Síntesis y caracterización de materiales mesoporosos SBA-15 y SBA-16 para su aplicación en el aumento de la velocidad de disolución de
albendazol María E. Adroverb,c, Marisa Pedernerab,c, Magali Bonned,e, Bénédicte Lebeaud,e, Verónica Bucaláb,c, Loreana Galloa,c*
a Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional del Sur, San Juan 670, 8000 Bahía Blanca, Argentina. b Departamento de Ingeniería Química, Universidad Nacional del Sur (UNS), Av. Alem 1253, 8000 Bahía Blanca, Argentina c Planta Piloto de Ingeniería Química, PLAPIQUI (UNS-CONICET), Camino La Carrindanga Km 7, 8000 Bahía Blanca, Argentina d Université de Haute Alsace (UHA), CNRS, IS2M UMR 7361, 68100 Mulhouse, France. e Université de Strasbourg, 67000 Strasbourg, France. *e-mail: [email protected]
Introducción
ABZ/SBA-15
ABZ/SBA-16
SBA-15
SBA-16
Materiales y métodos
SINTESIS SBA-15
Se disolvió Pluronic P123 en una solución de HCl, luego se agregó TEOS bajo agitación a 40 ºC. El gel obtenido presentó la siguiente composición: 1 TEOS: 0,017 P123: 5,68 HCl: 197 H2O. La síntesis hidrotermal se realizó durante 24 h a 90 ºC [3]. El material fue lavado, secado y calcinado.
SINTESIS DE SBA-16
Se disolvió Pluronic F127 en una solución de HCl y 30 min después se agregó butanol como co-surfactante. Luego, se adicionó TEOS y se dejó bajo agitación 24 h a 25 ºC. La composición del gel obtenida fue: 1 TEOS: 0,003 F127: 0,8 HCl: 1,8 C4H9OH: 120 H2O. La síntesis hidrotermal se realizó durante 48 h a 60 ºC [4]. El material fue lavado, secado y calcinado.
CARACTERIZACION DE MUESTRAS SBA-15 y SBA16
Las muestras SBA-15 y SBA-16 se caracterizaron por difracción de rayos X (DRX), espectroscopía FT-IR, fisisorción de N2 ,calorimetría diferencial de barrido (CDB).
Se empleó el método de inmersión usando ácido acético como solvente. La muestra se mantuvo bajo agitación durante 48 h a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se secó mediante centrifugación.
Conclusiones
SINTESIS DE ABZ/SBA-15 y ABZ/SBA-16
CARACTERIZACION DE MUESTRAS ABZ/SBA-15 y ABZ/SBA16
Las muestras ABZ/SBA-15 y ABZ/SBA-16 se caracterizaron por difracción de rayos X (DRX), espectroscopía FT-IR, fisisorción de N2 ,calorimetría diferencial de barrido (CDB). La cantidad de ABZ cargada se determinó mediante análisis elemental.
ESTUDIOS DE SOLUBILIDAD
Se utilizaron tres frascos con 2 mg / ml de ABZ (concentración 25 veces mayor que la solubilidad del fármaco informada en soluciones de 5 ml de HCl 0.1 N a 37 ºC) para ABZ puro [5]. Asimismo, se empleó una cantidad equivalente de contenido de fármaco para ABZ / SBA-15 y ABZ / SBA-16 para evaluar la solubilidad de ABZ de los materiales cargados. Estos polvos se suspendieron en 5 ml de solución de HCl 0.1 N a 37 °C y se almacenaron 4 días para alcanzar el equilibrio de solubilidad Con agitación periódicamente. Posteriormente, las muestras se filtraron y se cuantificaron por espectrofotometría a 290 nm (espectrofotómetro T60U).
TEST DE DISOLUCION
Se estudió velocidad de disolución de las mismas muestras utilizando un aparato de disolución tipo II (900 ml de HCl 0,1 N, 37 °C y 100 rpm de agitación. La concentración de ABZ se midió con un espectrofotómetro UV-visible a 290 nm. Los ensayos se realizaron por triplicado y se informaron los valores medios.
Resultados
En Argentina, la hidatidosis es una parasitosis que constituye un importante problema de salud pública (enfermedad endémica).
Uno de los tratamientos de esta enfermedad es mediante el uso del fármaco albendazol (ABZ) cuya dosis es de 15 mg/kg/día (comprimidos de 400 mg, dos tomas diarias) durante 3-6 meses [1].
Este tratamiento implica una dosis alta durante un largo período de tiempo debido principalmente a la baja solubilidad en agua del fármaco (0,2 μg/mL a 25 ºC) que limita su velocidad de disolución en los fluidos gastrointestinales.
Una posible estrategia para aumentar la solubilidad/velocidad de disolución de ABZ es cargar el fármaco en partículas de sílice mesoporosas.
Los materiales mesoporosos presentan gran área de superficie y poros de gran volumen con estructura ordenada. Además, son biocompatibles y térmicamente estables. La estructura porosa permite el confinamiento y la estabilización de las moléculas de un fármaco dentro de los poros en un estado amorfo mejorando su solubilidad/velocidad de disolución en comparación con el estado cristalino [2].
Por este motivo, los materiales de sílice mesoporosos SBA-15 y SBA-16 son prometedores para tal fin.
En el presente trabajo se sintetizaron y caracterizaron materiales mesoporosos: SBA-15 y SBA-16. Luego, se cargaron con ABZ por inmersión y se caracterizaron los materiales cargados. Finalmente, se realizó un estudio de solubilidad y test de disolución.
0 20 40 60 80 100 1200
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100ABZ/SBA-15
ABZ
libe
rado
(%)
tiempo (min)
ABZ
ABZ/SBA-16
0 1 2 3 4
110
Inte
nsi
da
d 2
100
210
0 1 2 3 4
Inte
nsi
dad
2
110
200
Muestra
Área superficial
(m2/g)
Volumen total
poro (cm3/g)
SBA-15 387 0.638
SBA-16 409 0.361
ABZ/SBA-15 152 0.286
ABZ/SBA-16 222 0.214
El resultado del análisis elemental exhibió una carga de ABZ en SBA-15 de 30,3 (p/p,%) mientras que la carga en SBA-16 fue de 12,8 (p/p,%). En concordancia con estos resultados, se observó una disminución del área superficial y del volumen de poro en los materiales cargados.
CARACTERIZACION DE LOS MATERIALES CARGADOS
CARACTERIZACION DE LOS MATERIALES SBA-15 y SBA-16
Los materiales cargados presentaron mayor solubilidad que ABZ puro. Este incremento se debe a un cambio de la estructura de ABZ de cristalina a amorfa corroborado por CDB donde el pico típico de fusión de ABZ no se observó en los termogramas de los materiales cargados. ABZ/SBA-15 presentó el valor más alto de solubilidad. Este resultado se puede atribuir al mayor volumen de poro de SBA-15 en comparación con SBA-16 que conduce a un mejor contacto del fármaco con el medio.
Conclusiones
TEST DE DISOLUCION
Agradecimientos
Referencias
En el presente trabajo, los materiales SBA-15 y el SBA-16 sintetizados presentaron la estructura, morfología y propiedades de textura típicas de estos materiales mesoporosos. ABZ se cargó efectivamente en los materiales mesoporos en un estado amorfo, lo que resultó en un incremento en la solubilidad. Se logró un notable incremento en la velocidad de disolución en comparación con el fármaco cristalino puro. El material SBA-15 mostró la mayor carga y velocidad de disolución del fármaco convirtiéndose en una plataforma prometedora para mejorar la biodisponibilidad oral de ABZ. El ABZ / SBA-15 es un polvo cuya producción es simple y potencialmente escalable. Además, el material podría formularse en formas de dosificación farmacéutica oral común como cápsulas.
Se requieren investigaciones adicionales para evaluar el rendimiento farmacocinético in vivo de ABZ / SBA-15 como una alternativa adecuada para el tratamiento de la equinococosis humana.
XRD-SBA-15 XRD-SBA-16
ABZ/SBA-15 y ABZ/SBA-16 liberaron alrededor del 50% del fármaco a los 5 min del ensayo en comparación con ABZ puro que sólo liberó alrededor del 1% en ese tiempo.
SBA-15 liberó alrededor del 100% del fármaco en 2 h mientras que SBA-16 liberó aproximadamente el 70%.
25 50 75 100 125 150 175 200 225 250
Flu
jo c
aló
rico
(w
/g)
Temperatura (°C)
SBA-15
SBA-16
ABZ/SBA-16
ABZ/SBA-15
ABZ
[1] Falagas ME, Ms C, Ds C, Bliziotis IA. Med Sci n.d.;334:171–9. [2] Mccarthy CA, Ahern RJ, Dontireddy R, Ryan KB, Mccarthy CA, Ahern RJ, et al. Expert Opin Drug Deliv 2015;13. [3] Belmoujahid Y, Bonne M, Scudeller Y, Schleich D, Grohens Y, Lebeau B.. Eur Phys J Spec Top 2015;224:1775–85. [4] Gobin OC, Wan Y, Zhao D, Kleitz F, Kaliaguine S.. J Phys Chem 2007:3053–8. [5] Elsamaligy, S., Am. J. Pharm. Heal. Res. 2014; 2, 62–78.
ABZ SBA-16 SBA-150.0
2.0E-3
4.0E-3
6.0E-3
8.0E-3
1.0E-2
1.2E-2
1.4E-2
1.6E-2
1.8E-2
2.0E-2
ABZ/
Co
nce
ntr
ació
n (
mg
/ml)
ABZ/
Propiedades texturales
Análisis calorimétrico Estudio de solubilidad
SEM-SBA-15 SEM-SBA-16
TEM-SBA-15 TEM-SBA-16