Clear cell/lipid-rich carcinoid tumor of the caecal appendix
AbstractIntroduction: Although clear cell changes have been described in carcinoid tumors in variouslocations, they are rarely found in the appendix. These changes are usually associated with von
Lipid-rich cells Hippel Lindau disease.Methods: Clinical, biochemical and histological features are analyzed, together with a review ofthe literature. Representative sections were stained with H&E. Immunohistochemistry was per-
formed using streptavidin-biotin-peroxidase for CD56, chromogranin A, synaptophysin, PGP 9.5,S-100 protein, cytokeratins (AE1/AE3, 7.19 and 20), CEA and inhibin. Histochemistry using PAS,PAS-diastase, alcian blue and sudan black was also carried out.
∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (I. Ruiz-Molina).
hoEnpncPtpea un tumor carcinoide clásico, aunque no descarta categó-ricamente el tumor carcinoide de células caliciformes6,7. Elíndice proliferativo, cuantificado con Ki-67, fue bajo, infe-rior al 2%. No hemos realizado microscopia electrónica. El
Introducción
Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados, conocidoscomo carcinoides, son los tumores primarios más frecuen-tes del apéndice cecal y representan un hallazgo incidentalbastante común en la práctica de la patología quirúrgicadiaria1. Pueden mostrar una diversidad de patrones arqui-tecturales, como el tipo clásico o insular, tubular, de célulascaliciformes o mixto con neoplasias glandulares exocrinas2.El tumor carcinoide de células claras (TCCC) rico en lípi-dos es una entidad recientemente descrita en el apéndice,incluida dentro del grupo de los tumores carcinoides clásicosy que requiere para su diagnóstico más del 25% de la pobla-ción tumoral con esta peculiaridad. Los cambios de célulasclaras en los tumores neuroendocrinos están bien documen-tados y han sido descritos en múltiples localizaciones, siendouna característica infrecuente que suele ser consecuentea la acumulación de glucógeno o mucina, más que a la delípidos. Es habitual que los tumores neuroendocrinos de laenfermedad de Von Hippel Lindau (VHL) estén constitui-dos por células que contienen lípidos intracitoplasmáticos.A pesar del citoplasma claro y la semejanza histológicaa los tumores epiteliales, las neoplasias neuroendocrinasde «células claras» generalmente no plantean excesivosproblemas en su diagnóstico, especialmente cuando se rea-lizan las técnicas inmunohistoquímicas adecuadas para suidentificación. Es importante diferenciar el tumor carci-noide de células claras apendicular del tumor carcinoidede células caliciformes3. Este último representa menos del5% de los tumores primarios del apéndice. Son tumoresraros y morfológicamente distintivos, compuestos de célu-las mucinosas con apariencia en anillo de sello que infiltrancircunferencialmente el apéndice y expresan marcadoresneuroendocrinos4.
La clasificación de la OMS de los tumores endocrinosdel apéndice cecal distingue entre neoplasias endocri-nas bien diferenciadas (tumores carcinoides clásicos) yneoplasias con diferenciación mixta endocrina y exocrina(carcinoide tubular, carcinoide con células en anillo desello y carcinoide-adenocarcinoma mixto)4,5. Esta distin-ción normalmente es directa cuando las característicascitológicas de los carcinoides clásicos son aparentes; sinembargo, los cambios de células claras en los tumorescarcinoides o, en concreto, la variante rica en lípidosdel tumor carcinoide apendicular clásico, son inhabi-tuales y hacen más compleja su identificación comotales2.
Aportamos un nuevo caso de un tumor carcinoide clá-sico de células claras apendicular, haciendo hincapié en lascaracterísticas citológicas de este tipo de tumores, así comoen su amplio diagnóstico diferencial.
Fe
resentación del caso
arón de 47 anos que acude a urgencias por dolor abdominaln epigastrio de 24 h de evolución, con una exploración yruebas complementarias sospechosas de apendicitis aguda,or lo que se le practica apendicectomía.
Recibimos un apéndice cecal que macroscópicamenteide 9 × 1,2 cm de longitud y que muestra un aspecto engro-
ado y placas de fibrina en la superficie. Histológicamentexiste una apendicitis aguda supurada con periapendicitis ybliteración fibroadiposa luminal distal. De forma inciden-al se observan nidos celulares murales dispersos, provistose células claras con citoplasma microvesicular y núcleoe localización central sin atipia, reconocibles como de unumor carcinoide clásico, con la peculiaridad de la presenciae las mencionadas células claras. Los nidos tumorales refe-idos ocupan una extensión aproximada de 3 mm, no infiltranl tejido adiposo periapendicular ni alcanzan el extremoistal de la pieza quirúrgica (figs. 1 y 2).
Se realizan múltiples técnicas de histoquímica e inmuno-istoquímica (IHQ) para intentar identificar el material quetorga el característico aspecto óptico claro del citoplasma.l PAS y el azul alcián son negativos, por lo que se realiza téc-ica de sudán negro para la detección de lípidos, resultandoositiva (fig. 3). Con la IHQ se pretende descartar un origeneural o epitelial de la neoplasia, presentando inmunorreac-ión intensa para CD 56 (fig. 4), cromogranina, sinaptofisina,GP 9,5 (fig. 5) y citoqueratinas AE1/AE3 y 19, y ausencia deinción para citoqueratinas 7, 20 e inhibina. La proteína S100one de manifiesto la presencia de células sustentacularesn la periferia de los nidos tumorales (fig. 6), lo que apunta
igura 1 Apéndice cecal con un tumor carcinoide en elxtremo distal (HE, 4×).
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Figura 2 La tumoración está constituida por nidos muralesde un tumor carcinoide de células claras microvesicular rico enlípidos (HE, 400×).
Figura 3 Inmunorreacción positiva para CD56 (100×).
Figura 4 Inmunorreacción positiva para PGP 9,5 (100×).
Figura 5 Inmunorreacción positiva para S100 de las célulassustentaculares en la periferia de los elementos glandulares(100×).
Figura 6 Sudán negro (100×) positivo y PAS (4×) negativo.
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Tumor carcinoide de células claras rico en lípidos del apénd
diagnóstico es de tumor carcinoide de células claras micro-vesicular rico en lípidos. No existen antecedentes personalesde interés ni patología tumoral orgánica, quedando descar-tada la enfermedad de VHL.
Discusión
Edmonds et al. describieron por primera vez un grupo detumores endocrinos apendiculares compuestos de célulascon citoplasmas claros que denominaron «carcinoides decélulas balonizantes». Debido a que esas células no conte-nían mucina, concluyeron que la apariencia óptica clara delas células podría ser debida a una acumulación de lípidoso a fenómenos degenerativos1,8. Con posterioridad, La Rosaet al. publicaron un estudio de 13 casos de tumores endo-crinos apendiculares compuestos de células claras, en losque demostraron ultraestructuralmente la naturaleza lipí-dica del material acumulado en sus citoplasmas, responsablede la característica apariencia espumosa microvesicular1.Los TCCC han sido descritos en diversas localizaciones, talescomo pulmón, vesícula biliar, estómago y páncreas. Los cam-bios de células claras pueden ser causados por artefacto(fijación defectuosa, artefacto de congelación, débil tincióno aire atrapado) o acumulación de material diverso comoglucógeno, mucina o lípidos en el citoplasma de las célu-las tumorales2. Casos descritos previamente a nivel gástricoy pulmonar, en los cuales se realizó un estudio ultraes-tructural, no han revelado acumulaciones de sustanciasextranas, aunque se confirmó la naturaleza neuroendocrinadel tumor por la presencia de gránulos neurosecretores.En la enfermedad de VHL es típico el desarrollo sincró-nico o asincrónico de varios tumores de células claras endiferentes órganos. La mayoría de los tumores asociadoscon la enfermedad de VHL corresponden a hemangioblas-tomas del sistema nervioso central, carcinomas de célulasclaras renales, feocromocitomas, cistadenomas epididima-rios; y quistes simples, cistadenomas serosos y neoplasiasendocrinas del páncreas. El fenotipo celular de todos estostumores varía con relación al lugar primario de origen; algu-nos son epiteliales claramente, mientras que otros muestranun fenotipo endocrino. Estos últimos son extremadamenteraros y representan el 0,5% de los tumores carcinoides deltracto gastrointestinal. En raras ocasiones se asocian alsíndrome de Zollinguer-Ellison y a neoplasias endocrinasmúltiples. Histológicamente muestran un patrón en nidoscon formación de túbulos, atipia citológica ligera, escasasfiguras mitóticas e inmunorreactividad para cromogranina,sinaptofisina y alfa-inhibina, siendo esta última positividaduna peculiaridad de los carcinoides originados en la vesículabiliar y de los tumores pancreáticos endocrinos de célulasclaras en el contexto de la enfermedad de VHL9, existiendoalgún caso publicado de tumor carcinoide de vesícula biliar,no asociado a la enfermedad de VHL, que carece de inmu-noexpresión para alfa-inhibina10. La enfermedad de VHL secaracteriza también por poseer altos niveles de acumulacio-nes tisulares de HIF-1alfa. En la literatura está recogida unahiperestimulación, por este factor, en los tumores de células
claras asociados con la enfermedad de VHL, ausente en lostumores esporádicos. En concordancia con esos hallazgos, lamayoría de los tumores endocrinos bien diferenciados ricosen lípidos del apéndice que fueron estudiados eran HIF-1alfa
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egativos, aunque se han descrito casos con ocasionalesélulas HIF-1alfa positivas en tumores apendiculares y pan-reáticos endocrinos esporádicos, ricos en lípidos, lo cualndica que la sobreexpresión de HIF-1alfa y su acumulaciónisular pueden no ser debidas solo a mutaciones del genHL11.
El diagnóstico diferencial de los TCCC se debe reali-ar, en general, con una serie de lesiones neoplásicas y noeoplásicas, lo cual es muy importante por las implicacio-es terapéuticas posteriores. Entre las lesiones neoplásicase incluyen los tumores primarios apendiculares como elarcinoide de células caliciformes, ya comentado con ante-ioridad, con características patológicas y un curso clínicoiferentes del tumor carcinoide clásico; y, por otro lado,l adenocarcinoma de células en anillo de sello primariopendicular. Histológicamente en el primero se observanidos neoplásicos con morfología glandular, compuestosor células en anillo de sello positivas para mucina yiferenciación endocrina, con presencia de un citoplasmaosinófilo granular e inmunoexpresión para citoqueratinas,arcadores neuroendocrinos y CEA6,12. También se han des-
rito otros que poseen alteraciones genéticas afines a losarcinoides de íleon, aunque diferentes a los adenocarci-omas apendiculares13. Otra entidad con la que se debeealizar el diagnóstico diferencial es con el adenocarci-oma de células en anillo de sello, constituido por célulasndividuales poco cohesivas provistas de una gran vacuolaitoplasmática de mucina ácida dispersa en un estromaucinoso, con un perfil inmunohistoquímico positivo para
itoqueratinas y negativo para marcadores neuroendocri-os.
Neoplasias de origen neural han sido descritas en elpéndice del tipo de paraganglioma gangliocítico y gan-lioneuroma. En ambos se observan células ganglionareson un gran núcleo, un prominente nucléolo y abun-ante citoplasma anfofílico que es muy característico dea diferenciación neural. Estos tumores no inmunoexpresanitoqueratinas.
Casos de tumor gastrointestinal estromal (GIST) han sidouy raramente descritos a nivel apendicular y deberían
ncluirse en el diagnóstico diferencial, porque en ocasio-es pueden remedar un tumor endocrino. La expresión deitoqueratinas ha sido descrita en algunos de estos casos,ero la presencia de CD117 y/o la demostración moleculare la mutación de c-kit es determinante. Por último, cabeonsiderar proliferaciones histiocitarias no neoplásicas queodrían recordar al TCCC, como la enfermedad de Whip-le y la malacoplaquia, ambas con compromiso ocasionalel apéndice cecal. Suelen afectar a la porción proximale dicho órgano, en contraposición a la habitual afectaciónumoral del extremo distal, así como al ciego, y se carac-erizan por la presencia de acumulaciones de macrófagoson agregados densos citoplasmáticos PAS positivos diastasaesistentes en el primer caso y los característicos cuerpose Michaelis-Gutmann von Kossa positivos patognomónicosn el caso de la malacoplaquia.
En conclusión, este estudio y una revisión de la literaturandican que la distinción del carcinoide clásico que contiene
élulas ricas en lípidos es importante desde un punto de vistaerapéutico, ya que evita que los pacientes se sometan a unaemicolectomía derecha innecesaria. Esta variante inhabi-ual de tumor carcinoide parece tener un comportamiento
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ndolente semejante al de los carcionides clásicos2. En nues-ro caso, 4 meses después del tratamiento quirúrgico elaciente se encuentra totalmente asintomático.
esponsabilidades éticas
rotección de personas y animales. Los autores declaranue para esta investigación no se han realizado experimen-os en seres humanos ni en animales.
onfidencialidad de los datos. Los autores declaran que enste artículo no aparecen datos de pacientes.
erecho a la privacidad y consentimiento informado. Losutores han obtenido el consentimiento informado de losacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este docu-ento obra en poder del autor para correspondencia.
onflicto de intereses
os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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