Med Clin (Barc). 2012;139(7):300–306

Conferencia clInicopatologica

Varon de 67 anos con dolor abdominal, esplenomegalia, adenopatıasy alteraciones de la densidad osea

A 67 year-old male with abdominal pain, splenomegaly, lymphadenopathies,

and bone density changes

Alberto Alvarez-Larran a,*, Jordi Rimola b, Francisco Lomena c y Marıa Rozman d

a Servicio de Hematologıa, Hospital del Mar, Barcelona, Espanab Servicio de Radiodiagnostico, Centro de Diagnostico por la Imagen, Hospital Clınic, Barcelona, Espanac Servicio de Medicina Nuclear, Centro de Diagnostico por la Imagen, Hospital Clınic, Barcelona, Espanad Unidad de Hemopatologıa, Servicio de Anatomıa Patologica, Centro de Daignostico Biomedico, Hospital Clınic, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 23 de marzo de 2012

Aceptado el 29 de marzo de 2012

On-line el 20 de mayo de 2012

www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a

Editor de la Conferencia clinicopatologica: Gerard Espinosa.Conferencia celebrada en el Hospital Clınic de Barcelona el 2 de

marzo de 2011.El paciente vivıa en un ambito urbano, no tenıa alergias y no

presentaba habitos toxicos.Entre sus antecedentes destacaba una ulcera duodenal diag-

nosticada hacıa 30 anos. No realizaba ningun tipo de tratamiento niseguıa controles.

El motivo de consulta era un dolor abdominal de unas3 semanas de evolucion. Al inicio era difuso, intermitente, y conposterioridad se habıa hecho constante y localizado en el areaepigastrica y periumbilical. No cedıa con la ingesta ni conprotectores gastricos. Negaba nauseas, vomitos, cambio en elhabito deposicional, fiebre y sudoracion nocturna. Referıa unaperdida ponderal de unos 5 kg en los ultimos 2 meses.

En la exploracion fısica el paciente estaba consciente yorientado, presentaba un estado general conservado, sin fiebre,con discreta palidez de mucosas. No se encontraron adenopatıaspalpables y se detecto una esplenomegalia homogenea de 2 cm. Elresto de la exploracion fue normal.

En los analisis de sangre destacaba: velocidad de sedimentacionglobular 91 mm/h, proteına C reactiva 4,8 mg/dl, hematıes3,79 � 1012/l, hemoglobina 97 g/l, hematocrito 0,31 l/l, volumencorpuscular medio 81 fl, hemoglobina corpuscular media 25 pg,leucocitos 2,2 � 109/l (45% neutrofilos segmentados, 1% eosinofi-los, 37% linfocitos, 17% monocitos), plaquetas 112 � 109/l, ındice

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: AAlvarezL@parcdesalutmar.cat (A. Alvarez-Larran).

0025-7753/$ – see front matter � 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.03.025

de protrombina 41%, tiempo de cefalina 41 seg, fibrinogeno 6,7 g/l,glucemia 99 mg/dl (5,4 mmol/l), nitrogeno ureico 16 mg/dl(2,8 mmol/l), creatinina 0,9 mg/dl (79 mmol/l), sodio 135 mmol/l,potasio 4,2 mmol/l, calcio 8,7 mg/dl (2 mmol/l), fosforo 3,0 mg/dl(1,8 mmol/l), aspartato aminotransferasa 19 U/l, alanino amino-transferasa 80 U/l, lactatodeshidrogenasa (LDH) 260 U/l (valornormal 250-450), gammaglutamiltranspeptidasa 136 U/l, fosfatasaalcalina 1.138 U/l, bilirrubina total 0,9 mg/dl (15,4 mmol/l), coles-terol 103 mg/dl (1,2 mmol/l), trigliceridos 52 mg/dl (0,6 mmol/l),creatincinasa 40 U/l, ferritina 713 ng/ml (valor normal 20-300),receptor soluble de transferrina 2,74 mg/l (valor normal 0,83-1,76), acido folico serico 3,5 ng/ml (valor normal 3-17), vitaminaB12 1.474 pg/ml (valor normal 200-1.100) y proteınas totales 71 g/l(albumina 50%, alfa1-globulinas 4%, alfa2-globulinas 13%, beta-globulinas 10%, gammaglobulinas 23%). El sedimento de orina fuenormal. Los valores de los marcadores tumorales alfafetoproteına,antıgeno carcinoembrionario, CA-125, CA 19.9, CYFRA 21.1, TAG 72y antıgeno prostatico especıfico fueron normales. La beta2micro-globulina serica fue de 3 mg/l (valor normal 0-2,3) y la triptasaserica de 386 ng/ml (valor normal 0-13). Las serologıas para virusde la hepatitis B (antıgeno de superficie y IgG para antıgeno delcore), virus de la hepatitis C y virus de la inmunodeficienciahumana (VIH) 1 y 2 fueron negativas.

La radiografıa de torax fue normal. La radiografıa de abdomenpuso de manifiesto abundante aire en el marco colico e intestinodelgado. Se practico una ecografıa abdominal que mostro unhıgado de tamano normal con ecoestructura homogenea, sinlesiones focales y mınima cantidad de lıquido libre subhepatico. Lavesıcula biliar estaba distendida, no litiasica, sin lıquido libre nicolecciones perivesiculares, y la vıa biliar no estaba dilatada. El

ados.

Figura 1. Tomografıa computarizada abdominal tras la administracion de contraste

intravenoso en fase portal. Se identifican multiples areas mal definidas de realce

heterogeneo en el hıgado (flechas). Tambien se identifican adenopatıas de tamano

patologico de localizacion portocava y lateroaorticas (punta de flecha).

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pancreas (cabeza y cuerpo) no mostraba alteraciones. En elligamento hepatoduodenal y area peripancreatica se observaronvarias adenopatıas, algunas de tamano significativo. Existıa unaesplenomegalia homogenea. El resto era normal. Una tomografıacomputarizada (TC) toracoabdominal con contraste oral e intra-venoso en fases portal y excretora no detecto alteraciones en lassecciones pleuroparenquimatosas. El hıgado evidenciaba unpatron de captacion de contraste heterogeneo en fase portal y seobservo una imagen sugestiva de granuloma calcificado. Seobservo una esplenomegalia homogenea junto a unas adenopatıasaumentadas de tamano en el hilio hepatico, hilio esplenico, regionporto-caval, retroperitoneo (interaortico-cavales, periaorticas) ymesentericas. Se detecto, ademas, una evidente alteracion difusade la densidad de las estructuras oseas.

Una gammagrafıa osea mostro un aumento difuso de captacionen el esqueleto axial. El estudio de fusion con tomografıa poremision de positrones (PET) y TC puso de manifiesto la captacionfisiologica de fluordesoxiglucosa-F18 (FDG) en miocardio, hıgado ytracto gastrointestinal y su eliminacion urinaria (rinones, ureteresy vejiga). Ademas, evidencio una hipercaptacion difusa esplenica yde medula osea junto a adenopatıas abdominales que captaban deforma moderada.

Una endoscopia digestiva alta fue normal. Se practico unabiopsia hepatica guiada por ecografıa en la que se apreciaronlesiones granulomatosas en espacios porta asociadas a lesion delepitelio biliar, eritrofagocitosis y algun megacariocito sinusoidal.En dichos espacios se observo de forma muy ocasional la presenciade alguna celula atıpica. Las tinciones de Ziehl-Neelsen y acidoperyodico de Schiff fueron negativas. Mediante laparoscopia seprocedio a la biopsia de una de las adenopatıas peripancreaticas,que puso de manifiesto una arquitectura parcialmente preservadaen la que destacaba una infiltracion atıpica constituida por celulasgrandes, de citoplasma abundante, con presencia focal degranulaciones citoplasmaticas metacromaticas con la tincion deGiemsa y areas de diferenciacion fusocelular alrededor de folıculoslinfoides reactivos. El estudio inmunofenotıpico demostro positi-vidad de las celulas grandes atıpicas de forma intensa para CD117,triptasa, HLA-DR con coexpresion de CD68 (KP-1) y de forma masdebil para CD25. Fueron negativos CD68 (PGM-1), CD2, CD4,mieloperoxidasa, lisozima, S100, CD1a y CD15, ası como losantıgenos de lınea T (CD2, CD3, CD5) y de lınea B (CD20). El ındiceproliferativo valorado mediante el antıgeno Ki-67 fue bajo, entorno al 3% de las celulas atıpicas. Se realizaron sendos estudios dereordenamiento de la region FR3 del gen de la cadena pesada de lasinmunoglobulinas y de la cadena gamma del receptor de celulas T,mostrando ambos un patron policlonal. Un aspirado medularmostro una medula osea hipercelular con presencia de las 3 serieshematopoyeticas de aspecto normal, con relacion mieloeritroideen torno a la unidad. Se observaban abundantes mastocitos en laszonas de grumo, algunos de los cuales eran fusiformes y estabanparcialmente desgranulados. No se aprecio infiltracion porelementos linfoides atıpicos. El estudio por citometrıa de flujono aprecio anomalıas fenotıpicas en los linfocitos de sangreperiferica ni en la medula osea.

Durante la evolucion, el paciente se mantuvo sin fiebre, con unestado general conservado, si bien persistio el dolor abdominal. Ala exploracion fısica se detecto la presencia de ascitis, que seconfirmo mediante una TC realizada a los 2 meses de la anterior. Elresto de la exploracion radiologica se mantuvo sin cambios.Finalmente, se realizo una prueba que confirmo el diagnostico.

Diagnostico diferencial

Dr. Alberto Alvarez. En definitiva, se trata de un varon de 67 anos,sin antecedentes patologicos de interes, cuya manifestacion inicialfue un dolor abdominal de 3 semanas de evolucion y un cuadro

clınico sugestivo de un proceso infiltrativo multisistemico conafectacion del hıgado, el bazo, los ganglios linfaticos y la medulaosea. Antes de proseguir, agradecere el comentario de las pruebasde imagen realizadas.Dr. Jordi Rimola. La TC abdominal revelo un patron de captacionde contraste en el hıgado heterogeneo en fase portal sugestivo decambios por infiltracion neoplasica. Tambien identifico la exis-tencia de multiples adenopatıas aumentadas de tamano en el hiliohepatico, hilio esplenico, region portocaval, retroperitoneo ymesentericas, sugestivo de adenopatıas de la misma etiologıa(figs. 1 y 2). Asimismo identifico una marcada alteracion difusa delas estructuras oseas tanto del esqueleto axial como de los huesoslargos, sugestivo de lesiones osteoblasticas (fig. 3).Dr. Francisco Lomena. La PET mostro 2 cambios significativos enla distribucion anatomica del trazador (FDG). En primer lugar, unaumento generalizado de captacion en el espacio medular delesqueleto axial y proximal (fig. 4), y en segundo lugar, unaesplenomegalia homogenea, con una captacion global superior a laque presentaba el hıgado (fig. 5).

El patron medular axial se ha descrito en enfermedadesmedulares de caracter infiltrante y/o proliferativo y en situacionesde regeneracion medular, siendo la terapia con citocinas hema-topoyeticas durante o tras la quimioterapia la causa mas citada.La esplenomegalia con aumento homogeneo de captacion se hadescrito en infiltraciones tumorales difusas esplenicas. El linfomaes la entidad citada con mas frecuencia. Puede presentarse enla fase precoz de la infeccion por VIH, enfermedades inflamatoriasy/o infecciosas cronicas (sarcoidosis, mononucleosis infecciosa,toxoplasmosis), y tambien tras la inyeccion de citocinashematopoyeticas, junto al patron medular.Dr. A. Alvarez. El diagnostico diferencial es amplio e incluye causasinfecciosas como enfermedades por micobacterias, enfermedad deWhipple o leishmaniasis, enfermedades de deposito como laenfermedad de Gaucher o procesos granulomatosos como lasarcoidosis. Aunque estas entidades pueden presentar alguna delas manifestaciones clınicas que presenta este paciente, es difıcilque justifiquen el cuadro clınico completo. La ausencia de fiebrehace poco probable el diagnostico de leishmaniasis o una infeccionpor micobacterias. La enfermedad de Whipple puede presentarclınica digestiva, generalmente en forma de dolor abdominal ydiarrea, ası como afectacion multisistemica en la que predomina laartropatıa y la afectacion del sistema nervioso central, ambasausentes en este paciente. La enfermedad de Gaucher es un

Figura 2. Tomografıa computarizada abdominal tras la administracion de contraste

intravenoso en fase portal. En secciones mas caudales se identifican adenopatıas

aumentadas de tamano y en numero en la raız del mesenterio (puntas de flecha).

Figura 3. Secciones de tomografıa computarizada pelvicas en ventana de hueso. Se

aprecia una marcada alteracion difusa de la estructura osea, en forma de lesiones

nodulares osteoblasticas, tanto de las vertebras como de los huesos pelvicos.

Figura 4. Imagenes de tomografıa por emision de positrones (PET) y PET-tomografıa c

fluorodesoxiglucosa en todo el espacio medular que ocupa el esqueleto axial (torax, co

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trastorno autosomico recesivo que puede manifestarse en lainfancia o en la edad adulta, con afectacion visceral en forma dehepatoesplenomegalia, pancitopenia y enfermedad osea. El doloroseo caracteriza el cuadro clınico. La biopsia de los organosafectados muestra la presencia de macrofagos cargados de lıpidos,ausentes en la biopsia ganglionar y en el aspirado de medula oseade este paciente. Por otro lado, la ausencia de granulomas en labiopsia ganglionar permite descartar la sarcoidosis.

Un proceso neoplasico puede justificar en buena medida lasmanifestaciones clınicas de este paciente. La negatividad de losmarcadores tumorales y la ausencia de lesiones sugestivas de unproceso neoformativo en la TC/PET hacen poco probable laexistencia de una neoplasia diseminada de origen no hematolo-gico.

El cuadro clınico que presenta el paciente es sugestivo de unlinfoma agresivo. Este diagnostico fue probablemente una de lasprimeras opciones consideradas, lo que motivo la realizacion deuna biopsia adenopatica. Sin embargo, dicha biopsia no mostroinfiltracion por linfocitos B o T, tanto por morfologıa como porinmunohistoquımica y biologıa molecular, lo cual permitedescartar la mayorıa de linfomas. Por otro lado, la morfologıa delas celulas atıpicas y la negatividad de CD1a, CD68 (PGM-1), S100 ylisozima permiten descartar neoplasias de estirpe histiocıticacomo el sarcoma histiocıtico, la histiocitosis de celulas deLangerhans y el sarcoma de celulas dendrıticas interdigitantes.

La mielofibrosis primaria es una enfermedad caracterizada porfibrosis medular y hematopoyesis extramedular1. La anemia y laesplenomegalia son las manifestaciones mas frecuentes. Puedeexistir clınica digestiva como consecuencia de la esplenomegaliamasiva y dolor abdominal debido a infarto esplenico1. Lametaplasia mieloide hepatica, observada en este paciente enforma de un unico megacariocito, puede dar lugar a hipertensionportal y ascitis2. La osteoesclerosis tambien es habitual en los casosevolucionados. Sin embargo, la normalidad de la LDH y la ausenciatanto de sındrome leucoeritroblastico como de displasia en la seriemegacariocıtica no apoyan el diagnostico de mielofibrosis.

La marcada elevacion de la triptasa serica observada en estepaciente es un dato bioquımico que merece especial atencion.Las principales entidades que se asocian a este dato son las reaccionesanafilacticas y alergicas, la leucemia aguda mieloblastica, lossındromes mielodisplasicos y los sındromes mieloproliferativoscronicos como la leucemia mieloide cronica y la mastocitosis3,4.

omputarizada de cuerpo completo. Puede observarse la captacion aumentada de

lumna vertebral, esternon, pelvis) y en los extremos proximales de huesos largos.

Figura 5. Imagenes de A) tomografıa por emision de positrones (PET) y B) PET-tomografıa computarizada de cuerpo completo. Puede observarse un bazo aumentado

de tamano y con una captacion homogenea, superior en intensidad a la del hıgado, organo que se toma como referencia.

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El otro dato relevante es la presencia en la biopsia ganglionar decelulas grandes con granulaciones citoplasmaticas metacromati-cas. La metacromasia es una propiedad caracterıstica de 2 tiposcelulares, el basofilo y el mastocito. En este caso, la positividad deCD117, CD68 y triptasa identifica estas celulas como mastocitos5.Llegados a este punto, la cuestion que se plantea es si se trata demastocitos reactivos o neoplasicos. Se considera que los mastocitosson neoplasicos si presentan atipias, sobre todo de morfologıafusiforme, y desgranulacion, o anomalıas inmunofenotıpicas comoson la expresion aberrante de CD2 o CD255,6. Por tanto, las celulasatıpicas que se observan en el ganglio peripancreatico de estepaciente son compatibles con mastocitos neoplasicos. Se hadescrito que la expresion de CD25 con negatividad de CD2, comopresenta este paciente, se correlaciona con las variantes clınicas demastocitosis de mal pronostico, como son la mastocitosis sistemicaagresiva y la leucemia de mastocitos, mientras que la doblepositividad de CD25 y CD2 es comun en las formas indolentes7.

La mastocitosis sistemica es una enfermedad heterogeneadesde el punto de vista clınico8. Las manifestaciones cutaneas sonfrecuentes, generalmente en forma de urticaria y prurito. Enalgunos pacientes el cuadro clınico se caracteriza por sıntomasdebidos a la liberacion de mediadores por parte de los mastocitos,dando lugar a dolor abdominal, flushing, hipotension o sıncope.Son frecuentes las alteraciones musculoesqueleticas que se mani-fiestan en forma de dolor oseo, osteoporosis y fracturas patologicas,siendo caracterıstica la presencia de forma simultanea de lesionesosteoscleroticas y lesiones lıticas. El hemograma puede mostrarleucocitosis, eosinofilia, anemia y trombocitopenia. Es importantedestacar que la pancitopenia, presente en este caso, se asocia a laforma agresiva de la enfermedad. La afectacion ganglionar es pocofrecuente, pero en ocasiones puede simular un linfoma agresivo9. Lahepatoesplenomegalia es habitual. La biopsia hepatica muestra lapresencia de mastocitos aislados en los sinusoides hepaticos o bienfocos de mastocitos en zonas periportales, formando lesiones deaspecto granulomatoso. En las formas agresivas puede aparecerensanchamiento de las areas periportales y fibrosis, dando lugar ahipertension portal y ascitis10. Por ultimo, hasta un 30% de los casostienen una hemopatıa asociada, generalmente un sındromemielodisplasico o un sındrome mieloproliferativo y, con menosfrecuencia, un sındrome linfoproliferativo11.

La clasificacion actual de las neoplasias hematologicas de laOMS incluye a la mastocitosis dentro de las neoplasias mielo-proliferativas cronicas y distingue 2 grupos principales: mastoci-tosis cutanea y mastocitosis sistemica (MS). La presencia deinfiltrados densos multifocales de mastocitos detectados en unabiopsia de medula osea o en otro organo extracutaneo constituyeun criterio mayor de MS, mientras que el hallazgo de mastocitos enforma de huso o morfologıa atıpica (desgranulacion), las mutacio-nes del gen KIT (generalmente D816 V), la positividad de losmastocitos para CD2 y/o CD25 y una triptasa serica superior a20 ng/ml se consideran criterios menores de MS. El diagnostico deMS se establece cuando existe el criterio mayor y al menos uncriterio menor o bien, como en el caso que nos ocupa, cuandoconcurren 3 criterios menores8.

Existen diferentes variantes clınicas de MS para cuya distincionse tiene en cuenta la afectacion cutanea, la coexistencia de unahemopatıa clonal y la presencia de los denominados hallazgos «B» y«C»8. Se consideran hallazgos «B» la presencia en la biopsia demedula osea de mas de un 30% de mastocitos y/o triptasa sericasuperior a 200 ng/ml, la ausencia de criterios para establecer eldiagnostico de una hemopatıa y la hepatomegalia sin alteracion dela funcion hepatica y/o esplenomegalia sin hiperesplenismo y/olinfadenopatıa. Por otro lado, se consideran hallazgos «C» lapresencia de una o mas citopenias en sangre periferica en ausenciade hemopatıa maligna, la hepatomegalia con hepatopatıa (ascitisy/o hipertension portal), las lesiones osteolıticas o fracturaspatologicas, la esplenomegalia con hiperesplenismo y la malab-sorcion con perdida de peso debido a infiltracion gastrointestinalpor mastocitos. Teniendo en cuenta lo anterior, se considera que unpaciente que cumple criterios de MS en ausencia de hallazgos «C» ysin evidencia de hemopatıa presenta una MS indolente, existiendoa su vez una variedad denominada MS indolente (smoldering)

cuando se cumplen 2 o mas criterios «B»8,12. Se establece eldiagnostico de MS sistemica agresiva cuando a los criterios de MSse anade uno o mas hallazgos «C» sin evidencia de leucemia demastocitos. Cuando un paciente cumple criterios de MS y dehemopatıa clonal se habla de MS asociada a enfermedadhematologica clonal. El termino leucemia de mastocitos se reservapara aquellos casos que cumpliendo criterios de MS presentanuna infiltracion difusa por mastocitos atıpicos e inmaduros en la

Figura 7. Biopsia de medula osea. Las areas fibroticas estan constituidas por celulas

fusiformes de nucleo reniforme, y existe un aumento de eosinofilos en las zonas

adyacentes (tincion de hematoxilina-eosina).

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biopsia de medula osea, un aspirado de medula con mas de un 20%de mastocitos y generalmente mas de un 10% de mastocitos ensangre periferica. Ademas, existen otras 2 entidades, no contem-pladas en dicha clasificacion: la MS bien diferenciada y el trastornode activacion por mastocitos clonales13,14.

Por tanto, el presente caso muestra varios criterios menores deMS en presencia tanto de hallazgos «B» como «C», por lo que eldiagnostico mas probable es el de MS agresiva. La ausencia deeosinofilia permite descartar la variante de MS agresiva, denomi-nada mastocitosis linfadenopatica con eosinofilia. Por otro lado, elaspirado de medula osea fue hipercelular con presencia de las3 series hematopoyeticas de aspecto normal, sin signos de displasiani infiltracion blastica, lo cual hace improbable el diagnostico deuna hemopatıa clonal asociada. La prueba diagnostica queprobablemente establecio el diagnostico de forma definitivapodrıa ser una biopsia de medula osea, siendo tambien util ladeterminacion de las mutaciones de KIT.

Diagnostico del Dr. A. Alvarez

Mastocitosis sistemica agresiva.

Diagnostico clınico

Mastocitosis sistemica.

Discusion anatomopatologica

Dra. Marıa Rozman. Se realizo una biopsia de medula osea sobrecresta ilıaca. La arquitectura medular estaba alterada por laexistencia de areas de aspecto infiltrativo y fibrotico. La relacioncelularidad/grasa se encontraba aumentada y las trabeculas oseasengrosadas en alguna zona. Respecto a la celularidad, destacaba lapresencia de multiples areas paratrabeculares y centromedularesinfiltradas por celulas fusiformes de nucleo reniforme (figs. 6 y 7).Estas celulas mostraron positividad intensa para CD117 y CD25,mientras que fueron negativas para CD34 y CD2 (fig. 8). Las areasde hematopoyesis conservada eran hipercelulares, con unaproporcion y distribucion normal de los precursores hematopo-yeticos, y mostraban una eosinofilia moderada. Existıa una fibrosisreticulınica intensa en las areas infiltradas. En el mismo actoquirurgico se extrajo una nueva muestra de aspirado medular para

Figura 6. Biopsia de medula osea. Se observa un area paratrabecular de aspecto

fibrotico junto a una zona de hematopoyesis normal (tincion de hematoxilina-

eosina).

estudio inmunofenotıpico y molecular. En el estudio inmunofe-notıpico por citometrıa de flujo se observaron escasos mastocitos(0,07%), reconocidos por la expresion intensa para CD117 y CD45,con negatividad para CD34, y de fenotipo aberrante por laexpresion intensa de CD25 y debil de CD2. Parte de la muestraobtenida se remitio al Servicio de Citometrıa del Hospital Clınico deSalamanca, en donde se estudiaron los mastocitos, las celulasCD34+, los eosinofilos, los monocitos, la serie granulocıtica y loslinfocitos de medula osea separados por FACsaria, detectandose lamutacion D816 V de c-KIT(A7176 T) en todas las poblacionesanalizadas.

Con todos estos hallazgos, incluidos los descritos previamenteen la biopsia ganglionar (figs. 9 y 10, por cortesıa del Dr. AntonioMartınez, del Servicio de Anatomıa Patologica del Hospital Clınicde Barcelona), se establecio el diagnostico de MS agresiva.

La mastocitosis se ha incluido entre las neoplasias mielopro-liferativas en la ultima clasificacion de la OMS8. Se define como unaproliferacion clonal de mastocitos que se acumulan en uno odiversos organos. La clasificacion de las mastocitosis y los criteriosde definicion de MS y MS agresiva ya han sido referidos por el Dr.Alvarez.

La afectacion medular por mastocitosis se observa en las formassistemicas de la enfermedad: MS indolente, MS asociada aenfermedad hematologica clonal no mastocıtica, MS agresiva yleucemia de mastocitos. Desde el punto de vista histopatologico, lainfiltracion medular se caracteriza por ser generalmente multifo-cal, habitualmente en forma de agregados paratrabeculares,aunque tambien puede presentar un patron intersticial o difuso.Los agregados estan constituidos por un centro de linfocitos y unacorona de mastocitos, todo ello acompanado de eosinofilia yfibrosis reticulınica. A diferencia de los mastocitos normales, queson redondeados y contienen granulacion abundante, los masto-citos neoplasicos son fusiformes y pueden estar parcialmentedesgranulados. Desde el punto de vista inmunohistoquımico, losanticuerpos expresados por los mastocitos de forma caracterısticason la triptasa y CD117 (c-KIT). Los mastocitos neoplasicos suelenexpresar ademas de forma aberrante algunos antıgenos linfoides,como CD25 y/o CD2. La positividad para CD25 es constante en lasMS, mientras que la positividad para CD2 no se observa en todaslas variantes, sino solamente en las formas mas indolentes, y dichapositividad puede disminuir o negativizarse con la progresion dela enfermedad. El diagnostico diferencial de la mastocitosis en labiopsia de medula osea debera establecerse con el aumento de

Figura 8. Biopsia de medula osea. A) Detalle de las celulas infiltrantes (hematoxilina-eosina). B) La tincion inmunohistoquımica con anti-CD25 es positiva en las celulas

atıpicas. C) La tincion inmunohistoquımica con anti-CD117 es, asimismo, positiva en las celulas atıpicas. D) La tincion inmunohistoquımica con anti-CD2 es negativa en las

celulas atıpicas.

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mastocitos normales que se observa con frecuencia en diversasenfermedades hematologicas, como los sındromes linfoprolifera-tivos cronicos y los sındromes mielodisplasicos. En estos casos losmastocitos estan localizados en el intersticio medular, no formanagregados, tienen forma redonda y son negativos para CD2 y CD25.De forma reciente, tambien se ha descrito que los mastocitosneoplasicos de la MS agresiva y la leucemia de mastocitos puedenser positivos para CD3015. Este antıgeno se expresa caracterısti-camente en algunas neoplasias linfoides, como el linfoma deHodgkin y los linfomas no hodgkinianos CD30 positivos, por lo quedebera tenerse en cuenta una posible MS en el diagnosticodiferencial de las neoplasias CD30 positivas que afectan la medulaosea.

Figura 9. Biopsia ganglionar. Agregados mastocitarios neoplasicos englobando

folıculos linfoides secundarios reactivos atrapados por la neoplasia (tincion de

hematoxilina-eosina).

La proteına KIT es un receptor transmembrana que posee deforma intrınseca actividad tirosincinasa. Dicha molecula inter-viene en la diferenciacion celular de la hematopoyesis, lagametogenesis, el desarrollo y funcion de los mastocitos, lamelanogenesis y la funcion gastrointestinal16. Actualmente sehan descrito diversas mutaciones activantes del proto-oncogenKIT. La mas conocida de ellas es la mutacion D816V, que consisteen el cambio de un acido aspartico por una valina en laconformacion activa del gen. Como resultado de la mutacion seproduce un aumento en la proliferacion de los mastocitos, unaalteracion en su migracion y adhesion, se promueve susupervivencia y, como consecuencia, se acumulan patologica-mente en diferentes tejidos.

Figura 10. Biopsia ganglionar. Las celulas neoplasicas se acompanan de eosinofilos

en las zonas mejor diferenciadas (tincion de hematoxilina-eosina).

A. Alvarez-Larran et al / Med Clin (Barc). 2012;139(7):300–306306

El grupo cooperativo espanol Red Espanola de Mastocitosis harealizado un estudio prospectivo en 113 pacientes con mastoci-tosis17 y ha observado que la inmensa mayorıa de MS presentanmutacion de KIT, a excepcion de la MS bien diferenciada. En esteestudio se han analizado distintas poblaciones celulares de lamedula osea (mastocitos, celulas CD34+, eosinofilos, monocitos,neutrofilos y linfocitos), lo que demuestra que la presenciade mutaciones en KIT en las celulas CD34+ esta mas elevada deforma significativa en los pacientes con formas agresivas de laenfermedad que en aquellos con variantes indolentes. En estamisma lınea, y mas recientemente, autores de este mismo grupohan descrito 3 perfiles diferentes de maduracion en las mastoci-tosis asociados tanto al comportamiento clınico de la enfermedadcomo a sus marcadores geneticos7;ası, la MS bien diferenciada secaracteriza generalmente por un fenotipo maduro de los masto-citos, que no expresan CD25 ni CD2 y no presentan mutacion deKIT; en la MS indolente y las enfermedades clonales con activacionde mastocitos estas celulas presentan un fenotipo maduro, peroexpresan CD25 y CD2, ası como mutacion de KIT, que solo estapresente en los mastocitos; en tercer lugar, las formas agresivas demastocitosis y la leucemia de mastocitos suelen presentar unfenotipo maduro, las celulas son positivas para CD25 y negativaspara CD2, y la mutacion de KIT se encuentra en todas laspoblaciones celulares de la medula osea.

En los ultimos anos se han desarrollado diversos medicamentoscon actividad antitirosincinasa que ya se utilizan con exito en otrasneoplasias mieloproliferativas de patogenia similar a la mastoci-tosis. Los farmacos disponibles en la actualidad no parecen serefectivos en las formas de mastocitosis con mutaciones de KIT en eldominio transmembrana del gen (entre ellas la D816V), aunque sıse han demostrado eficaces en algunos casos con mutaciones en eldominio distal16. Estos hallazgos constituyen un punto de partidamuy interesante para el desarrollo de nuevos tratamientospotencialmente activos en esta enfermedad.Dr. Gerard Espinosa.

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Que tratamiento se ha seguido y cual ha sidola evolucion del paciente?Dr. Jordi Esteve. El paciente inicio tratamiento con hidroxiurea,como procedimiento de fondo de la mastocitosis agresiva, junto adosis intermedia de prednisona (30 mg/dıa), medida recomendadaen enfermos con ascitis o derrame pleural, durante unas semanas,con posterior reduccion de la dosis. Con ello, el paciente hapresentado una evolucion satisfactoria, con control de la sinto-matologıa constitucional y resolucion de la ascitis. El tratamientocon hidroxiurea lo sigue manteniendo en la actualidad. Las pruebasde imagen, por otra parte, muestran la estabilidad del tamano delas adenopatıas.Dr. G. Espinosa. En la practica clınica,

?

la concentracion de triptasaserica se utiliza como marcador de respuesta al tratamiento?Dr. J. Esteve. No. En la actualidad no existe un tratamiento curativode la enfermedad, por lo que los procedimientos mas habitual-mente empleados (interferon, hidroxiurea, cromoglicato sodico,antihistamınicos) tienen como principal objetivo el control de lasintomatologıa. En consecuencia, la masa mastocitaria permaneceelevada durante toda la evolucion de la enfermedad y la

concentracion en suero de triptasa, reflejo de esta poblacioncelular, tambien.

Diagnostico

Mastocitosis sistemica agresiva.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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