monofosfato quinasas :
UMP + ATP UDP + ADP
UMP quinasa
NMP + ATP NDP + ADP
NMP quinasa
La adenilato quinasa interconvierte el AMP, ADP y ATP:
AMP + ATP 2 ADP Glucólisis/fosforilaciónADP ATP
Los nucleósidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nucleósido difosfato
ox a va
, , .
XDP + YTP XTP + YDP
UDP + ATP UTP + ADP
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Síntesis deSíntesis de desoxinucleósidosdesoxinucleósidos
RibonucleósidoRibonucleósido DesoxinucleósidoDesoxinucleósido
NADP+ +H2ONADPH + H+
OBASE
HH
H2P -P-O-C
O BASEHH
H2
P -P-O-C
os atoos ato Ribonucleótido reductasa
OHOHOH
HOHH
ADP GDP CDP UDPADP GDP CDP UDPRibonucleótido reductasa
dADPdADP dGDPdGDP dCDPdCDP dUDPdUDP
dATPdATP dGTPdGTP dCTPdCTP dUTPdUTP
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Síntesis de la timidinaSíntesis de la timidina monofosfatomonofosfato ((necesarianecesaria para DNA):para DNA):
CDPCDP dCDPdCDPRibonucleótidoRibonucleótido
dCTPdCTPNucleósido difosfatoNucleósido difosfato deaminasadeaminasa
UDPUDP dUDPdUDPreductasareductasa
dUTPdUTPquinasaquinasa
FluorouraciloFluorouracilo
dUTPasadUTPasa
dUMPdUMP dTMPdTMPTimidilato sintasa
--
uridilatouridilato
NADPH + HNADPH + H++
Dihidrofolato GlyGly Aminopterina,Aminopterina,
MetilenMetilen THFTHF DihidrofolatoDihidrofolato
TetrahidrofolatoTetrahidrofolato
NADPNADP++re uc asa
SerSer
e o rexa oe o rexa o
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Síntesis de la timidinaSíntesis de la timidina monofosfatomonofosfato ((necesarianecesaria para DNA):para DNA):
dUMP dTMP
Timidilato sintasa
5,10-Metilen
tetrahidrofolato Dihidrofolato
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Degradación de purinasDegradación de purinas
2 5’-Nucleotidasa+ Adenosina deaminasa
Pi+
NH3
HipoxantinaHipoxantina
ribosa
Xantina oxidasa Mo + Fe
H2O + O2
H2O2
AMPAMP
ribosa-P
InosinaInosinaribosa
Alopurinol
GMPGMP GuaninaGuanina NH2
HGPRT
Vía de recu eración
H2O + O
2
XantinaXantina
Forma ionizada del ac. úrico
a pH fisiológico.
ratorato
Xantina oxidasa
H2O2
.
pH neutro, pero limitada
Cristalización.
o + e-
Ac. ÚricoAc. Úrico Alopurinol
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Uricasa o
O2
urato oxidasa
CO
Alantoinasa
H2O
Ac.Ac. úricoúrico
Producto final de
AlantoinaAlantoina
Secretada por
AlantoatoAlantoatoSecretado por 2
++
egra ac n en pr ma es,
Aves, reptiles e insectos
am eros
(excepto dálmatas)
2 urea +2 urea +
2
44 22
Secretado por
Invertebrados
2
H2O
Reference ranges for blood tests
(http://upload.wikimedia.org/wik
glioxilatoglioxilato
Secretado por
mayoria de pecesmar nospe a commons c c oo _va u
es_sorted_by_mass_and_molar_c
oncentration.png)
y anfibios
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Degradación de pirimidinasDegradación de pirimidinas
dTMPdTMP DesoxitimidinaDesoxitimidina
PiPi
DeoxiribosaDeoxiribosa 11--PP
O OO
-
O-
NH4+
NH
NH
O
3
NH
NH
O
3
NHO
CH3NH2
NH2
CH3
CO2
TiminaTimina DihidrotiminaDihidrotimina ββ--aminoamino NN--carbamilcarbamil
isobutiratoisobutiratoββ--amino isobutiratoamino isobutirato
metil malonil CoAmetil malonil CoASuccinatoSuccinato
como un aa
(Ciclo del ác.(Ciclo del ác.
cítrico)cítrico)
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Síntesis de novo de nucleótidos de purinaSíntesis de novo de nucleótidos de purina
Ribosa 5P
PRPP
Gln PRPP amidotransferasa
-
IMPAdenilsuccinato IMP DH
AMP GMPGuanilato quinasaAdenilato quinasa
ADP GDP
ATP GTPdADP dGDP
NDP quinasaNDP quinasa Ribonucleótidoreductasa
dATP dGTP
NDPquinasa
NDPquinasa
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Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidinaSíntesis de novo de nucleótidos de pirimidina
Aspartato
As Transcarbamilasa
Carbamil-fosfato +
N-Carbamil Aspartato
Gln PRPP amidotransferasa
UDPNDP quinasa Ribonucleótido reductasa
Uridilato quinasa
UTP dUTP
dUTPasaCitidilato sintasa
CTP dUMPCTPasa
CDP dTMP
Timidilato sintasa
NMP quinasai onuc e ti oreductasa
dTTPdCDP
NDP uinasa
dCTP