Novedades

Tratamiento del carcinoma basocelular invasivo o la vıadel erizo

Treatment of Invasive Basal cell Carcinoma or the hedgehog pathway

Jose Luis Lopez Estebaranz

Servicio de Dermatologıa, Hospital Universitario Fundacion Alcorcon, Madrid, Espana

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 8 ) : 4 2 5 – 4 2 8

PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA

www.elsevier.es/piel

Los carcinomas basocelulares (CB) son las neoplasias malignas

mas frecuentes del ser humano. La Sociedad Americana del

Cancer estima que mas de un millon de nuevos casos de

carcinoma no melanoma de la piel aparecen cada ano, siendo

el CB responsable del 80%1. La mayorıa ocurren de forma

esporadica, aunque tambien pueden ser hereditarios (en el

sındrome de Gorlin y en el xeroderma pigmentoso).

Los tratamientos disponibles hoy dıa para esta neoplasia

consiguen unas altas tasas de curacion cuando se realizan de

forma adecuada y son bien seleccionados. Los CB superficiales

y con un riesgo bajo de progresion (segu n las guıas de la

National Comprehensive Cancer Network2) pueden ser trata-

dos satisfactoriamente con imiquimod topico, 5 fluorouracilo

topico, terapia fotodinamica con acido aminolevulınico o

metillevulinato, mediante curetaje y electrocoagulacion,

crioterapia o con escision quiru rgica. Los CB con alto riesgo

de progresion (subtipos nodulares o infiltrativos) se tratan de

forma mas adecuada con escision quiru rgica o cirugıa

de Mohs, con o sin tratamientos adyuvantes.

Sin embargo, en un porcentaje pequeno de pacientes (en

torno al 1%), el CB progresa, bien avanzando localmente,

haciendo imposible o difıficl su escision quiru rgica, o bien

metastatizando. Por otra parte, en pacientes con sındrome de

Gorlin o sındrome del nevus basocelular que pueden desa-

rrollar cientos de CB la escision quiru rgica puede ser tambien

un problema. En estos casos se plantea la necesidad de tener

alternativas terapeuticas eficaces.

Se ha visto que la radioterapia puede controlar el CB de

forma locorregional durante 4 anos hasta en un 86% de los

casos, con un tiempo medio hasta la recurrencia de 40,5

meses3. Sin embargo, esta contraindicada en el sındrome de

Correos electronicos jllopez@fhalcorcon.es, jlestebaranz@dermomedic.com0213-9251/$ – see front matter # 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos loshttp://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2012.04.003

Gorlin4 y en carcinomas basocelulares recurrentes tras

radioterapia5. Ademas, su uso esta restringido en tumores

localizados cerca de los ojos o parpados y en personas

cercanas a alcanzar dosis maxima segura de radiacion en

su vida6.

Recientemente se ha descrito Vismodegib (GDC-0449)7, una

molecula de administracion oral que actu a a nivel de la vıa de

senalizacion Hedgehog, implicada en el desarrollo de nume-

rosas neoplasias, con actividad antitumoral en los carcinomas

basocelulares localmente invasivos o metastaticos.

Vıa de senalizacion celular «Hedgehog» o vıa delerizo

La vıa de senalizacion Hedgehog (Hh) juega un papel

importante en la embriogenesis de muchas especies. Es un

elemento crıtico en la regulacion del crecimiento celular y

diferenciacion durante el desarrollo embrionario. Asegura que

los tejidos alcancen su tamano, localizacion y contenido

celular correcto. Esta vıa se identifico inicialmente en la mosca

de la fruta Drosophila melanogaster. Una mutacion en el gen Hh

que esta presente en esta especie da lugar a un embrion de la

mosca de la fruta que esta cubierto por espinas, motivo por el

cual se le denomino «Hedgehog» o erizo8.

La vıa de senalizacion Hh esta compuesta por 3 elementos

clave: ligandos Hedgehog, el receptor inhibitorio Patched

(PTCH), y el receptor de senal smoothened (SMO). Las

proteınas Hh son hidrofobas, y se han descrito 3 homologas

en vertebrados: Sonic Hedgehog (SHH), Indian Hedgehog (IHH)

y Desert Hedgehog (DHH). SHH tiene un importante papel en el

derechos reservados.

GL

Receptor Patched1 (PTCH) inhibe a SMO Smoothened (SMO) activa la vía deseñalización Hedgehog

SMOInhibiciónPTCH

En ausencia de ligandos deHedgehog, PTCH inhibe SMO y

la vía de señalizaciónHedgehog está suprimida

Sufu GLI

Sin señal

Figura 1 – Vıa de senalizacion Hedgehog.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 8 ) : 4 2 5 – 4 2 8426

desarrollo y formacion de estructuras como el sistema

nervioso, huesos, pulmones, piel, pelo y celulas pluriponten-

ciales (stem cells). En la vida adulta, la vıa de senalizacion Hh

se encuentra inactiva en todas las celulas normales con la

excepcion del pelo, piel y stem cells.

Patched 1 (PTCH1), una proteına de dominio transmem-

brana situada en la membrana celular, es clave en la

regulacion de la vıa Hh. La vıa por la que Patched 1 inhibe

la vıa Hh es compleja (fig. 1). Pathed 1 inhibe la actividad de

Smoothened (SMO), un receptor de proteına transmembrana

situado en la membrana de los endosomas intracelulares que

normalmente activa a una familia de factores trascripcionales

denominados factores trasncripcionales asociados al glioma

(Gli1, Gli2 y Gli3). Los factores Gli normalmente penetran en el

nu cleo activando los genes responsables del crecimiento

celular. Estos 3 factores trascripcionales (Gli) ademas con-

trolan la expresion de Patched 1 (que provoca un feedback

negativo en la senalizacion Hh) y de la propia Gli1 (que

proporciona aun feedback positivo de la vıa Hh). Las proteınas

de union Hh (incluyendo la proteına de interaccion Hh- Hhp)

secuestran a los ligandos Hh y de esta forma regulan la

cantidad de SHH disponible para unirse a Patched 19.

Kogerman et al. han identificado otras proteınas denominadas

Sufu (suppressor-of-fused) que se unen a Gli e impiden la

activacion de los genes diana de la vıa Hh10.

La vıa de senalizacion Hedgehog en el desarrollode los carcinomas basocelulares

La actividad de la vıa Hh se encuentra reducida o ausente en

los organismos adultos. Solo permanece activa en las celulas

de la piel, del pelo y en las stem cell para permitir su

mantenimiento. Sin embargo, se ha visto que su activacion

aberrante causada por mutaciones que activan la vıa de

senalizacion Hh juega un papel importante en el inicio de

ciertas neoplasias11. Estas neoplasias, llamadas tipo I, son

independientes del ligando Hh, e incluyen al carcinoma

basocelular y al meduloblastoma entre otros.

Quinn y Epstein en 2003 encontraron que la vıa Hh estaba

activada en CB, fundamentalmente por inactivacion de

Patched 1 provocado por mutaciones de la misma12. De esta

forma se reconocio a Patched 1 como un potencial gen

supresor tumoral. En modelos murinos modificados geneti-

camente se ha visto que mutaciones en Patched, mutaciones

con ganancia de funcion en SMO y sobreexpresion de Gli todas

ellas pueden conducir a desarrollo de CB.

La mayorıa de los CB esporadicos se ha comprobado que

contienen mutaciones en la vıa de senalizacion Hh (general-

mente inducidas por los rayos UV) (fig. 2). La mayorıa (90%) son

mutaciones con perdida de funcion en Patched 1 y una minorıa

(10%) de CB tiene mutaciones con ganancia de funcion en

Smoothened[13]. Los CB que aparecen en el sındrome de

Gorlin14 casi siempre presentan mutaciones en el gen Pathed 1

y esta misma alteracion se ha encontrado en los CB de

individuos con xeroderma pigmentoso15.

Inhibidores de la vıa Hedgehog en el tratamientode los carcinomas basocelulares

La inhibicion de componentes clave de la vıa de senalizacion

Hh se esta investigando como diana de tratamiento y control

de la tumorogenesis del CB y otras neoplasias. Los inhibidores

de la vıa Hh necesitan tener un lugar de accion a nivel de SMO,

puesto que bloqueando a nivel de Patched 1 no se bloqueara la

vıa en estas neoplasias independientes del ligando Hh16.

La ciclopamina, un alcaloide esteroideo obtenido de unas

plantas, se une a SMO e inhibe la vıa Hh. Su descubrimiento

fue la chispa del inicio de la investigacion en moleculas que

inhibieran la vıa Hh a traves de la proteına SMO17.

Una de las primeras moleculas en desarrollarse ha sido la

GDC-0499 (Vismodegib), inicialmente probada en modelo

murino, mostrando eficacia en el tratamiento del medulo-

blastoma. Posteriormente mostro eficacia vıa oral en el

tratamiento del CB avanzado y en otros tumores solidos.

En un ensayo clınico de fase 1, Von Hoff et al., estudian la

seguridad y farmacocinetica de GDC-0449, una pequena

SMOPTCH

PTCHMutaciones

inactivadoras

MutaciónSMO

Señalconstitutiva

Transcripcióngenes diana

Proliferación tumoral celular

Alteraciones inactivadores dePTCH (mutaciones,

metilaciones, etc.) impiden lainhibición de SMO, y provocan

una activación de la víaHedgehog

Mutaciones activadoras de SMOProducen activación de la vía

Hedgehog

GLI

Figura 2 – Alteraciones de la vıa Hedgehog en el carcinoma basocelular.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 8 ) : 4 2 5 – 4 2 8 427

molecula que inhibe el homologo SMO; y la respuesta de

carcinoma basocelular mestastasico o localmente invasivo a

este farmaco13. Se trataron 33 pacientes afectos de epitelioma

basocelular metastasico o localmente invasivo con GDC-0449

por vıa oral en 3 dosis distintas: 17 pacientes recibieron 150 mg

al dıa, 15 recibieron 270 mg al dıa, y un paciente recibio 540 mg al

dıa; con una duracion de tratamiento media de 9,8 meses. Se

asumio la respuesta tumoral con el uso del criterio de

evaluacion de respuesta en tumores solidos (RECIST),

exploracion fısica, o ambos. 18 de los pacientes tuvieron

una respuesta objetiva a GDC-0449; en 2 de ellos fue completa

y en 16 parcial. De los 15 pacientes restantes, 11 se

mantuvieron estables y 4 sufrieron progresion de la enfer-

medad. Se comunicaron 8 efectos adversos de grado 3 en 6 de

los pacientes: fatiga, hiponatremia, espasmos musculares y

fibrilacion auricular.

En otro estudio reciente, se ha demostrado que una dosis

diaria de Vismodegib 150 mg es apropiada, en base a la

actividad clınica, tolerabilidad y concentracion libre del

farmaco18.

Un estudio pivotal abierto, fase II (ERIVANCE BCC) con

vismodegib en 104 pacientes con CB localmente avanzado o

metastasico ha finalizado recientemente. Se obtuvo una

disminucion importante del tumor o curacion visible en el

43% de los pacientes con CB localmente avanzado y en el 30%

de los metastasicos.

Otro estudio en fase II se ha llevado a cabo con vismodegib

para determinar su eficacia en la prevencion de la aparicion de

CB en pacientes con sındrome de Gorlin19. De septiembre

de 2009 a enero de 2011, 41 pacientes fueron reclutados en

3 centros y randomizados 2:1 para recibir vismodegib vıa oral

150 mg/dıa o placebo. En el analisis interino se suspendio la

rama placebo al encontrarse una diferencia estadısticamente

significativa a favor del tratamiento con vismodegib. Veinti-

cuatro pacientes tratados con vismodegib habıan desarrollado

0,07 nuevos CB por mes comparado con los 1,74 CB por mes en

los pacientes del grupo placebo (p< 0,001). Los efectos

secundarios mas frecuentes encontrados fueron: disgeusia

(83 vs 8%), calambres musculares (67 vs 8%), perdida de peso

(50 vs 8%) y alopecia (debido a su efecto inhibitorio a nivel

folıculo piloso).

Se estan llevando a cabo otros ensayos clınicos con

vismodegib para evaluar la tasa de respuesta global en

pacientes con CB inoperables, y tambien en otro

tipo de tumores20. Se ha visto que puede ser eficaz en cancer

de pancreas, ovarico, colorrectal, cerebral, muscular y

gastrico.

La FDA (U.S. Food and Drug Administration) ha aceptado el

uso de vismodegib oral (Roche) para el tratamiento de adultos

con carcinoma basocelular avanzado no subsidiarios

de tratamiento quiru rgico. Su aprobacion tuvo lugar el 30 de

enero de 2012. Es el primer farmaco de estas caracterısticas

que se aprueba para esta indicacion y abre el futuro de nuevos

farmacos para tratar este tipo de neoplasias.

Existen otros farmacos en investigacion que actu an

tambien inhibiendo la vıa de senalizacion celular Hedgehog,

algunos son de administracion topica y otros sistemica.

Un ensayo en ratones con el inhibidor topico CUR61414

demostro una inhibicion significativa de la senalizacion Hh en

la piel; sin embargo, no se observo actividad clınica del

farmaco en personas con carcinomas basocelulares superfi-

ciales o nodulares21. Se estan evaluando otros inhibidores

topicos de la vıa Hh, como LDE225, que demostro ser eficaz en

pacientes con sındrome de Gorlin22, y actualmente se esta

estudiando en un ensayo en pacientes con carcinomas

basocelulares superficiales y nodulares esporadicos23. Otros

farmacos en vıas de desarrollo que actu an sobre la vıa Hh son

las moleculas BMS-833923(Bristol-Myer-Squibb), LEQ506 IPI-

926 (Infinity) y PF-04449913 (Pfizer)24.

En conclusion, el descubrimiento de la vıa de senalizacion

del erizo «hedghog» ha supuesto un importante avance que ha

permitido por un lado avanzar en la fisiopatologıa de ciertas

enfermedades tumorales como el carcinoma basocelular y por

otra desarrollar nuevos farmacos que controlen esta altera-

cion. Vismodegib es el primer farmaco de esta familia

disponible ya para el tratamiento del carcinoma basocelular

avanzado o metastasico. Sin duda, va a suponer una

revolucion en el manejo de estos pacientes al igual que en

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 2 ; 2 7 ( 8 ) : 4 2 5 – 4 2 8428

pacientes con sındrome de Gorlin, aumentando su supervi-

vencia y su calidad de vida. Por otra parte, se abre una vıa de

tratamiento futuro para otros tipos de carcinomas basocelu-

lares en personas con comorbilidades o previo al tratamiento

quiru rgico en formas de gran tamano. Estamos solo en los

inicios de una nueva era de tratamientos «biologicos», para el

cancer de piel que sin duda modificaran nuestras pautas

terapeuticas actuales.

?

Seguira siendo la cirugıa el tratamiento de eleccion del

cancer cutaneo en el futuro?

b i b l i o g r a f i a

1. American Cancer Society:Cancer Facts&Figures-2011.Atlanta, GA:American Cancer Society; 2011 [consultado6 Oct 2011]. Disponible en: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-029771.pdf

2. National Comprehensive Cancer Network. Basal. Cell andSquamous Cell Skin Cancers, Version 1. 2011 [consultado 6Oct 2011]. Disponible en: www.nccn.org/profesionals/physician-gls/f-guidelines.asp

3. Kwan W, Wilson D, Moravan V. Radiotherapy for locallyadvanced basal cell and squamous cell carcinomas of theskin. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:406–11.

4. Loncaster J, Swindell R, Slevin F, Sheridan L, Allan D, Alan E.Efficacy of photodynamic therapy as a treatment forGorlin syndrome-related basal cell carcinomas. Clin Oncol(R Coll Radiol). 2009;21:502–8.

5. Telfer NR, Colver GB, Morton CA. Guidelines for themanagement of basal cell carcinoma. Br J Dermatol.2008;159:35–48.

6. Mills WA. Regulatory consideration in radiation protection.Health Phys. 1985;48:701–4.

7. Robarge KD, Brunton SA, Castanedo GM, Cui Y, Dina MS,Goldsmith R, et al. GDC-0449-a potent inhibitor of thehedgehog pathway. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19:5576–81.

8. Ingham P, Placzeck M. Orchestrating ontogenesis: variationson a theme by Sonic hedgehog. Nat Rev Genet. 2006;7:841–50.

9. Chuang PT, McHahon AP. Vertebrate Heddgehog signalingmodulated by induction of a Hedgehog-binding protein.Nature. 1999;397:617–21.

10. Kogerman P, Grimm T, Kogerman L. MammalianSuppressor-of-fused modulates nuclear-cytoplasmicshuttling of Gli-1. Nat Cell Biol. 1999;1:312–9.

11. Rubin LL, De Sauvage FJ. Targeting the hedgehog pathway incancer. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:1026–33.

12. Quinn AG, Epstein Jr E. Patched, hedgehog and skin cancer.Methods Mol Biol. 2003;222:85–95.

13. Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC, Yauch RL,Tibes R, et al. Inhibition of the Hedgehog pathway inadvanced basal cell carcinoma. N Engl J Med. 2009;361:1164–72.

14. Johnson R, Rothman A, Xie J, Goodrich LV, Bare JW, BonifasJM, et al. Human homolog of patched a candidate gene forthe basal cell nevus syndrome. Science. 1996;272:1668–71.

15. Bodak Queille S, Avril MF, Bouadjar B, Drougard C, Sarasin A,et al. High levels of patched gen mutations in basal cellcarcinomas in patients with xeroderma pigmentosum. ProcNatl Acad Sci USA. 1999;96:5117–22.

16. Scales SJ, De Sauvage FJ. Mechanisms of hedgehog pathwayactivation in cancer and implications for therapy. TrendsPharmacol Sci. 2008;30:303–12.

17. Chen JK, Taipale J, Cooper Mk Beachy PA. Inhibition ofHedgehog signaling by direct binding of cyclopamine toSmoothened. Genes Dev. 2002;16:2743–8.

18. LoRusso PM, Jimeno A, Dy G, Adjei A, Berlin J, Leichman L,et al. Pharmacokinetic dose-scheduling study of hedgehogpathway inhibitor Vismodegib (GDC-0449) in patients withlocally advanced or metastatic solid tumors. Clin CancerRes. 2011;17:5774–82.

19. Tang JY, Mackay-Wiggan JM, Aszterbaum M. Aninvestigator-initiated, phase II randomized, double-blind,placebo-controlled trial of GDC-0449 for prevention of BCCsand basal cell nevus syndrome (BCNS) patients. Presentedat: 69th Annual Meeting of the American Academy ofDermatology;February 4-8, 2011: New Orleans, LA.

20. ClinicalTrials.gov [consultado 30 Dic 2011]. Disponible en:http://clinicaltrials.gov

21. Tang T, Tang JY, Li D, Reich M, Callahan CA, Fu L, et al.Targeting superficial or nodular basal cell carcinoma withtopically formulated small molecule inhibitor ofsmoothened. Clin Cancer Res. 2011;17:3378–87.

22. Skvara H, Kalthoff F, Meingassner JG, Wolff-Winiski B,Aschauer H, Kelleher JF, et al. Topical treatment of basalcell carcinomas in nevoid basal cell carcinoma syndromewith a smoothened inhibitor. J Invest Dermatol.2011;131:1735–44.

23. ClinicalTrials.gov. NCT01033019 [consultado 30 Dic 2011].Disponible en: http://clinicaltrials.gov

24. Caro I, Low JA. The role of the hedgehog signaling pathwayin the development of basal cell carcinoma andopportunities for treatment. Clin Cancer Res. 2010;16:3335–9.