TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA - ffis.es Cerezuela... · Inestabilidad del humor:...

TRATAMIENTO MÉDICO DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAMELANOMA

Pablo CerezuelaSección de Oncología Médica

HGU Santa Lucía. Cartagena

Necesidades de tratamiento

• En melanoma avanzado (IIb/III)

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA

– Recaídas en el 50 a 80%

– Tasa de supervivencia a los 5 años de 25-70%

• En enfermedad metastático

– Pocas opciones de tratamiento hasta hace poco tiempo.

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA

1º Estadificar.2º Protocolizar. 3º Aplicar criterios.

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAEstadificaciónEstadificación

Clasificación T Grosor (mm) Ulceración/mitosis

T0 0 NA

T1 ≤ 1.0 a: sin ulceración y < 1 mitosis/mm2. b: con ulceración o ≥ 1 mitosis/mm2. b: con ulceración o ≥ 1 mitosis/mm2.

T2 1.01-2.0 a: sin ulceración. b: con ulceración.

T3 2.01-4.0 a: sin ulceración. b: con ulceración.

T4 >4.0 a: sin ulceración. b: con ulceración.


Clasificación N Nº de ganglios metastásicos Ulceración/mitosis

N0 0 ganglios NA

N1 1 ganglio. a: micrometástasis.b: macrometástasis.b: macrometástasis.

N2 2-3 ganglios. a: micrometástasis.b: macrometástasis.c: metástasis satélites o en tránsito sin afectación ganglionar.

N3 4 o más ganglios, o ganglios confluentes o metástasis satélites o en tránsito con

afectación ganglionar.

NA


Clasificación M Localización LDH sérica

M0 Sin evidencia de metástasis a distancia. NA

M1a Metástasis a distancia en piel, subcutáneas o ganglionares.

Normal

M1b Metástasis pulmonares Normal

M1c Cualquier otra metástasis visceral. Normal

Cualquier metástasis a distancia Elevada


Estadios T N M

Estadio 0 Tis N0 M0

Estadio IA T1a N0 M0

Estadio IB T1b N0 M0

T2a N0 M0

Estadio IIA T2b N0 M0Estadio IIA T2b N0 M0

T3a N0 M0

Estadio IIB T3b N0 M0

T4a N0 M0

Estadio IIC T4b N0 M0

Estadio III Cualquier T ≥ N1 M0

Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1


Estadios T N M

Estadio 0 Tis N0 M0

Estadio IA T1a N0 M0

IIIA T1-4a N1a M0

T1-4a N2a M0

IIIB T1-4b N1a M0

T1-4b N2a M0

T1-4a N1b M0Estadio IB T1b N0 M0

T2a N0 M0

Estadio IIA T2b N0 M0

T3a N0 M0

Estadio IIB T3b N0 M0

T4a N0 M0

Estadio IIC T4b N0 M0

Estadio III Cualquier T ≥ N1 M0

Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1

T1-4a N1b M0

T1-4a N2b M0

T1-4a N2c M0

IIIC T1-4b N1b M0

T1-4b N2b M0

T1-4b N2c M0

Cualquier T N3 M0


Estadios T N M Supervivencia a 5 años

Estadio 0 Tis N0 M0

Estadio IA T1a N0 M0 95%

Estadio IB T1b N0 M0 90%

T2a N0 M0

Estadio IIA T2b N0 M0 78%Estadio IIA T2b N0 M0 78%

T3a N0 M0

Estadio IIB T3b N0 M0 65%

T4a N0 M0

Estadio IIC T4b N0 M0 45%

Estadio III Cualquier T ≥ N1 M0 66-26%

Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 9-18%

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAProtocolizaciónProtocolización--AdyuvanciaAdyuvancia


Estadio 0 Tis N0 M0



T2a N0 M0

Estadio IIA T2b N0 M0 78%T4a > 4.0 a: sin ulceración. Estadio IIA T2b N0 M0 78%

T3a N0 M0


T4a N0 M0




T4a > 4.0 a: sin ulceración.

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAProtocolizaciónProtocolización--MetastásicoMetastásico


Estadio 0 Tis N0 M0



T2a N0 M0

Estadio IIA T2b N0 M0 78%Estadio IIA T2b N0 M0 78%

T3a N0 M0


T4a N0 M0




TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia

¿Por qué IFN?¿Por qué IFN?

Efectos antitumorales: Citotoxicidad directa frente a células tumorales.Citotoxicidad directa frente a células tumorales.Efectos antiangiogénicosAumento de expresión del complejo mayor de

histocompatibilidadAumento de expresión de AG tumorales y de

moléculas de adhesión. Estimula células T y NK.

1984 85 86 87 88 89 1990 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 041984 85 86 87 88 89 1990 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 04

E-1684E-1684

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia: IFN : IFN αα--2b AD2b AD

E-1690E-1690

E-1694E-1694

Patient accrual

Data assessment

Results reported

J Clin Oncol. 1996;14:7-17.J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.J Clin Oncol. 2001;19:2370-2380.

Aprobación de uso de Interferon alfa-2b, recombinante en Melanoma

Aprobación de uso de Interferon alfa-2b, recombinante en Melanoma

ControlControl

N=287

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia: IFN : IFN αα--2b AD (E1684)2b AD (E1684)

4 semanas4 semanas

MantenimientoMantenimientoInducciónInducción

48 semanas48 semanas

IFN-αααα2bIFN-αααα2b

• Inducción: 20 MIU/m 2 IV 5 días x 4 semanas• Mantenimiento: 10 MIU/m 2 SC TIW x 48 semanas• Inducción: 20 MIU/m 2 IV 5 días x 4 semanas• Mantenimiento: 10 MIU/m 2 SC TIW x 48 semanas

J Clin Oncol. 1996;14:7-17.

OBJETIVOS: SLESGFactores PxToxicidad


J Clin Oncol. 1996;14:7-17.

• Mediana de SLE: 1.72 vs 0.98 años (p=.0023)

• Mediana de SG: 3.82 vs 2.78 años (p=.0273)

• SLE a 5 años: 37% vs 26%

• SG a 5 años: 46% vs 37%

SLE a 12.6 años:


J Clin Oncol. 1996;14:7-17.• SLE a 12.6 años:Control 24% (34 pacientes).

IF alfa2b 35% (51 pacientes). p=0.02; HR: 1.38

• SG a 12.6 años: p=0.18; HR: 1.22

Kirkwood et al. Clin Cancer Res 10:1670, 2004


E1684: SLEE1684: SLE


E1684: SGE1684: SG

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia: Toxicidad: Toxicidad

Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: Síndrome pseudogripal (fiebre, escalofrios, cefalea, mialgias.Alteraciones hematológicas (Leucopenia/Neutropenia)Elevación de transaminasasElevación de transaminasasAstenia/Anorexia/Nauseas/vomitosAlteraciones neuropsiquiáticas ( ansiedad/depresión)

Se intentan dosis intermedias, bajas o muy bajas.


Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: AGUDAS 1. Síndrome pseudogripal (fiebre, escalofríos, mialgias, dolor de cabeza,

nauseas y vómitos):4-8h tras administrar el tratamiento.4-8h tras administrar el tratamiento.Se desarrolla tolerancia.94% de los pacientes (48% grado 3-4).Excepcional rabdomiolisis y fallo multiorgánico.

2. Reacciones dermatológicas:Alopecia, rash.Eritema, induración, necrosis cutánea en el lugar de inyección.Exacerbación de psoriasis.

3. Alteraciones de laboratorio:Toxicidad hematológica: 92% neutropenia (26% grado 3-4).Alteración de la función hepática: 63% (29% grado 3-4).Hipertrigliceridemia (pancreatitis).

Se intentan dosis intermedias bajas o muy bajas.


Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: CRÓNICAS 1. Astenia: 96% (25% grado 3-4).

2. Depresión y alteraciones cognitivas: 40% (10% grado 3-4).2. Depresión y alteraciones cognitivas: 40% (10% grado 3-4).Historia previa de alteraciones psiquiátricas.Inestabilidad del humor: manía-depresión.Ideación suicida 2%.Alteraciones de la memoria reciente y la atención (puede persistir años tras el tratamiento).

3. Anorexia y pérdida de peso: 30-80%.Alteraciones GI, boca seca, estreñimiento, disgeusia.

4. Alteraciones de laboratorio:Toxicidad hematológica, alteración función hepática, alteración de función tiroidea.



Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: EVOLUCIÓN DE LA TOXICIDAD



PREMEDICACIÓN / MEDICACIÓN RECOMENDABLE PARA CONTROL DE LOS AA EN LA FASE DE INDUCCION

Paracetamol30’ antes de la administración (iv) 2-4 h después de la administración (iv)

AINES si son necesariosAINES si son necesarios

Hidratación habitual 500-1000mlDurante la visita al hospital de díaAsegurar la toma diaria de 2 l de líquidos sin cafeina ni alcohol

Antieméticos (po) o (iv)Ondasetron o granisetron

Bloqueantes H2 (ranitidina)



Teniendo en cuenta el beneficio del IFN en SLE, su el uso en HD en adyuvancia no sería discutible si no fuera por la TOXICIDAD: MANEJO DE LA TOXICIDAD


TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia: ¿Qué dosis?: ¿Qué dosis?

Metaanálisis: el IFN a LD disminuye el riesgo de recaída en un 17% (p=0.001), pero no incrementa la SG (HR: 1.90; p=0.1). Los resultados de los ensayos con dosis muy bajas no mostraron DS ni en SLE ni en SG.

• Tras 20 años de ensayos con IFN adyuvante, un metaanálisis ha demostrado

un pequeño beneficio en la supervivencia global del 3%.

• El único hallazgo consistente es un beneficio en la SLE

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia: Conclusiones: Conclusiones

• El único hallazgo consistente es un beneficio en la SLE

• La proporción de pacientes sensibles a IFN es pequeña.

• Seleccionar pacientes.

AdjuvantRegimen

Type of Cancer% Absolute Benefit at 5-years

IFN vs none Melanoma 3.0

CMF like CT vs none Breast 4.7

Absolute Benefit At 5 Years of the Most Important Adjuvant Treatments for Cancers

Anthracycline based CT vs CMFlike CT

Breast 3.3

FolFox vs none Colo-rectal 5.9

Platinum-based CT vs none Lung 4.1

Platinum-based CT vs none Ovarian 7-9

Ascierto PA, Kirkwood JM. J Trans Med 2008; 6: 62.

Adjuvant chemotherapy for common cancers shows an absolute benefit at 5

years comparable to that of IFN in melanoma.

• Sin modificaciones en tratamiento adyuvante tras más de 15 años– ¿Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados?– ¿Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica

que con macroscópica?– ¿Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia: Cuestiones pendientes: Cuestiones pendientes

– ¿Es necesario tratamiento durante 52 semanas o misma eficacia únicamente con fase de inducción?

• Nuevos tratamientos– Actualmente en curso ensayo fase III de ipilimumab

• Sin modificaciones en tratamiento adyuvante tras más de 15 años– ¿Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados?– ¿Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica





• No modificaciones en tratamiento adyuvante en más de 10 años– ¿Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados?– ¿Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica





• No modificaciones en tratamiento adyuvante en más de 10 años– ¿Otras presentaciones de IFN podrían mejorar resultados?– ¿Igual beneficio con enfermedad ganglionar microscópica




• Nuevos tratamientos– Ensayar en adyuvancia ipilimumab, vemurafenib,…

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMAAdyuvanciaAdyuvancia: RT: RT

Estudios de adyuvancia CON RADIOTERAPIA

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica

1.- Consideraciones generales2.- Tratamientos clásicos.Ningún tratamiento ha demostrado un aumento significativo de la SV, aunque sí se hademostrado más eficaz que el mejor tratamiento de soporte, consiguiendo , en algunoscasos, excelentes respuestas paliativas, aunque de escasa duración. La mayoría de lostratamientos activos presentas tasas de respuestas no mayores del 20%.tratamientos activos presentas tasas de respuestas no mayores del 20%.La pauta aceptada como habitual en melanoma metastásico es DACARBACINA, con un20% de respuestas (250 mg/m2 iv/d x 5 días cada 4 w; otras pautas no parecen modificarlas respuestas). En ensayos fase III, las combinaciones de fármacos no obtiene mejoresresultados que DTIC en monoterapia.Otros fármacos activos son las nitrosoureas: FOTEMUSTINA (25% de respuestas, 5-8% deRC). Atraviesa la BHE. El fase III que lo compara con DTIC evidencia una clarasuperioridad en las respuestas (15 vs 7%) a favor de fotemustina, aunque sin diferenciasestadísticamente significativas en la mediana de tiempo a la progresión y de SVG.La TEMOZOLOMIDA, análogo de la DTIC, tiene la ventaja de la administración oral y ladifusión a través de la BHE, pero su uso no está aprobado por la AEM.


1.- Consideraciones generales2.- Tratamientos clásicos.Ningún tratamiento ha demostrado un aumento significativo de la SV, aunque sí se hademostrado más eficaz que el mejor tratamiento de soporte, consiguiendo , en algunoscasos, excelentes respuestas paliativas, aunque de escasa duración. La mayoría de lostratamientos activos presentas tasas de respuestas no mayores del 20%.tratamientos activos presentas tasas de respuestas no mayores del 20%.La pauta aceptada como habitual en melanoma metastásico es DACARBACINA, con un20% de respuestas (250 mg/m2 iv/d x 5 días cada 4 w; otras pautas no parecen modificarlas respuestas). En ensayos fase III, las combinaciones de fármacos no obtiene mejoresresultados que DTIC en monoterapia.Otros fármacos activos son las nitrosoureas: FOTEMUSTINA (25% de respuestas, 5-8% deRC). Atraviesa la BHE. El fase III que lo compara con DTIC evidencia una clarasuperioridad en las respuestas (15 vs 7%) a favor de fotemustina, aunque sin diferenciasestadísticamente significativas en la mediana de tiempo a la progresión y de SVG.La TEMOZOLOMIDA, análogo de la DTIC, tiene la ventaja de la administración oral y ladifusión a través de la BHE, pero su uso no está aprobado por la AEM.


1.- Consideraciones generales2.- Tratamientos clásicos.La Interleukina-2 (IL-2) ha mostrado un 14.8% de respuestas globales, prolongadas enlos casos con respuesta completa, pero a cambio de una importante toxicidad, lo quedetermina que no sea un tratamiento ofrecido habitualmente.La aparentemente elevada tasa de respuestas objetivas y la larga duración de éstas enLa aparentemente elevada tasa de respuestas objetivas y la larga duración de éstas enlos pacientes que obtenían RC podría sugerir que la quimio-inmunoterapia podría ser elrégimen de elección en el tratamiento del melanoma diseminado, pera esta opción tienelimitaciones por aspectos negativos de gran transcendencia que limitan su uso.La bioquimioterapia no puede considerarse pauta de tratamiento habitual y debe serutilizada dentro de ensayos clínicos. Posiblemente exista un reducido grupo de pacientescon excelentes respuestas y largas SV, pero por el momento no es posible identificarlosconvenientemente.

Viejos Paradigmas en el tratamiento del Melanoma


• Los tratamientos médicos son ineficaces.

• Los resultados de los ensayos clínicos en melanoma metastásico no han demostrado ningún avance terapéutico.

• La innovación terapéutica en melanoma no es relevante.

Necesidad de tratamientos en melanoma

• Estadio III

– Recidivan el 50-80%

SV a 5 a: 25-70%


– SV a 5 a: 25-70%

– Sin avances en los últimos 20 años (IFN)

• Estadio IV

– SV no modificada en los últimos 30 años

– Baja eficacia de la QT o de la IT

– Duración de las respuestas de unos 6 meses.

Nuevos tratamientos

Utilizando características del paciente

Utilizando características del tumor


Inmunoterapia Biología molecular

Inmunoterapia específica: vacunasTransferencia celular adoptivaInmunoterapia inespecíficaa) Citokinas: Interleukina e interferonb) Proteínas de control inmune:

Anticuerpos anti-CTLA-4:

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica: Inmunoterapia: Inmunoterapia

Anticuerpos anti-CTLA-4: Ac monoclonal IgG1: IpilimumabAc monoclonal IgG2: TremelimumabToxicidad principal de tipo inmunológicoAnticuerpos anti-PD-1Actúan en la interacción del linfocito T y la CPAActualmente en ensayos en fase I. Otros Anti-CD40, Anti-CD41-BB(CD 137)

El linfocito T se activa al contactar con la CPA. La modulación de la respuesta se realiza a través de la interacción B7 de la CPA:

Mientras B7 se une a CD18, la respuesta del linfocito T se ve estimulada. Mientras B7 se une a CTLA-4, la respuesta del linfocito T se ve bloqueada.

Mecanismo de acción de Ipilimumab

linfocito T se ve bloqueada.

Ipilimumab se une a CTLA-4, continuando así la estimulación del Linfocito T

CTLA-4: Ag 4 asociado al Linfocito T Citotóxico

Hazard ratio para muerte (ipi vs gp100) 0.66 (p<0.003)

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica: nuevos tratamientos. : nuevos tratamientos.

Melanoma EIIIC/IV (n=502)

Ipilimumab 10 mg/kg c/3 s x 4

+DTIC 850 mg/m2

c/3 s x 8 s(n=250)

Ipilimumab 10 mg/kg c/12 s

Fase de inducciónFase de mantenimiento.

S 24

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica: nuevos tratamientos. : nuevos tratamientos.

(n=502) (n=250)

Placebo c/3 s x 4 +

DTIC 850 mg/m2

c/3 s x 8 s(n=252)

Placebo c/12 s

IPILIMUMAB + DACARBACINA EN PRIMERA LÍNEA EN MELANOMA METASTÁSICO (Robert C et al)

SV global 11.2% vs 9.1%

SV global a 12 meses 47.3% vs 36.3%





Hazard ratio para muerte 0.72 (p<0.001)

Efectos adversos G3-4 56.3% vs 27.5% (p<0.001)

IPILIMUMAB más DTIC mejora SG en pacientes con

melanoma en primera línea de tratamiento con

respecto a DTIC sólo


Toxicidad inmunologica• Hay asociación entre toxicidad y respuesta aunque no ocurre

siempre

• Toxicidad mas frecuente


• Toxicidad mas frecuente– Rash

– Diarrea (Colitis)

– Endocrinopatias

– Hepatitis

– Neuropatías

• La toxicidad es reversible y controlable con inmunosupresores

• Es necesaria una buena comunicación medico/paciente

Manejo de toxicidad inmunológica

• Educación del paciente

• Tratamiento agresivo de efectos moderado/severos


• Tratamiento agresivo de efectos moderado/severos

• Sospechar endocrinopatias en las quejas inespecíficas

• Los inmunosupresores son eficaces

• Cumplir los algoritmos de diagnostico y tratamientoestablecidos



Cortesía de BMS.


Cortesía de BMS.

Conclusiones

• Las nuevas inmunoterapias ofrecen una atractiva posibilidad de tratamiento de la enfermedad


Las nuevas inmunoterapias ofrecen una atractiva posibilidad de tratamiento de la enfermedad avanzada

• Es posible conseguir largos supervivientes

• La toxicidad es manejable con experiencia

• Es necesario identificar factores adicionales de respuesta y supervivencia

Nuevos tratamientosUtilizando características del paciente

Utilizando características del tumor

Inmunoterapia Biología molecular

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica: Inhibidores de BRAF.: Inhibidores de BRAF.

“Modelo Molecular de Enfermedad” (MME)

Subtipos histológicos tradicionales Subtipos moleculares

Propuestas de tratamiento específico para cada subtipo

Determinaciones específicasFármacos

y ensayos clínicos.

Subtipo Vías Alteración genética/biomarcador

Tratamiento

1.1 MAPK BRAF Inhibidores de BRAF, de MECK y de Hsp90

1.2 BRAF/PTEN (Inhibidores de BRAF) + (Inhibidoresde PI3K o de AKT o de mTOR).

1.3 BRAF/AKT (Inhibidores de BRAF) + (Inhibidoresde AKT o de mTOR).

1.4 BRAF/CDK4 Inhibidores de BRAF y de CDK

2.1 c-KIT c-KIT Imatinib y otros inhibidores de c-KIT

3.1 GNAQ/GNA11 GNAQ Inhibidores de MEK

3.2 GNA11 Inhibidores de MEK

4.1 NRAS NRAS Inhibidores de las vías MAPK/PI3K: Inhibidores de la farnesil transferasa

5.1 MITF MITF Inhibidores de histonas desacetilasas

Subtipo 1 Alteraciones en BRAF

Subtipo 1: Alteraciones en la vía MAPK (Mitogen–activated protein kinase) combinadas o no con alteraciones de las víasAKT/PI3K y CDK.Pone en marcha señales intracelulares por la unión de factores de crecimiento a la superficie celular.Regula procesos de diferenciación y proliferación celularLa vía clásica de MAPK consiste en la activación de RAS que forma un complejo RAF/MEK/ERKCada componente viene codificado por distintos genes con diferentes papeles en la transducción de señales. Así la familiaRAF-kinasa tiene 3 miembros: ARAF, BRAF y CRAF, cada uno de los cuales pueden activar la señalización de MEK/ERK.

Subtipo 1.1 Alteraciones en BRAF

Subtipo 1.1: Alteraciones en BRAF. Caracterizado por una mutación en el gen BRAF que codifica una proteína que es la más frecuentemente mutada en melanoma (50%). En más del 90% de los casos se sustituye una valina por ácido glutámico en el codón 600 (V600E),lo que lleva a una activación constitutiva de BRAF, obviándose la necesidad de activación por NRAS y ATP. Esta proteína mutada es además 10 veces más potente que BRAF nativo. En algunos melanomas, las mutaciones de BRAF coexisten con otras como las de PTEN y CDK4.

En Este subtipo los fármacos contra BRAF, MEK y Hsp90 están desarrollándoseINHIBIDORES DE BRAFEl primer inhibidor de RAF testado en humanos fue SORAFENIB. Sorafenib no es específico y bloquea BRAF y CRAF, siendo escasamente eficaz en caso de mutación de BRAF; sin embargo queda por desarrollar su papel en combinación con QT, independientemente del estado de BRAF.

PLX4032: VEMURAFENIB. Inhibidor de BRAF mutado (V600E)

Subtipo 1.1 Alteraciones en BRAF

GSK2119436: Inhibidor de BRAF mutado (V600E) Especial actividad en MTS cerebrales

RAF265: Inhibidor de ARAF, CRAF y BRAF nativo y mutado (V600E) XL281: Inhibidor de CRAF y BRAF nativo y mutado (V600E)

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica : Inhibidores de BRAF: Inhibidores de BRAF

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica: Inhibidores de BRAF.: Inhibidores de BRAF.

TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica: nuevos tratamientos. BRIM2. : nuevos tratamientos. BRIM2.



TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMASituación Situación metastásicametastásica: nuevos tratamientos. BRIM3.: nuevos tratamientos. BRIM3.

Melanoma EIIIC/IV

+Mutación BRAF

Vemurafenib 960 mg vo c/12 hs(n=337)


Mutación BRAF V600E

DTIC 1000 mg/m2 c/3 s(n=338)

VEMURAFENIB EN MELANOMAS CON MUTACIÓN BRAF V600E (Chapman et al)

SV global a 6 meses 84 vs 64%

Disminución relativa de riesgo de muerte con

Vemurafenib

63% (p<0.001)

Disminución relativa de riesgo de muerte o 74% (p<0.001)


Disminución relativa de riesgo de muerte o

progresión con Vemurafenib

74% (p<0.001)

Respuestas 48% vs 5%

Modificación de la dosis por efectos adversos 38%

VEMURAFENIB mejora SG y SVLP en pacientes con

melanoma en primera línea de tratamiento con la

mutación BRAF V600E





PET Scans at Baseline and Day 15 after PLX4032

#63#63#69

#59#56Cortesía de Roche.

Keratoacanthoma

Cortesía de Roche.

Fármaco Fase Melanoma Alteración Comentario Ref

Ipilimumab +

Fotemustina (NIBIT-

M1)

II Incluye MTS en SNC TPS230

Giacomo

Ipilimumab +

Bevacizumab

I Actividad clínica Abs 8511

Hodi

Ipilimumab + TMZ Actividad clínica Abs 8579

Patel

Ipilimumab Estadios IIIB-C Abs 8536

Otros agentes en desarrollo en melanoma mestastásico

Ipilimumab

neoadyuvante

Estadios IIIB-C Abs 8536

Tarhini

Ipilimumab: Guias de

tratamiento de

efectos 2º

Útiles Abs 8554

O’Day

Ipilimumab MTS en SNC

asintomáticas

Seguro y eficaz Abs 8581

Heller

Ipilimumab MTS en SNC

asintomáticas

Seguro y eficaz Abs 8581

Heller


Vemurafenib (BRIM-

2)

II 2ª línea

Incluye MTS en SNC

Mutación BRAF

V600E

Rtas 52.3% Abs 8509

Ribas

Vemurafenib I En progresión tratada Mutación BRAF

V600E

Actividad clínica Abs 8519

Kim

Vemurafenib Mutación BRAF

V600E

Estudios de

resistencia

Abs 8502

McArthur

Abs 8517

Yang


Yang

Vemurafenib Con MTS

sintomáticas en SNC

Mutación BRAF

V600E


Dummer


GSK436 Mutación BRAF V600 Alteraciones en PTEN

disminuyen Rtas

Abs 8501

Nathanson

GSK436 + inhibidor

de MEK 1/2 GSK 212

I/II Válido para Fase II

randomizado

CRA 8503

Infante

RAF265 I Mutación BRAF

V600E


Sharfman

Inhibidores de

histona deacetilasa

Mutación BRAF

V600E

Revertir resistencia Abs 8516

Hersey


histona deacetilasa V600E Hersey


Nilotinib (NICAM) II Acral y de mucosas KIT mutado TPS229

Larkin

E7080 I Inhibidor kinasa

multidiana

Pasa a Fase II Abs LBA8526^

Cope

E7080 Parece más activo en

BRAF nativo

Abs 8566

Funahashi

Axitnib + paclitaxel

+carboplatino

II 2ª linea Inhibidor VEGFR,

PDGFR y c-KIT

Actividad clínica s/t

en nativos para BRAF,

Abs 8528

Algazi


+carboplatino PDGFR y c-KIT en nativos para BRAF,

NRAS y c-KIT

Algazi

MAGE-A3 II Validar firma

genética

Actividad clínica

TPS231

Saiag

Abs 8535

Kruit


Axitnib + paclitaxel

+carboplatino

II 2ª linea Inhibidor VEGFR,

PDGFR y c-KIT

Actividad clínica s/t

en nativos para BRAF,

NRAS y c-KIT

Abs 8528

Algazi

Decitabina + TMZ I/II Actividad clínica Abs 8530

Beumer

DTIC +/- Oblimersen

(AGENDA)

III LDH normal Pendientes de

resultados

Abs 8531

Bedikian

TMZ + BEV II Se plantea pasar a Abs 8532


TMZ + BEV

vs

nab-p/CBDCA/BEV

II Se plantea pasar a

fase III nab-p

Abs 8532

Kottschade

nab-p + BEV II Se plantea pasar a

fase III

Abs 8543

Boasberg

nab-p + TMZ +

oblimersen (ensayo

ATG)

I LDH normal Actividad Abs 8545

Chang

Docetaxel + VNB +

GM-CSF

II Actividad clínica Abs 8546

Fruehauf

TMZ + Talidomida +

Lomustina

I MTS en SNC Posible para Fase II Abs 8571

Papadopoulos

Poibilidad de determinar mutaciones en BRAF y c-KIT en muestras citológicas Abs 8575

Lozano

NUEVOS PARADIGMAS EN EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA

• Los avances en la investigación molecular han superado la clasificaciónmacroscópico-histológica del melanoma y han identificado posiblesdianas terapéuticas.

• Los inhibidores de BRAF inducen un alto porcentaje de respuestas enpacientes portadores de la mutación BRAF V600E.

• El anticuerpo Anti-CTLA4 Ipilimumab aumenta la supervivencia de• El anticuerpo Anti-CTLA4 Ipilimumab aumenta la supervivencia depacientes con melanoma metastásico.

• La información actualmente disponible es altamente sugestiva de quese ha conseguido modificar la historia natural del melanoma.

• La incorporación a la clínica de los nuevos fármacos activos enmelanoma va a suponer un cambio radical en el abordaje terapéutico elmelanoma avanzado.

• Es hoy día más necesario que nunca la colaboración multidisciplinar y laparticipación en proyectos de investigación clínica en melanoma.

GRACIAS

Date post:	18-Oct-2018
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TRATAMIENTO MÉDICO DEL MELANOMA - ffis.es Cerezuela... · Inestabilidad del humor:...

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