Date post: | 06-Jan-2015 |
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Universidad Nacional Universidad Nacional Autónoma de MéxicoAutónoma de México
Curso Genética y Biología Molecular (1630)
Licenciatura
Químico Farmacéutico Biológico
Facultad de Química
Dra. Herminia Loza TaveraProfesora Titular de Carrera
Departamento de BioquímicaLab 105, Edif E
VIII. REGULACIÓN DE LA VIII. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICAEXPRESIÓN GENÉTICA
• Objetivo generalObjetivo general– El alumno identificará los diferentes
mecanismos que operan en la regulación de la expresión genética en procariontes y eucariontes
Objetivos del tema
VIII. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA
El alumno... Conoci-miento
Compren-sión
Aplica-ción
3. Regulación del ciclo celular y cáncer
4.1. Conocerá los diferentes tipos de proteínas que ejercen funciones anti-proliferativas cuya mutación provoca la aparición de células malignas.
X
4.2. Distinguirá entre proteínas supresoras de proliferación y proteínas promotoras de proliferación y su relación con el cáncer.
X
4.3. Comprenderá el mecanismo por el que la acumulación de mutaciones hace a las células propensas a proliferación desregulada.
X
4.4. Conocerá sobre la capacidad celular de percibir daño a su material genético, o bien señales erróneas de proliferación y la decisión de promover mecanismos de muerte celular.
X
Ciclo celular y cáncerCiclo celular y cáncer
MitogenosHormonasFactores de crecimiento
Falta de nutrientesRadiación UVInfección viralEstrés térmico
DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULARDESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis
acorde a las señales extracelulares e intracelulares que acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las célulasperciben las células
CáncerCáncer• El cáncer es un conjunto
de enfermedades en las que el organismo produce un exceso de células malignas, las cuales tienen un índice de crecimiento y división más allá de los límites normales
• Potencialmente, cualquier célula puede llegar a ser cancerosa.
Cáncer = desbalance entre división celular y muerteCáncer = desbalance entre división celular y muerte
Tumores benignos y malignosTumores benignos y malignos• Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no
se diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por ejemplo una verruga
• Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado
Metástasis: invasión a otros tejidos
Clasificación del cáncer, dependiendo Clasificación del cáncer, dependiendo del tipo celulardel tipo celular
• Carcinoma: células epiteliales (90% de los conocidos)
• Sarcoma: células de tejido conectivo (músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)
• Leucemia y linfoma: el primero es en células de la sangre y el segundo en células del sistema inmune (8% en humanos)
Fases de Fases de desarrollo del desarrollo del
cáncercáncer• Iniciación: mutación
en una o varias células, ciclo celular alterado
• Progresión: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la célula, selección clonalselección clonal
El cáncer es el resultado de la El cáncer es el resultado de la acumulación de anormalidades en acumulación de anormalidades en
una célula una célula
Factores que promueven el Factores que promueven el desarrollo del cáncerdesarrollo del cáncer
• AmbientalesAmbientales- químicos: ésteres de forbol,
asbestos, hormonas esteroideas
- físicos: rayos UV, X o gamma- biológicos: virus (retrovirus,
papiloma) y bacterias (Helicobacter pylori)
• GenéticosGenéticos- mutaciones en genes que
regulan el ciclo celularPara que una célula se Para que una célula se
transforme (se haga transforme (se haga cancerosa) es necesaria la cancerosa) es necesaria la combinación de dos o más combinación de dos o más de estos factoresde estos factores
• Agentes iniciadores:
generan daño a
nivel de DNA
• Agentes promotores:
inducen división celular
Características de las células Características de las células cancerosascancerosas
• No sufren inhibición por contacto• Producen sus propios factores de crecimiento:
estimulación de crecimiento autócrina• Producen menos moléculas de adhesión en su
superficie (esto promueve la metástasis) • Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de
tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos• Secretan factores de crecimiento que promueven la
generación de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogenesis)
• Por lo general fallan en diferenciarse• No presenta apoptosis
Factores genéticosFactores genéticos• Alteraciones en protooncogenes o en
genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicasProtooncogenesProtooncogenes
Genes que pueden convertirse en oncogenesGenes que pueden convertirse en oncogenesLos oncogenes estimulan la proliferación celularLos oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumoresGenes supresores de tumoresDetienen la proliferación celularDetienen la proliferación celular
Ciclo Ciclo celularcelular
En organismos unicelulares, el avance en el En organismos unicelulares, el avance en el ciclo celular depende fuertemente del ambienteciclo celular depende fuertemente del ambiente
La frecuencia de división y/o crecimiento depende del tipo celular
• La mayor parte de las células diferenciadas de los organismos pluricelulares permanecen en G0 indefinidamente.
• Las neuronas nunca vuelven a entrar en G1
• Las células cancerosas son incapaces de entrar en G0 y se dividen de manera continua
• Las células embrionarias se dividen cada treinta minutos
Células embrionarias
Los factores de crecimiento Los factores de crecimiento y las hormonas son señales y las hormonas son señales para continuar o detener el para continuar o detener el crecimiento/división celularcrecimiento/división celular
Factor Fuente Actividad
EGF/ Factor de crecimiento epidérmico
Glándula submaxilar
Promueve proliferación de células del mesénquima, glía y epiteliales
Eritropoietina Riñón Promueve proliferación y diferenciación de eritrocitos
TGF / Factor de transformación
Células T y NK Inhibe proliferación de macrófagos y linfocitos
Interleucina 3 Células T activadas
Crecimiento de células hemetopoiéticas progenitoras
Interleucina 12 Células B, macrófagos
Proliferación de células NK
Interferones Macrófagos, neutrófilos
Inducción de síntesis de proteínas de membrana MHC
Factores de crecimiento y citocinas
Ciclinas y CdkCiclinas y CdkLas encargadas del control del ciclo
celular son dos tipos de proteínas:
- ciclinas
- cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)
¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del ¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del ciclo celular?ciclo celular?
Las Cdk fosforilan diferentes proteínas que participan en el ciclo celular.La actividad de las CDKs dependen de su interacción con las ciclinas.
El patrón o tipo de ciclinas presentes en cada fase del ciclo celular es específico.
Las ciclinas Las ciclinas se sintetizan se sintetizan y se degradan y se degradan en las en las diferentes diferentes fases del fases del ciclo celular ciclo celular en las que en las que participanparticipan
Las CDKs se unen con diferentes Las CDKs se unen con diferentes ciclinas a lo largo del ciclo celularciclinas a lo largo del ciclo celular
El ciclo celular progresa solo El ciclo celular progresa solo si las condiciones son las si las condiciones son las
óptimasóptimas
Tipos principales de CiclinasTipos principales de Ciclinas
• Ciclinas G1/S: promueven el crecimento de la célula y la preparan para la replicación de su DNA
• Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA• Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis• Ciclinas D: determinan si la célula entra o no en G0
Complejos Complejos Ciclina-CdkCiclina-Cdk a lo largo del ciclo a lo largo del ciclo
celularcelular
Regulación de los complejos Regulación de los complejos ciclina/CDKciclina/CDK
Los complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos:• Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de
síntesis y degradación de ciclinas• Activación/Inactivación del complejo mediante fosforilación• Transporte• Unión a proteínas inhibitorias
Asociación de la CDK con su ciclina Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y específica: niveles de síntesis y
degradación de ciclinasdegradación de ciclinas• Para que los pasos a través del ciclo
celular sean irreversibles, la ciclina se degrada por un mecanismo de proteólisis dependiente de ubiquitina, las dos más importantes son:
• SCF: actúa en las ciclinas G1 y S
• APC: actúa sobre ciclinas M
Activación del complejo ciclina/Cdk por Activación del complejo ciclina/Cdk por fosforilación fosforilación
• Se fosforila un residuo de treonina en la posición 160 de la Cdk por acción de la enzima CAK (Cdk-activating kinase)
• La ciclina y su correspondiente cinasa se pueden unir pero el complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK
Fosforilación inhibitoriaFosforilación inhibitoria • Fosforilación de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina
14 en vertebrados, dichos aminoácidos se encuentran en el amino terminal de la Cdk
• Proceso catalizado por la cinasa Wee1.
Proteínas que inhiben la actividad de los Proteínas que inhiben la actividad de los complejos Ciclina/CDKcomplejos Ciclina/CDK
• Los complejos Cdk/ciclina también pueden ser regulados por la unión a proteínas inhibidoras llamadas CKIs, en células de mamífero las CKIs principales son:
- Proteínas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S
- Proteínas de la familia Ink4 presentes en el punto de restricción en G1
Ciclinas DCiclinas D
• Responden a factores de crecimiento a través de la vía Ras/Rb/ERK
• Se encargan de proseguir a la fase S.
• Si el factor de crecimiento no está presente, la célula entra en G0
El ciclo celular está estrictamente El ciclo celular está estrictamente regulado en distintos puntosregulado en distintos puntos
• En levaduras, el principal punto de control ocurre en G1 y está definido por señales externas
En mamíferos hay tres puntos de control En mamíferos hay tres puntos de control del ciclo celulardel ciclo celular
1
23
La célula se prepara
El DNA se replicaSe corrigen errores
ProfasePro-metafaseMetafase
AnafaseTelofase
G1/S CHECKPOINT
G1/S, en mamíferos depende de factores G1/S, en mamíferos depende de factores de crecimientode crecimiento
• Si no hay factores de crecimiento la célula permanece en estado quiescente (G0) hasta que haya un estímulo
G2/M y G2/M y ovogenesisovogenesis
Estradiol
Regulación de la Regulación de la replicación del replicación del
DNADNA
Complejo pre-replicativo
S-Cdk/Ciclina A
Inicio Replicación
P
p53 censa el daño al DNAp53 censa el daño al DNA
Si la Si la célula no célula no
puede puede reparar reparar
los los daños, daños,
entra en entra en apoptosisapoptosis
Regulación de la mitosisRegulación de la mitosis
MPF es el regulador maestro de la MPF es el regulador maestro de la mitosismitosis
• MPF (Maturation MPF (Maturation Promoting Factor) Promoting Factor) está formado por la está formado por la Cliclina B y la Cdk2Cliclina B y la Cdk2
Cdk2
Ruptura de la membrana nuclear
Los componentes principales de la membrana nuclear se ven afectados por la actividad del MPF•La membrana nuclear se fragmenta en vesículas•Los poros nucleares se disocian•La lámina nuclear se despolimeriza
M-Cdk regula al complejo que M-Cdk regula al complejo que promueve la separación de las promueve la separación de las
cromátidascromátidas
Las cohesinas unen a las Las cohesinas unen a las dos cromátidas hermanasdos cromátidas hermanas
Transición metafase/anafase
• Degradación de las proteínas Smc1 (cohesina)
• y de la ciclina B
Reensamblaje de la
membrana nuclear
Señales extracelulares
Diferenciación
Apoptosis
G0
Regulación del ciclo celularRegulación del ciclo celular
Factores genéticosFactores genéticos• Alteraciones en protooncogenes o en
genes supresores de tumores
• Mutaciones más frecuentes:
- puntuales
- amplificación de segmentos de DNA
- translocaciones cromosómicasProtooncogenesProtooncogenes
Genes que pueden convertirse en oncogenesGenes que pueden convertirse en oncogenesLos oncogenes estimulan la proliferación celularLos oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumoresGenes supresores de tumoresDetienen la proliferación celularDetienen la proliferación celular
Oncogenes vs Genes supresores de tumoresOncogenes vs Genes supresores de tumores
1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente
para promover
cáncer
Se requieren 2 mutaciones sobre el gen
supresor para eliminar su actividad y promover
cáncer
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de tumores para eliminar su actividad y promover cáncertumores para eliminar su actividad y promover cáncer
ProtooncogenesProtooncogenes
• En general, estimulan el crecimiento y división celular
• En cáncer, sufren mutaciones de ganancia de función
• A un protooncogen mutado se le llama ONCOGEN
Diferentes formas por las que se Diferentes formas por las que se puede generar un oncogenpuede generar un oncogen
Protooncogenes: Ciclina D1Protooncogenes: Ciclina D1
• De manera normal, promueve la entrada a la fase S
• Relacionado con cáncer de vejiga, de mama, de pulmón y de esófago
• Las mutaciones más frecuentes son de translocación o amplificación
Protooncogenes: Familia génica Protooncogenes: Familia génica RasRas
• Modifica Modifica moléculas que moléculas que intervienen en intervienen en la transducción la transducción de señales de de señales de regulación del regulación del crecimiento y crecimiento y división celulardivisión celular
• Mutados en Mutados en más del 40% más del 40% de los tumores de los tumores humanoshumanos
• Presenta Presenta mutaciones no mutaciones no conservativas conservativas en un solo en un solo aminoácidoaminoácido
Genes Supresores de TumoresGenes Supresores de Tumores• En general, regulan los
puntos de control del ciclo celular o inician el proceso de apoptosis
• Detienen el crecimiento en respuesta a daño a DNA o a señales extracelulares o participan en la reparación de DNA dañado
• En cáncer, sufren mutaciones de pérdida de función
p53p53
• Guardián del genoma• Mutado en más del
50% de los cánceres• Es un factor de
transcripción que reprime o estimula la transcripción de más de 50 genes
• Responde a daño en el DNA, detiene el ciclo celular y estimula la reparación de los daños o estimula la apoptosis si los daños no son reparados
p53p53• Promueve la apoptosis, activa Bax (proapoptótica) y
reprime a Bcl2 (antiapoptótica)
Genes Supresores de TumoresGenes Supresores de TumoresRB1RB1
• Codifica a la proteína de retinoblastoma, pRB. Esta proteína reprime el paso de G1 a S
• Mutado en cáncer de mama, pulmón y vejiga
• El gen mutado es un gen recesivo
BRCA1BRCA1• Las mujeres que
heredan una mutación en este gen tienen 60% más de probabilidad de desarrollar cáncer de mama después de los 50 años, mientras que las que tienen el gen normal tienen sólo un 2% de probabilidad
• Repara genes PTEN, que son supresores de tumores
OncovirusOncovirus
• Virus que promueven el desarrollo de cáncer:- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la
Hepatitis C (ssRNA): carcinoma hepatocelular- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosis
infecciosa (enfermedad del beso) y diversos tipos de linfoma
- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer cervicouterino
Expresan oncogenes o promueven la expresesión de protooncogenes de la célula hospedera
Virus del Papiloma HumanoVirus del Papiloma Humano
Oncogenes del papilomavirus:Oncogenes del papilomavirus:E7 y E6E7 y E6
Algunas sustancias anti-proliferativasAlgunas sustancias anti-proliferativas
Sustancia Modo de acciónHidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido
reductasa
Análogos de acido fólico (metotrexato)
Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA)
Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo)
Inhibe timidilato sintetasa, se incorpora en RNA
Análogos de purina (6-mercaptopurina)
Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA
Colchicina Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico
Vinblastina Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico
La droga La droga bloquea la vía bloquea la vía del oncogendel oncogen
Tratamiento Tratamiento para leucemiapara leucemia
http://www.nytimes.com/2011/09/13/health/13gene.html?pagewanted=1&_r=1&nl=health&emc=healthupdateema2
An Immune System Trained to Kill Cancer
September 13, 2011
Resumen de cáncer